丙肝不可怕丙肝的抗病毒治疗.ppt

丙肝的抗病毒治疗,治疗对象,只要确证为血清HCV RNA阳性的丙型肝炎患者就需要抗病毒治疗。 最近研究显示，对于ALT正常或轻度升高患者，只要HCV RNA阳性也应治疗。,中国丙肝防治指南,治疗策略,主要目标 = “治愈” 无病毒1 阻止疾病进展 （坏死 / 纤维化） 无症状,次要目标 = 延缓 / 预防 减少肝脏纤维化的进展1 减少延缓肝硬化的发生2 防止失代偿的发生 防止肝细胞癌的发生2 改善患者生存质量,1. Worman HJ. Hepatitis C: current treatment. 2. Peters MG et al. Medscape HIV/AIDS eJournal. 2002;8(1). 3. Nishiguchi S et al. Lancet. 1995;346:1051-1055.,目前治疗丙肝的临床药物,干扰素类 普通干扰素（IFN） 聚乙二醇干扰素 利巴韦林,IFN,第一代聚乙二醇干扰素-2b(12KD),第二代聚乙二醇干扰素-2a派罗欣(40KD),IFN: 1992 第一代聚乙二醇干扰素：2001 第二代聚乙二醇干扰素：2002 IFN和第一代聚乙二醇干扰素的局限性,开发聚乙二醇干扰素经历了2代技术,第二代大分子支链 PEG干扰素纯度更高,派罗欣PEG分子主要与赖氨酸-氨基和-氨基结合， 异构体少，纯度更高。,Luxon BA, et al. Clin Ther 2002;24:1363-83.,PEG分子大小不同：在一定范围内，PEG分子越大，干扰素体内活性越高 PEG分子形状:分枝状分子较线形PEG分子更稳定 PEG分子结合健：酰胺键较氨基甲酸乙酯键更稳定 第一代PEG干扰素 : 小分子线性PEG干扰素 第二代PEG干扰素: 大分子支链 PEG干扰素(40KD),第一代PEG技术和第二代PEG技术的发展,Roche data on file,三类干扰素的血药浓度,0,25,50,75,100,125,150,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,1.2,1.4,1.6,1.8,第一代聚乙二醇干扰素-2b(12KD),时间（小时）,0,25,50,75,100,125,150,0,5,10,15,20,25,派罗欣 第二代聚乙二醇干扰素-2a （40KD）,0,25,50,75,100,125,150,0,2,6,8,12,14,标准干扰素,时间（小时）,10,4,Nieforth et al., Clin Pharmacol Ther. 1996. Xu et al., Hepatology. 1998.,时间（小时）,168,注射,?,普通干扰素和两代聚乙二醇化干扰素 药物动力学特征,*根据患者体重而改变 不随患者体重改变,Perry CM, Jarvis B. Drugs. 2001;61:2263-2288. 2. Glue P et al. Clin Pharmacol Ther. 2000;68:556-567. 3. PEG-Intron. PDR . 56th ed. 2002. 4. ROFERON-A. PDR . 56th ed. 2002. 5. Reddy KR Ann Pharmacother. 2000;34:915-923. 6. Hoffmann-La Roche. PEGASYS Monograph. 7. INTRON A. PDR . 56th ed. 2002.,联合治疗优于单药治疗 PEG-IFN优于普通IFN 利巴韦林禁忌者，单用PEG-IFN或 IFN 治疗,药物选择,PEG-IFN-2a与利巴韦林联合治疗是 中国丙型肝炎防治指南推荐的最有效的方案,中国丙肝防治指南,慢性丙肝的治疗,100%,0%,首 剂,1428 天,HCV RNA,维持期,检测限,慢性丙型肝炎患者对干扰素治疗的 病毒学应答反应过程,对病毒复制的抑制,免疫系统清除受感染的细胞,?,诱导期,Ferenci P. Viral Hep Rev. 1999;5:229-245.,淋巴细胞,利巴韦林的治疗机理,利巴韦林治疗丙肝的机理是抗病毒治疗， 干扰素既有抗病毒作用，又可免疫调控,Jordan J et al.2005;436:967-972,各种治疗应答的定义,治疗结束时病毒学应答 在治疗末期检测不出 HCV RNA （HCV 基因型 2 / 3 型，治疗 24 周；HCV 基因型 1 型，治疗 48 周） 持续性病毒学应答 在随访期结束时检测不出 HCV RNA （治疗结束后 24 周） 生化应答 血清ALT恢复正常 组织学应答 在随访期（治疗结束后 24 周）结束时整个组织学活性指数（HAI）评分（Knodell评分系统2）改善 2 分,1. Perry CM, Jarvis B. Drugs. 2001;61:2263-2288. 2. Heathcote EJ et al. N Engl J Med. 2000;343:1673-1680.,无应答 在治疗结束时仍能检测出 HCV RNA 反跳 在治疗期间检测不出 HCV RNA ，但是后来又检测出 HCV RNA 复发 在治疗结束时 HCV RNA 阴性，但是在随访期 HCV RNA 阳性,各种治疗应答的定义,1. Perry CM, Jarvis B. Drugs. 2001;61:2263-2288. 2. Heathcote EJ et al. N Engl J Med. 2000;343:1673-1680.,慢性丙肝治疗的研究进展,1. McHutchison JG et al. N Engl J Med. 1998;339:1485-1492. 2. Poynard T et al. Lancet. 1998;352:1426-1432. 3. Zeuzem S et al. N Engl J Med. 2000;343:1666-1672. 4. Lindsay KL et al. Hepatology. 2001;34:395-403. 5. Manns MP et al. Lancet. 2001;358:958-965. 6. Hadziyannis SJ. EASL Annual Meeting. 2002.,SVR (%),6,13,41,39,61,0,10,20,30,40,50,60,70,干扰素 24 周 1998 年1,干扰素 48 周 1998 年1,干扰素 + 利巴韦林 1998 年1,2,Pegasys 2000 年3,4,Pegasys + 利巴韦林 2002 年5,6,*ITT 分析,75,Pegasys +利巴韦林 2002年,取得EVR并 坚持全量 的病人,聚乙二醇干扰素-2a(派罗欣) 联合利巴韦林治疗慢性丙肝,所有患者治疗结束后随访24周,派罗欣 180 mg sc qw + 利巴韦林 1000/1200 mg po qd, 48 周,C:,研究设计,Fried MW et al. N Engl J Med.,29,56,44,0,20,40,60,IFN -2b + 利巴韦林,派罗欣 + 安慰剂,派罗欣 + 利巴韦林,*ITT 分析 与 IFN a-2b + 利巴韦林 比较 P 0.001,总的SVR*,n = 224,n = 444,n = 453,SVR (%),Fried MW et al. N Engl J Med.,不同基因型的SVR,* 与 IFN -2b + 利巴韦林 比较 P =0.016 与 IFN -2b + 利巴韦林 比较 P =0.008,21,45,61,46*,76,36,0,10,20,30,40,50,60,70,80,派罗欣 + 安慰剂 IFN -2b + 利巴韦林 派罗欣 + 利巴韦林,基因1型,基因 2/3 型,n = 285,n = 298,n = 145,n = 145,n = 140,n = 69,SVR (%),Fried MW et al. N Engl J Med.,结 论,派罗欣联合利巴韦林的疗效优于单用派罗欣的疗效 派罗欣联合利巴韦林的疗效优于普通干扰素联合利巴韦林的疗效,Fried MW et al. N Engl J Med.,聚乙二醇干扰素-2a(派罗欣)联合利巴韦林的最优化治疗 (942研究）,最优化治疗实验的目的,派罗欣与利巴韦林联合治疗的疗效与安全性： 如何确定疗程 给药24周？ 给药48周？ 如何确定利巴韦林剂量 给予低剂量 利巴韦林 800 mg/日？ 给予“标准”剂量利巴韦林 1000 或 1200 mg/日？,Hadziyannis SJ. EASL Annual Meeting. 2002.,所有患者治疗结束后随访24周,派罗欣 180 mg sc qw + 利巴韦林 800 mg qd, 24 周,派罗欣 180 mg sc qw + 利巴韦林 1000/1200 mg qd, 24 周,派罗欣 180 mg sc qw + 利巴韦林 1000/1200 mg qd, 48 周,派罗欣 180 mg sc qw + 利巴韦林 800 mg qd, 48 周,A:,B:,D:,C:,全部 1284 位患者随机分组治疗,最优化治疗实验设计,Hadziyannis SJ. EASL Annual Meeting. 2002.,HCV 基因型 1 型与SVR,0,10,20,30,40,50,60,24 周,48 周,29,41,40,51,n = 101,n = 118,n = 250,n = 271,利巴韦林 800 mg/日,利巴韦林 1000/1200 mg/日,利巴韦林 800 mg/日,利巴韦林 1000/1200 mg/日,派罗欣 180 mg qw,SVR (%),Hadziyannis SJ. EASL Annual Meeting. 2002.,HCV 基因型非 1 型与SVR,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,78,78,73,77,n = 106,n = 162,n = 111,n = 165,SVR (%),24 周,48 周,利巴韦林 800 mg/日,利巴韦林 1000/1200 mg/日,利巴韦林 800 mg/日,利巴韦林 1000/1200 mg/日,派罗欣 180 mg qw,Hadziyannis SJ. EASL Annual Meeting. 2002.,对肝硬化 / 桥状纤维化患者的疗效,61,65,50,n = 436,n = 321,n = 115,所有患者,无肝硬化患者,肝硬化患者(F3/F4),聚乙二醇 a-2a (40KD) 180 mg qw + 利巴韦林 1000/1200 mg/日治疗 48 周,SVR (%),Hadziyannis SJ. EASL Annual Meeting. 2002.,942研究：疗效小结,派罗欣 联合 利巴韦林 1000/1200 mg/日治疗 48 周，持续性病毒学应答率 61% 派罗欣 联合 利巴韦林 1000/1200 mg/日治疗 48 周，HCV 基因型 1 型持续性病毒学应答率 51% 派罗欣 联合 利巴韦林 800 mg/日治疗 24 周，HCV 基因型非 1 型持续性病毒学应答率 78%,Hadziyannis SJ. EASL Annual Meeting. 2002.,所有基因型 1 型患者需要派罗欣 联合利巴韦林标准剂量（1000/1200 mg/日）治疗方案治疗48周 HCV 基因型非 1 型患者仅需 派罗欣 联合利巴韦林低剂量 （800 mg/日）治疗方案治疗24周 临床研究数据显示：个体化治疗以 HCV 基因分型为依据,942研究：疗效结论,Hadziyannis SJ. EASL Annual Meeting. 2002.,慢性丙肝的治疗预测,为什么要预测？,应答： 治疗中 治疗结束时 随访结束时 无应答： 治疗的早期终止 今后研究中对患者的选择,86% (n = 390),75% (n = 184),SVR,“完全剂量” (n = 245),65% (n = 253),所有患者,14% (n = 63),3% (n = 3),12周预测,所有患者* (n = 453),阴性预测值 = 97%,* PCR 检测 HCV RNA 阴性或下降大等于2 log,早期病毒学应答*,Fried et al. NEJM, 2002,347: 975-982,Yes,No,治疗 12 周时的预测结论,慢性丙肝的SVR可以根据12周时的早期病毒学应答预测 如果取得12周的早期病毒学应答，并保持全量治疗，预期的SVR 75% 基因1型病人如果未取得早期病毒学应答，可考虑中断治疗,慢性丙肝标准治疗方案 基因型1型或HCV RNA2106拷贝/ml,首选PEG IFN-2a利巴韦林联合治疗,PEG IFN 2a 180ug +利巴韦林1000mg/d 48周,12周早期病毒学反应,=2log HCV RNA,2log HCV RNA,考虑停药,治疗到24周 HCV RNA检测,丙肝病毒定性试验(-),丙肝病毒定性试验(+),继续治疗至48周,停药观察,HCV RNA定性检测（-）或定量(-),继续治疗至48周,中国丙肝防治指南,慢性丙肝标准治疗方案 基因非1型或(和)HCV RNA 2 106 拷贝/ml,首选PEG IFN-2a利巴韦林联合治疗,治疗方案： PEG- IFN -2a 180g，每周1次，联合应用利巴韦林 800 mg/d，治疗24周。,也可普通IFN 联合利巴韦林治疗,注：不能耐受利巴韦林者：可单用PEG-IFN 或普通IFN ,中国丙肝防治指南,聚乙二醇干扰素-2a(派罗欣)的单药治疗,单一治疗的总SVR*,0,10,20,30,40,19,Zeuzem S et al. N Engl J Med. 2000;343:1666-1672.,SVR (%),诱导治疗方案,*ITT 分析 P = 0.001,39,n=267,n=264,干扰素 a-2a 6/3 MIU tiw,派罗欣 180 mg qw,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,基因型 1 型,基因型非 1 型,28,7,57,37,Zeuzem S et al. N Engl J Med. 2000;343:1666-1672.,SVR (%),HCV 基因型与SVR*,*ITT 分析 62% 患者,派罗欣 180 mg qw,干扰素 a-2a 6/3 MIU tiw,聚乙二醇干扰素-2a(派罗欣)中国注册临床研究,中国注册临床研究,该实验严格遵守GCP原则设计, 分析遵守ITT原则 中心实验室是美国FDA和SFDA论证的MDS定量和病原检测 实验数据统计由独立的新加坡鹰阁医学统计负责,徐道振 等，中华传染病杂志 2004 22（4）：221,研究目标,比较 PEG-IFN a-2a (40KD) 180 mg qw 和 IFN a-2a 3 MIU tiw 对慢性丙型肝炎治疗 24 周的疗效与安全性 对 PEG-IFN a-2a (40KD) 治疗应答预测的预示因素的研究,徐道振 等，中华传染病杂志 2004 22（4）：221,两组基因分型的结果,基因分型采用Simmonds方法,徐道振 等，中华传染病杂志 2004 22（4）：221,研究设计,48 周,随访 24 周,随访结束,时间（周）,48,225 丙肝病人 随机分组,180 g PEG-IFN a-2a (40KD) qw,24 周,治疗结束,0,6,12,18,24,3 MIU IFN -2a tiw,徐道振 等，中华传染病杂志 2004 22（4）：221,总体治疗结束时病毒学应答率的比较,0,20,40,60,31.37%,ETR (%),ITT 分析 P 0.0001,77.36%,n=106,n=102,干扰素 a-2a 3 MIU tiw,PEG-干扰素 a-2a (40KD) 180 mg qw,80,徐道振 等，中华传染病杂志 2004 22（4）：221,总体持续病毒学应答率的比较,0,10,20,30,40,16.67%,SVR (%),ITT 分析 P 0.0001,41.51%,n=106,n=102,干扰素 a-2a 3 MIU tiw,PEG-干扰素 a-2a (40KD) 180 mg qw,徐道振 等，中华传染病杂志 2004 22（4）：221,基因1型丙肝SVR的比较,0,10,20,30,40,14.47%,SVR (%),ITT 分析 P = 0.003,35.37%,n=82,n=76,干扰素 a-2a 3 MIU tiw,PEG-干扰素 a-2a (40KD) 180 mg qw,徐道振 等，中华传染病杂志 2004 22（4）：