矮身材诊疗思维路径ppt演示课件

矮身材诊疗思维路径,1,在相似生活环境下 同种族、同性别和同年龄 身高低于正常人群平均身高2个标准差者（-2 SD）低于第3百分位数（-1.88 SD）,注意随时代变迁，正常健康儿童标准身高的变化,什么是矮身材,2,.,思路,ISS的重点在于鉴别诊断，究竟哪些检查必须，诊断后如何开展治疗 CPP的重点在于实际的诊断当中的难点在哪里，如何结合指南开始生长激素治疗,3,.,患儿张*， 男 ，7岁10月 主诉：发现身矮 2年余 GV： 不详 食量中等，主食、肉食、蔬菜及水果量适中 出生体重3000g，出生身长50cm 出牙时间正常，智力及体力发育同正常同龄儿 家族史：父亲：身高170cm，14-15岁猛长 母亲：身高161cm， 12岁月经初潮,ISS案例：基本资料,4,.,身高108.8cm，体重18kg，指间距105.5cm HT P3 神志清，精神反应好，身材矮小，体型匀称 阴茎长4.5cm，直径1.2cm，双侧睾丸容积2ml，阴毛Tanner I期,5,.,血气、生化、血尿常规正常 内分泌相关化验：HbA1C、甲功五项、Cor、 ACTH、IGF-1、 IGF-BP3均正常 骨龄相当于7岁左右 垂体MRI：未见异常 GH刺激试验：,6,7,.,8,.,矮小常见病因有哪些?,9,.,生长激素神经分泌功能障碍、神经传递缺陷,垂体解剖缺陷、生长激素基因突变、 脑损伤、特发性,GH 抗体、GHBP 增多、GHR 缺陷、 存在抗GHR 抗体、GH 受体后缺陷,IGF-1受体数量减少 IGF-1 受体缺陷 IGF-1 抗体 IGF-1 受体后缺陷,大脑皮质功能障碍,下丘脑性GHD,IGF-1 产生部位缺陷 IGFBP3变化 IGFBP3 抗体出现,炎症性、产伤、外伤、浸润性、激素诱导 (糖皮质激素或性激素)、 肿瘤 (淋巴瘤、白血病或转移肿瘤),垂体性 GHD,GH 不敏感 (GH 分泌后疾病),IGF-1 合成缺陷,IGF-1 不敏感 (IGF-1 分泌后缺陷),GH 分泌障碍,GH-IGF-IGFBP 轴病病因分类,GHD,ISS，SGA, Laron 综合征，,Turner 综合征,ISS,10,.,11,.,男，7岁5月，因“个子矮小”就诊 G2P2，足月产，出生体重3000g，出生时有窒息史 出牙时间正常，智力及体力发育同正常同龄儿 年生长速度不详 父亲身高170cm，母亲身高157cm。余无异常,鉴别病例一,12,.,体格检查,W 15.8kg P3, H 101cm P3 神志清，精神反应好，身材矮小，体型匀称 阴茎长2.5cm，直径1.2cm，双侧睾丸容积2ml,13,.,相关实验室检查,血气、生化、血尿常规正常 内分泌相关化验：HbA1C、甲功五项、Cor、 ACTH正常 骨龄相当于4岁左右 垂体MRI：垂体高度3mm GH刺激试验：胰岛素+左旋多巴,14,.,患儿的病史特点 诊断及诊断依据?,15,.,16,.,男，8岁3月，因“个子矮小”就诊 G1P1，孕39周顺产，出生体重2200g，出生身长46cm 生后一直较同龄儿矮小，GV不详, 阴茎长2.5cm，直径1.2cm，双侧睾丸容积,2ml，阴毛Tanner I期,鉴别病例二,17,.,相关实验室检查, 血气、生化、血尿常规正常, 内分泌相关化验：HbA1C、甲功五项、Cor、 ACTH、IGF-1,、 IGF-BP3均正常, 骨龄相当于8岁左右 垂体MRI：未见异常 GH刺激试验：,18,.,19,.,20,.,SGA 的特点,足月产 体重1670 克 智力落后 动手能力差,注：早产儿和SGA 的区别 早产儿指婴儿出生时胎龄的概念，指胎龄不足37周 SGA 是婴儿出生时体重、身高的概念,21,.,女，13岁3月，因“个子矮小，无月经初潮”就诊 出生体重、出生身长无特殊, 出牙时间正常，智力发育同正常同龄儿 年生长速度不祥, 父亲身高170cm，母亲身高155cm。余无异常,鉴别病例三,22,.,查 体, W 28.3kg P3, H 125.6cm P3, 神志清，精神反应好，身材矮小，体型匀,称, 颈蹼、盾状胸、乳房Tanner I期、肘外翻,23,.,相关实验室检查, 血气、生化、血尿常规正常, 内分泌相关化验：HbA1C、甲功五项、Cor、 ACTH、IGF-1,、 IGF-BP3均正常, 骨龄相当于12.5岁左右 垂体MRI：未见异常 GH刺激试验：,24,., 还应做什么检查？,卵巢、子宫的B超：未见卵巢，原始幼稚子宫,染色体检查：45 XO, 诊断？,25,.,Turner 综合征,临床特征： 身材矮小 (-2.5 SDS 以下) 表现为与性腺发育不全有关的躯体异常：子宫幼稚型或发育不良、条索状卵巢、外阴部呈幼女型 青春期延迟伴血浆促性腺激素水平升高 青春期无第二性征出现，原发性或继发性闭经 新生儿颈璞或先天性淋巴水肿 多种躯体畸形 染色体核型提示异常，常见如45 X, 45X/46XX,45X/47XXX Turner 综合征的诊断应结合临床症状和染色体核型，而染色体核型是确诊的依据,26,.,A 颈璞 B 肘外翻 C 足部淋巴水肿 D 盾形胸,D,27,.,28,.,29,., 男，9岁，发现身矮6年 生长速率约4cm/年 胃口可，无偏食挑食, 父亲：身高160cm，15岁青春期发育；母亲：身高 150cm，14岁月经初潮；外祖母身高140cm，两个 姨妈身高均小于150cm，患儿舅舅153cm；祖母 148cm，祖父168cm,鉴别病例四,30,.,体格检查, 身高117.5cm， P3，体重 21kg=P3, 神志清，精神反应好，身材矮小，体型匀称 双侧睾丸容积2ml，阴毛Tanner I期,31,.,相关实验室检查 血尿常规、血气、生化正常、HbA1C 甲功五项正常, 骨龄相当于9.5岁左右 垂体MRI：未见异常 GH刺激发试验：,32,.,诊断？ FSS,33,.,家族性身材矮小,父母身材矮小 骨龄正常 生长速率4cm/yr 智力和性发育正常 生长激素浓度正常 体态大多匀称，少数有轻度不匀称 X线可见管状骨改变，包括第5掌骨缩短、第5指(趾)骨缩短、手臂和肢体有不成比例短小,34,.,35,.,36,.,身高的测量时机：每天的同一时间 身高的测量： 3岁以下，量身长 使用量床，仰卧位测量，测量时小儿头顶与头板接触，双耳在同一水平，双膝和下肢并拢紧贴底板，测量时测定板紧贴足跟和足底 3岁以上者，量身高 取正位测量，测量时枕部、臀部及双足跟均紧贴尺板，双足跟靠拢，两足尖成45度，稍收下颏，使耳屏上缘与眼眶下缘的连线平行于地面,37,.,年生长速率的计算 除婴幼儿期外，一般以6个月-1年的生长数据评价 计算公式：(目前身高- n个月前身高) 12/n 如：6个月前身高 114 cm，目前身高119 cm， 年生长速率(119-114)12/6=10 cm/yr,38,.,母亲孕期情况（感染、妊高症、糖尿病、烟酒、药物、X-线等） 胎龄、娩出方式（胎位）、出生情况（身长、体重、有无窒息、畸形等） 出生后营养（喂养史）、发育（包括体力智力发育、牙齿萌出及换牙时间等）、疾病 父母身高及青春期情况 体格检查：注意比例是否匀称 生长速度（一定要准确）、身高体重曲线,39,.,实验室常规检查,40,.,进行特殊检查的指征,身高低于正常参考值-2SD（或低于第3百分位数） 骨龄低于实际年龄 2 岁以上者 身高增长率在第25百分位（按骨龄计）以下者 2 岁： 7 cm/年 4.5岁至青春期开始： 5 cm/年 青春期： 6 cm/年 临床有内分泌紊乱症状或畸形综合症表现者 有慢性疾病史（肝、肾疾病） 其他原因需进行垂体功能检查者,41,.,特殊检查项目,骨龄测定 GH激发试验 IGF-I、IGFBP3 水平测定 IGF-I 生成试验：检测GH和IGF-1合成蛋白 染色体核型分析 鞍区MRI：蝶鞍容积大小，垂体前、后叶大小等 其他激素：血ACTH、皮质醇、血糖、性激素、PRL,42,.,GH 缺乏试验,43,.,原理：空腹时进行运动试验诱发低血糖状态，低血糖刺激GH 释放 操作流程： 空腹4小时以上采血2ml后开始运动,先快走15分钟，接着快跑5分钟，一般心率达120140次/分以上时即可，再次采血2ml 运动激发试验的评价： 8090%正常儿童运动后GH峰值6ng/ml GH 峰值5ng/ml提示GH缺乏,44,.,刺激试验药物: 胰岛素、精氨酸、可乐定、左旋多巴 (L-多巴)、吡啶斯的明及生长激素释放激素 (GHRH, 用于鉴别诊断） 作用原理： 抑制生长抑素释放：胰岛素、精氨酸 促进GHRH释放激素：可乐定、左旋多巴 两种不同作用方式的药物试验，如胰岛素和可乐定，或胰岛素和左旋多巴 结果判断： 只要有一项试验 GH 峰值10 ng/ml，即排除GHD 完全性GHD ：GH 峰值 5 ng/ml 部分性GHD ：59.9 ng/ml,45,.,准备工作： 受试者从晚12点起禁食、禁水。幼童在试验前一日睡前应加餐一次 记录受试者的身高、体重，以便准确计算药物剂量 为避免静脉穿刺对试验的影响，需提前留置静脉针头,46,.,47,.,染色体核型分析：矮身材女性均应做染色体核型分析 Turner 综合征的确诊依赖于染色体核型分析 染色体核型分析： 一般取外周血淋巴细胞检测 若患者外周血淋巴细胞核型分析正常，但患儿出现难以解释的生长落后、性发育迟缓，临床高度怀疑Turner 综合征，则有必要进行皮肤成纤维细胞的培养以排除嵌合体的情况,48,.,下丘脑、垂体的影像学检查 一般矮身材儿童均应进行颅部的MRI检查，以排除先天发育异常或肿瘤的可能性 其他内分泌激素的检测： 依据患儿的临床表现，可视需要对患儿的其他激素选择进行检测 (如： ACTH、促甲状腺素释放激素、促性腺激素释放激素),49,.,矮身材的定义中需注意同种族、同年龄、同性别 矮身材的病因以下丘脑-垂体-GH-IGF 轴分析为主，再以原发性和继发性分析矮身材病因 实验室常规检查项目，如肝功能、甲状腺功能等，及其异常时提示的疾病 矮身材特殊检查项目，如骨龄、GH 释放激素试验，及其异常时提示的疾病,50,.,ISS治疗,是否需要治疗？ 如何治疗？,51,.,J Clin Endocrinol Metab. 2008 Nov;93(11):4210-4217.,52,.,CPP的模拟诊疗,53,关于儿童性早熟,最常见青春发育异常 启动年龄提前趋势引起关注 近期公众热点 近年儿童性早熟门诊量逐年递增 学术界关注度上升 CPP已达共识 外周性性早熟仍存难度,54,.,性发育启动年龄提前 女孩 乳房发育 8岁 男孩 外生殖器发育 9岁 出现第二性征发育,何谓性早熟？,55,.,中枢性早熟（CPP）GnRH依赖性 HPG轴提前兴奋启动 早期Ht偏高 青春早发育（Early puberty） 正常启动年龄偏早 快速进展青春发育（Advance puberty） 正常启动 进展迅速,56,.,CPP CASE,王* ，女，7岁7月 主诉：发现乳房增大2个月 足月顺产，出生体重3000g，生后无窒息 平时普通饮食，有时喝蜂蜜水，1个月3-4次，鲜牛奶250ml/d，吃鸡肉，每周1-2次，有时喝饮料 否认进食蛋白粉等补品 母亲及患儿未用过特殊化妆品,57,.,GV： 5cm/年 家族史：父亲：HT 175 cm，WT 75 Kg 14岁青春期猛长 母亲：HT 163 cm，WT 60 Kg 13岁初潮,58,.,查 体,身高121.8cm，体重24.2kg，指间距91.5cm HT 位于P10 P25 神志清，精神反应好，体型匀称 双侧乳房Tanner 期，双侧化乳核直径3cm，轻触痛 无腋毛，阴毛Tanner I期 外阴呈幼稚型，大阴唇未变薄，小阴唇无色素加深,59,.,入院后相关检查,血尿常规、生化正常 HbA1C 正常、Cor、 ACTH正常、甲功正常 IGF-1 、IGF-BP3正常 骨龄相当于11岁 盆腔B超：子宫横径1.8cm，前后径1.6cm ，长径4.1cm ，左卵巢：直径0.4cm的卵泡6个，最大者0.6cm*0.7cm，右卵巢：直径0.4cm的卵泡5个，最大者0.6cm*0.6cm,60,.,性六项：FSH 1.75mIU/ml LH 2.16 mIU/ml E2 7.96 pg/nl T 6.62 ng/ml PRL 8.91 ng/ml P 0.28 ng/ml 垂体MRI：未见异常,61,.,诊断：CPP 是否需要治疗？如何治疗？,62,.,诊断性发育的界定年龄,中国, 8,1011,63,性早熟的分类,64,.,确定中枢性或外周性性早熟（除临床特征外） 基础性激素检测 GnRH激发试验 性腺B超： 卵巢、子宫 骨龄： 判断骨成熟及PAH,诊断流程和辅助检查,65,.,基础性激素测定,LH基础值有筛查意义： LH0.1 IU/L 未中枢启动发育 LH值3.05.0 IU/L，确诊已有性腺轴发动 基础值不能确诊 GnRH激发试验 性激素（E2、T）升高有辅助诊断意义 -HCG、AFP应纳入基础筛查,Carel JC, Eugster EA, et al. Pediatrics. 2009. 123(4): e752-62. 中枢性性早熟诊治指南. 中华儿科杂志. 2007. 45(6): 426-427,66,.,GnRH激发试验,原理：用GnRH刺激垂体Gn分泌释放 方法：GnRH2.5-3.0g/kg(3.35.0IU/L 、 LH峰/ FSH峰0.6 简易法：以30、60单次激发值判断 注意： LH/FSH鉴别骤进/缓进：比值大趋进展快；比值小趋进展慢 FSH增高主(FSH/LH)单纯乳房早发育/CPP早期 应注意随访,Carel JC, Eugster EA, et al. Pediatrics. 2009. 123(4): e752-62. 中枢性性早熟诊治指南. 中华儿科杂志. 2007. 45(6): 426-427,67,.,Gn基础值与GnRH激发试验流程,68,.,女孩子宫卵巢B超 单侧卵巢容积13ml 可见多个4mm卵泡 子宫3.44cm 可见子宫内膜 雌激素呈有意义升高 单凭B超结果不能作为CPP诊断依据 BA PAH的依据 不能鉴别中枢与外周,诊断流程和辅助检查,69,.,性早熟病因学诊断 中枢性性早熟 - CT或MRI 对象： 确诊为CPP的所有男孩 6岁以下发病的女孩 性成熟迅速或有其他中枢病变,诊断流程和辅助检查,Carel JC, Eugster EA, et al. Pediatrics. 2009. 123(4): e752-62.,70,.,性早熟病因学诊断 外周性性早熟 - 依据临床特征及初筛结果 影像学检查：性腺、肾上腺、或其他 已确诊外源性激素摄入-无需复杂检查,诊断流程和辅助检查,71,.,CPP的诊断是综合的，核心问题是必须符合为GnRH依赖性（血清Gn升高至青春期水平，性腺的发育增大），临床随访呈进行性有重要意义。,CPP的诊断,72,.,CPP的鉴别诊断,先天性肾上腺皮质增生症（CAH） McCune-Albright综合症（MAS） 先天性甲状腺功能低下（甲低） 单纯性乳房早发育 其他：颅内肿瘤 ,73,.,中 枢 性 性 早 熟,鉴别诊断,外周性性早熟,GnRH激发试验,LH、FSH无反应,单纯性乳房早发育,GnRH激发试验,FSH明显升高，LH升高不明显，多数1,74,.,CPP对成年身高的影响,75,.,改善FAH的治疗目标,必须促进生长/成熟的正平衡 实现2个“追赶”： CA 对 BA HA 对BA BA / CA 1,76,.,治疗前须考虑的要素,生长速率（GV） 身高年龄（HA） BA大小（超前程度） 靶身高（THt） 预测成年身高（PAH） 动态观察 青春发育（启动年龄、程度、进展速度） 疗效预测 患儿心理状态,77,.,GnRHa治疗,应用指征 BA BACA（2岁以上） 11.5岁 12.5岁 PAH 1 BA/HA1 性发育迅速 BA/CA1,78,.,GnRHa治疗,慎用指征： 改善成年身高疗效差 始治BA 11.5岁 12.5岁 遗传靶身高（THt） THt 虽BACA 但HABA PAH佳,79,.,GnRHa治疗,疗效判断 第二性征 GV PAH GnRHa剂量调整控制原则 初始 100ug/kg 维持 6080ug/kg 根据GV变化 终身高获益大小 相关的影响因素 远期影响 停药后性发育的恢复 骨密度影响 治疗副作用：过敏、,80,.,提示：,GnRHa用于CPP具有良好疗效 抑制BA增长 明显改善PAH 抑制第二性征发育 GV明显受抑 长程治疗才能有助于改善FAH FAH改善不尽如人意,81,.,矮身材的治疗 -FDA批准的生长激素适应症,1985年 儿童生长激素缺乏症（GHD） 1993年 慢性肾功能不全肾移植前 1996年 HIV感染相关性衰竭综合征 1996年 Turner综合征 1997年 成人GHD替代治疗 2000年 Prader-Willi综合征 2001年 小于胎龄儿（SGA） 2003年 特发性矮身材（ISS） 2003年 短肠综合征 2006年 SHOX基因缺陷单不伴生长激素缺乏的患儿,82,.,生长激素的治疗,国内可供选择的有短效制剂：GH粉剂、水剂，长效水剂，水剂的促生长效应较好 剂量根据需要和观察到的疗效进行个体化调整 GHD 常用剂量：0.10.15 IU/(kg.d) 青春发育期GHD、Turner综合症、小于胎龄儿、特发性矮身材和某些部分性生长激素缺乏症患儿，剂量应为0.150.20 IU/(kg.d) 疗程 疗程视需要而定，通常12年以上 亦可根据疗效和家庭经济状况而定,83,.,生长激素与受体结合后刺激软骨细胞及成骨细胞分化、增殖，引起长骨线性增长,垂体 分泌生长激素,作用于骨骺端软骨细胞,人体长高,生长激素是促进人体生长发育 和调节代谢的关键蛋白质,生长激素作用机理,84,.,成人生长激素缺乏症,辅助生殖,生长激素还可应用于其他领域,85,.,粉剂和水剂制备工艺的区别,粉剂制备使用过程,水剂制备使用过程,冷冻干燥过程和使用时操作不当都易发生聚合反应，形成高分子蛋白，使生长激素的空间结构发生变化，导致抗体产生和蛋白质活性部分降低，影响用药安全性和疗效,活性更高，抗体零检出,86,.,87,.,1995年开始问世 目前国际上共有3种水针剂产品 优点： 避免了冷冻、干燥、再溶解过程，保持了蛋白质的天然空间构象，产品活性更高，抗体零检出，临床安全性风险更小。 使用更便利：直接使用，勿需再溶解，而且避免注射过程的二次污染,生长激素水针剂（Somatropin水剂）,* SFDA 批准时间，余均为美国FDA 批准上时间,88,.,中检所检测数据显示： 水剂的比活性高于所有粉剂,rhGH水针剂的比活性较rhGH冻干粉剂的比活性明显高（p0.01）1,1、王亚敏、李湛军。中国生化药物杂志08年第6期, p0.01,89,.,临床数据表明rhGH水剂均不产生抗体,1.数据来自国外厂家的注册临床试验 2.数据来自金赛PEG化长效II和III临床试验,rhGH粉剂无论是采用E.coli 或小鼠C127体系技术，都会有抗体产生。 多种粉剂产品也因抗体发生影响安全性而退市1。 Nutropin和Nutropin Depot（罗氏，2004年退市）；Saizen（雪兰诺，2013年退出中国市场）；Protropin（罗氏，2004年退市）；赛高路（科兴，2010年退市） 国内外近千例临床研究数据显示：目前已上市的rhGH水剂均不产生抗体。,90,.,水剂使用更安全、更便利、剂量更精确,粉剂溶解过程中安瓿瓶的使用会带来玻璃碎屑的污染和安全性风险1,1、关于淘汰直颈安瓿等落后包装的决定中国医药管理局 国药物字88第311号,91,.,长效rhGH已成为全球研发热点及趋势,2014 年6月 国际内分泌协会和美国内分泌年会联合会议（ICE/ENDO2014）上，三家公司分别报道了长效生长激素的II期临床的最新进展，预计到2020年，全球生长激素将全