药源性损害ppt课件.ppt

药源性肾损害,山东大学第二医院 柳 刚,概 述,肾脏在物质的排泄、体液的控制、电解质平衡以及激素内环境稳定等方面均起重要作用。 肾脏也是体内特别易受到药物毒性影响的器官之一。 急性肾衰竭中约30系药物或化学药品引起。,药源性肾损害,危险因素,临床类型,常见药物,发病机制,防治措施,肾脏生理学特点,机体状态及年龄,药物因素,过敏体质,1.,2.,3.,4.,危险因素,占体重0.4%的肾脏，每分钟需要承受25%的心输出量。,内皮细胞、上皮细胞、系膜细胞增加接触机会； GBM滤过特性：大分子抗原-抗体复合物、毒性物质,逆流倍增系统在浓缩尿液的同时也浓缩了药物和毒物 PH变化，影响药物代谢,1. 肾脏生理学特点与药源性肾损害,重吸收任务，代谢活性高，酶系统活跃，耗氧量随 增加，特别容易受缺血、缺氧以及代谢产物的损害。,肾脏血流丰富,细胞表面积大,逆流倍增及PH,高代谢状态,1.肾细胞衰老，超微结构发生变化，线粒体功能低下，酶系统功能紊乱，肾储备功能下降，肾毒性药物的敏感性增高。 2. GFR下降，清除能力减低，血药浓度增加，药物毒性增大。,2. 机体状态与年龄因素,肾功能衰竭,肾病综合征 1.肾血流不足， 肾缺血造成药物 的肾毒性增加。 2.药物与血浆蛋白 结合降低，游离 部分增加，从肾 脏的排泄增加。,老年人,基础疾病 糖尿病 心衰 肝硬化 特殊状态 脱水 休克 ,3. 药物因素,药物本身具肾毒性，大剂量、长期使用更是雪上加霜，因药物过量或不合理应用而出现的毒性反应。 多种药物合用，引起药源性肾病的危险性加大。 与药物剂量相关,,与药物剂量无关 主要由变态反应介导的药物变态反应，包括I型、II型及IV型变态反应。可能与遗传因素有关。,4. 过敏体质,,药源性肾损害,危险因素,临床类型,常见药物,发病机制,防治措施,3.药源性肾损害的发病机理,与用药剂量和疗程呈正相关。 直接损伤肾小管上皮细胞。如影响细胞膜通透性改变、离子转运障碍、破坏胞浆线粒体、抑制或促进酶活性和蛋白质合成。例如：庆大霉素。,药物本身或代谢产物形成结晶，引起梗阻。 抗癌药引起高尿酸血症，磺胺药结晶等。,与药物剂量无关 包括过敏反应（新青、磺胺类引起急性间质性肾炎）和抗原-抗体复合物（青霉胺致肾脏的损害）的作用。,肾缺血因素 原有CRF、动脉硬化和糖尿病血管病变，低血压、贫血、脱水、不合理伍用药物等ATN发生率增高；,,药源性肾损害,危险因素,临床类型,常见药物,发病机制,防治措施,药源性肾损害的常见临床类型,1. 肾小管-肾间质疾病：包括肾性尿崩症、低钾性肾病、肾小管酸中毒、肾小管间质性肾炎(包括肾乳头坏死)。症状和体征为多尿、口干和多饮等。 2. 肾小球疾病或肾小球微血管病：肾小球肾炎(微小病变肾病、膜性肾病)、溶血尿毒综合征、小血管炎(急进性肾小球肾炎)。,3. 急性肾衰竭(ARF) ：肾前性ARF、急性肾小管坏死(ATN)、急性肾小管间质性肾炎(AIN)、肾后梗阻等所致ARF。 在急性药源性肾衰中，每日尿量少于400ml的情况少见。 临床特点：急骤起病，肾功能急剧恶化；常以肾小管功能损害最为突出，可伴有不同程度的肾小球功能损害；部分可同时伴有药物过敏或中毒的局部或全身症状(如药疹、药物热、贫血和肝功能损害等)；累及肾小球或微血管者可伴肾炎综合征肾病综合征。,4. 慢性肾衰竭（CRF）：多由慢性肾小管间质性肾炎发展而来。历时数月或数年。 症状和体征可见乏力、恶心、呕吐、贫血、高血钾、低血钙、高血压、水肿等。 临床特点：常在长期持续或反复间断用药后缓慢起病；表现为逐渐出现的多尿或夜尿增多；可伴有各类电解质紊乱、肾性贫血、肾小管酸中毒；肾功能异常(肾小管损害突出)；双侧肾脏萎缩。,各种药物对肾脏某些部位有特殊的亲合力，因此肾脏组织学变化不同 不同药物可导致相同的肾脏病理改变，一种药物也可导致不同的病理类型。,药源性肾损害的常见病理类型,1,梗阻性肾病者甚少,2,3,肾小球和肾血管受累较少,肾小管-间质受累最为常见,一、急性肾小管坏死（ATN）,欧州透析移植协会报道398例急性肾衰（ARF）由各种药物引起的ATN为222例占55.8%,药物引起的ATN,1,二性霉素B、羧苄青霉素、大剂量青霉素,2,3,头孢类抗菌素第一代,氨基甙类抗菌素（庆大卡那、丁胺卡那、妥布、新、链霉素等）,病理变化,主要表现为近曲肾小管上皮细胞变性、坏死、基底膜断裂及间质水肿。重症病变可延及远端肾小管，甚至累及肾小球。,二、急性间质性肾炎(AIN),约占病因不明ARF的8-13%，又据欧州透析移植协会报道398例ARF中由各种药物引起的AIN为176例，占44.2%。,AIN常由于青霉素族（如半合成青霉素、新型青霉素、青霉素G、氨苄青霉素等）及头孢菌素类的过敏反应所致。 病理变化：肾间质呈变态反应性炎症改变，表现为肾间质高度水肿、有多数嗜酸细胞、淋巴细胞及单核细胞浸润 IgG、C3在肾小管基底膜沉积，同时见肾小管上皮细胞变性及坏死。,急性间质性肾炎(AIN),抗生素类： 新型青霉素（、） 氨苄青霉素 青霉素G 羟哌嗪青霉素 羟苄青霉素 氧哌嗪青霉素 先锋霉素、 头孢拉定 磺胺类药物 利福平,引起肾小管-间质损害的药物,乙胺丁醇 卡那霉素 庆大霉素 托布拉霉素 粘菌素 氯霉素 万古霉素 呋喃妥英 红霉素 环丙氟哌酸 四环素 土霉素 强力霉素,引起肾小管-间质损害的药物,利尿药： 速尿 噻嗪类 氨苯喋啶 利尿酸 氯噻酮 替尼酸,引起肾小管-间质损害的药物,非类固醇类抗炎药 布洛芬 保太松 炎痛喜康 消炎痛 阿期匹林 非那宗 安替匹林 安乃近,引起肾小管-间质损害的药物,其它： 苯妥英钠 苯正比妥 别嘌呤醇 西米替丁 冠心平 硫唑嘌呤 青霉胺 奎宁 卡马西平 2-甲基多巴 非那西汀 扑热息痛,引起肾小管-间质损害的药物,三、肾小球肾炎,肾小球病变为主 由非类固醇消炎药、利福平、青霉胺所致的肾损害可以肾小球受累为主。 病理变化： 利福平可引起新月体肾炎； 消炎痛、青霉胺或青霉素可引起肾小球轻微病变、局灶增生性肾炎、新月体肾炎或膜性肾病。,药源性肾损害的临床表现,急性过敏性间质性肾炎综合征,急性肾衰综合症,急性梗阻性肾病,急性肾炎综合征或肾病综合征,一、急性肾衰综合征,药物肾毒性所致的急性肾衰综合征多为非少尿型，每日尿量常大于1000ml,血肌酐、尿素氮迅速升高，肌酐清除率下降，尿比重及尿渗透压下降，可伴代酸及电解质紊乱,停药后肾功能渐恢复，肌酐清除率复升，进入多尿期后,血肌酐及尿素氮降至正常范围,肾小管上皮细胞的功能及结构恢复正常,则需半年至一年之久,重症病情复杂时，老年患者常不可恢复,而逐渐演变CRF,需依赖透析以维持生命,二、急性间质性肾炎综合征,2、尿检异常：,轻中度蛋白尿，可呈少尿型ARF表现,老年患者更多见,尿中白细胞增多，为无菌性白细胞尿，嗜酸性白细胞占30%，可出现白细胞管型或红细胞管型,血尿占95%，1/3有肉眼血尿，常见于利福平、新青霉素、别嘌呤过敏者,1、全身过敏反应，包括药物热、药疹、全身淋巴结肿大及关节酸 痛、血嗜酸白细胞计数升高，血IgE升高。,临床表现为用药后出现,急性肾炎综合征 / 肾病综合征 由于药物免疫反应导致肾小球肾炎，临床表现蛋白尿、血尿、高血压及水肿 少数呈NS表现,或伴GFR下降 急性梗阻性肾病 突发无尿、尿素氮迅速升高，肾图示梗阻图形 梗阻解除，尿量增多，尿素氮、血肌酐降至正常。,,药源性肾损害,危险因素,临床类型,常见药物,发病机制,防治措施,常见引起肾损害的药物,抗微生物药物（细菌、真菌、病毒） 氨基糖甙类：新霉素，庆大霉素，妥布霉素 头孢菌素类： 头孢噻啶，头孢噻吩，头孢唑啉等 青霉素类： 氨苄西林，青霉素G等 四环素类： 四环素，去甲金霉素 磺胺类：磺胺嘧啶，磺胺甲基异噁唑等 其他：利福平，万古霉素 抗真菌类：二性霉素B等 抗病毒类：阿昔洛韦、阿德福韦等,常见引起肾损害的药物,非类固醇抗炎药（NSAID）和止痛药 吲哚美辛、布洛芬、双氯芬酸、舒林酸、托美丁、氨基比林、对乙酰氨基酚、阿斯匹林、保泰松、安乃近等 免疫抑制剂 ：环磷酰胺、环孢素A、FK506等 抗肿瘤药 ：丝裂霉素C、顺铂、甲氨喋呤、多柔米星 ACEI ：卡托普利、依那普利等 造影剂：任何含碘造影剂 含马兜铃酸类中药：防己，木通等 其他 ： 利尿剂：氨苯蝶啶、依他尼酸（利尿酸）、呋噻米（速尿） 等 脱水剂：甘露醇 等 抗癫痫药：三甲双酮、琥珀酰胺、氨甲酰苯卓、酰胺咪嗪 等 其他：免疫球蛋白、别嘌呤醇、西米替丁 等,1. 氨基糖甙类抗生素,是肾毒性最大的一类抗生素 肾毒性大小与分子结构中NH2+基团数目相关,数目越多则易与生物膜相互作用而毒性强。常用药物中NH2+ 数目:新霉素6,庆大霉素5、妥布霉素5,丁胺卡那4,链霉素3。 肾毒性与用药时间、剂量有关 一般于用药5-7天起病,7-10天时最强 尿低分子蛋白及溶酶体酶排出增加 非少尿型ARF（ATN）最常见,伴肾性失钾和失镁 危险因素：高龄、脱水、合用其他肾毒性药物、原有肝肾疾病和缺钾等 少数病例可有类似范可尼综合征的表现,2. 内酰胺类抗生素,本身无明显肾毒性,主要引起过敏性间质性肾炎(AIN)或急性肾小管坏死（ATN） 严重程度与药物剂量无关 临床表现轻重不一,潜伏期2天至数周,起病突然表现为血尿、轻中度蛋白尿、无菌性白细胞尿 尿沉渣可见大量嗜酸性粒细胞(占白细胞比例5%) 外周血嗜酸性粒细胞增多,血IgE升高 严重者表现为ARF,伴全身过敏症状: 发热、皮疹、关节痛等,3. 磺胺类抗生素,肾损害有3种类型: (1)磺胺结晶引起尿路梗阻导致肾损伤最多见。 与药物在尿中的浓度、溶解度以及尿液PH有关 临床表现为血尿、肾绞痛、尿中可检到磺胺结晶,甚至少尿无尿、ARF。 防治：增加液体入量,碱化尿液 (2)过敏反应, 导致急性间质性肾炎或肾病综合征 (3)偶可引发溶血性贫血(主要见于先天性6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏者) ,因血红蛋白尿对肾小管上皮的直接作用或阻塞肾小管而致肾损伤,4. 核苷类抗病毒药,阿昔洛韦 合成的核苷类抗病毒药,主用于治疗单纯疱疹感染 肾功正常时,30%90%以原型自尿中排出。 当血浆浓度 20g/ml时,可发生肾毒性,此时肾脏药物浓度可20倍于血浆水平。本剂在水中溶解度2.5g/L,但尿中低,故在肾小管(主要在集合管)处形成结晶,致梗阻 临床表现为血尿蛋白尿、白细胞尿和结晶尿(针形结晶) ,可有血肌酐增高,但此多为暂时性,停药可恢复。 原有肾疾患、脱水者更易发生肾损伤。 机制：阿昔洛韦在肾小管内沉积、发生毒性免疫反应或超敏反应等引起肾内梗阻所致,5. 核苷类抗病毒药,阿德福韦、齐多福韦 核苷类似物,用于抗DNA病毒,临床用于治疗乙肝、HIV。 近端肾小管坏死和间质纤维化,有时伴近端小管转运障碍 临床表现有Fanconi综合征（糖尿、磷尿、氨基酸尿）；重则急性肾衰竭 发病机制可能与近端肾小管膜上的人类有机阴离子转运子的改变有关 应注意用药前水化,6. 抗结核药,利福平 常见不良反应是胃肠道反应及肝毒性。但其引发的ARF预后严重。 多发生于间歇用药或中断治疗后再次服用者 (间隔数日至数年)，极少数也可发生于持续用药过程中 服药后23d内出现“流感”样症状、腹痛、腹泻、肌痛、气喘、胸闷。肾脏损害多见少尿无尿型ARF，蛋白尿、血尿或一过性白细胞尿；常伴血液系统异常：贫血为主、可有WBC增高和(或)PLT下降；部分伴肝功异常；血清中常可检到抗利福平抗体。肾活检主要呈间质性肾炎改变 利福平引起的ARF与免疫机制有关，利福平结合血浆自蛋白激活体液免疫。产生抗体并形成利福平-抗利福平抗体复合物，吸附于红细胞、血小板、肾小管上皮细胞膜上，形成三重免疫复合物，激活补体系统，对上述靶细胞造成损伤。,7. 抗真菌药,两性霉素B (amphotericin B, AmB) 广谱抗真菌药, 肾毒性是其最主要的不良反应之一, 发病率可达20%80% 主要特征是肾小球血流动力学的改变, 引起肾小球滤过率下降和一过性蛋白尿随后伴有多尿。 如果血压维持不变, AmB 所致肾血管张力的增加可致肾血流量和肾小球滤过率下降约35%40%。AmB 肾毒性机制主要有两种假说, 一种是药物对上皮细胞膜表面的麦角固醇的直接作用, 另一种是药物引起血管收缩和张力增加,9. NSAID和止痛药,机制：主要与竞争性抑制环氧化酶，从而抑制前列腺素(PG)合成，引起肾血管收缩、肾血流减少，缺血性肾损伤；大剂量NSAID和止痛药可以对肾小管产生直接毒性作用 止痛药肾损害多见于30-65岁女性,女:男约3-6:1 许多病人有长期服用止痛药或止痛药成瘾史，且累积剂量2kg 病理类型： (1)可逆性ARF：此由NSAID血流动力学效应而致。 (2)伴或不伴肾病综合征的肾小管间质性肾炎。 (3)肾乳头坏死及慢性肾缺血导致CRF。,NSAID和止痛药,肾乳头坏死最常见,约占90%。 慢性肾乳头坏死：早期无症状,逐渐出现夜尿增多和尿浓缩功能下降,失钠性肾病,肾小管性酸中毒(RTA),半数以上有无菌性脓尿. 蛋白尿常为轻中度,罕有2g/d, 偶有坏死肾乳头脱落, 可出现血尿,如出现嵌顿则可有肾绞痛,常伴肾功能突然下降. 急性肾乳头坏死：表现为突发性肉眼血尿,肾绞痛及严重氮质血症. 间质性肾炎 大多数有血尿；80%患者有大量蛋白尿达肾病综合征水平伴ARF 无明显全身过敏症状,很少有嗜酸性粒细胞增多和嗜酸性粒细胞尿 NSAID引起的单纯ARF并不常见,但在老年合并肝肾疾病或血容量不足等情况下, ARF的发生率可明显升高. 表现为用药几天后出现少尿与肾功能水平不符的血钾增高, 多无蛋白尿,10.血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI ）,ACEI选择性扩张肾小动脉(出球入球) ，使依赖血管收缩维持GFR的病人失去代偿调节机制，出现GFR下降, 甚至出现ARF。 危险因素：（双侧）肾动脉狭窄或血栓形成、心衰、血容量不足、合用利尿剂/NSAID、原有肾功能减退者，故凡有上列数种情况时慎用 临床表现为无症状性血肌酐升高，GFR降低 部分患者表现为急性过敏性间质性肾炎 肾病综合征（膜性肾病）多见于应用卡托普利的患者，可能与其侧链上的巯基有关,11. 抗肿瘤药-顺铂,最常见抗肿瘤药 细胞增殖抑制剂, 广泛用于睾丸癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、骨癌和头颈癌等实体瘤的治疗 呈剂量依赖性， 以肾小球与肾小管均受损为特征 肾衰常在用药3-5天后出现，主要表现为氮质血症、多尿和肾功能衰竭 线粒体损伤是Cis 的一个重要的细胞毒性作用位点, 氧化性损伤可能是其中细胞死亡的重要机制。 肾毒性机制可能为Cis经有机阳离子转运蛋白2(OCT2)主动转运进入细胞, 与亲核性物质如DNA结合,引起DNA单链和双链的断裂,导致蛋白激酶活化, 并激活p53蛋白, 造成肾小管上皮细胞凋亡、坏死,12. 抗肿瘤药-丝裂霉素C,主治泌尿系统及消化系统肿瘤 单次静脉注射可诱发ATN 肾衰常出现于治疗后期，伴微血管性溶血性贫血 病理表现为血栓性微血管病变，伴肾小球和间质血管内纤维丝沉积、肾小球硬化、坏死和间质纤维化。这些改变类似溶血性尿毒症综合征，免疫吸附治疗效果较好,13. 抗肿瘤药-甲氨蝶呤,甲氨蝶呤 (methotrexate, MTX) 在恶性肿瘤如绒膜癌、其他滋养层肿瘤的治疗中是作为抗代谢药物使用, 它可抑制二氢叶酸还原酶。 MTX及其代谢产物7-氢甲氨蝶呤在肾内管道, 尤其是肾小管阻塞是引起肾损伤的主要因素。另外, MTX 也可引起直接的肾小球和肾小管细胞毒性。,14. 抗肿瘤药-多柔比星,多柔比星 (doxorubicin, Dox) 属于蒽环类抗生素, 具有良好的抗肿瘤特性。 长期使用Dox可引起肾病综合征, 表现为局灶性肾小球硬化、肾小管萎缩。 Dox肾毒性可能与ROS生成，引起DNA链断裂有关。 研究表明, 肝微粒体代谢酶如细胞色素P450还原酶可还原Dox为能引发活性氧生成的半醌自由基。同时,血小板激活因子和血栓素B2 可能也参与了Dox 的肾毒性作用。 实验表明, 血管紧张素转化酶抑制剂(ACE-I)、5-脂氧合酶抑制剂以及血小板激活因子拮抗剂对Dox所致NS有保护作用,15. 免疫抑制剂-环孢素A,环孢素(cyclosporine A, CsA)广泛用于器官移植和自身免疫性疾病的治疗。 约30% 接受CsA 治疗的患者会出现中重度肾功能失调。 临床表现: (1)ARF,由肾血流动力学改变引起,常为剂量依赖性,减药或停药可恢复。(2)CRF,多见于疗程长者, 病理呈慢性肾间质纤维化、肾小管萎缩、局灶节段性肾小球硬化。(3)偶见溶血尿毒综合征、高血压和电解质紊乱(高钾高氯性酸中毒、低镁血症) 。 机制： CsA引起肾局部内皮素释放增加，肾血管收缩和内皮细胞损伤引起缺血, 以及对肾小管上皮细胞的直接毒性作用 CsA由细胞色素P450系统代谢,故如同时应用能刺激肝细胞色素P450系统者则会增加本药之血浆廓清,而能抑制P450系统者则CsA血药浓度增加而致肾毒性。 可使CsA血药浓度增加者有红霉素、交沙霉素、酮康唑、甲氰咪呱、尼卡地平,能降低CsA血药浓度者有利福平、卡马西平、苯巴比妥等。能增加CsA其肾毒性者有氨基糖苷类抗生素、磺胺甲恶唑、萘普生、二性霉素B等。 此外本药肾毒性除与剂量、疗程有关外,还与用药前肝、肾功能状态有关。,16. 抗甲状腺药物,丙基硫氧嘧啶( PTU) 可通过引起ANCA相关小血管炎而使肾损伤,出现急性肾衰竭或肾炎综合征表现。肾病理呈寡免疫复合物性新月体肾炎改变。 多同时有其它肾外表现：乏力、体重下降、皮疹、关节痛、咯血等。实验室检查除尿检异常外，血ANCA呈阳性，是由PTU诱导的多克隆自身免疫反应,17. 利尿剂,利尿剂 (diuretics) 是一类通过抑制肾小管对水、电解质的重吸收, 使尿量排出增多的药物。 各种利尿剂均有潜在的肾毒性, 应用后均有引起肾损害可能。 利尿剂引起的肾毒性与该类药物的细胞毒作用、免疫反应、过敏反应和代谢紊乱等不良反应有关,应尽量避免与肾毒性药物联用, 防止加重肾损害。 渗透性利尿剂甘露醇致渗透性肾病较多见, 占利尿剂肾损害的40.97% 甘露醇可自由通过肾小球滤过膜, 能被近端肾小管重吸收, 但不能被分解, 从而不断堆积,形成渗透梯度,引起细胞内水分积聚,导致肾小管上皮细胞肿胀。 当存在肾脏基础病变、血容量减少时,更容易导致肾小管损害。 主要表现为少尿或无尿,血肌酐、BUN增高。一般在用药早期(24h内)无明显肾毒性,随用药时间延长,累积量增加而肾损害加重,18. 造影剂,造影剂肾病(Contrast-induced nephropathy，CIN)，发生率30-90%，医院获得性肾衰的第三大原因 使用造影剂后48-72 h内，血清肌酐值Scr升高44.2 umol/