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第4章 生命体中的有机小分子,内容,生物大 分子,有机小 分子,有机小分子,初级代谢物,次级代谢物,指生物通过代谢活动所产生的、自身生长和繁殖所必需的物质物质。 如氨基酸、核苷酸、多糖、脂类、维生素等。,初级代谢物,生长到一定阶段才产生的化学结构十分复杂的、对该生物无明显生理功能或非生长和繁殖所必需的物质物质。 如抗生素、色素、激素等。,次级代谢物,自身功能不明,药物,4.1.1 脂类化合物 难溶于水、易溶于非极性溶剂的生物有机分子。 包括脂肪、三酰甘油、磷脂、糖脂等；,有机小分子的分类与简介,4.1,存储能量 CO2+H2O+能量 作为细胞膜的组成成分 信号分子,脂类化合物的功能,氧化,硬脂酸,油酸,脂肪酸,固醇,磷脂,甘油三脂,脂质分类,存储脂质 结构脂质 活性脂质,存储脂质 三酰甘油和蜡 （1）存储能量 1克油脂 37KJ 1克糖或蛋白 17KJ,三酰甘油,ATP,（2）御寒,结构脂质,屏障，维持结构和功能,亲水区,疏水区,亲水区,活性脂质,电子载体 质体醌 叶绿体中电子传递 酶的激活剂与辅因子 磷脂酰丝氨酸 凝血因子激活剂 糖基载体 细胞信号： e.g. 磷酸鞘氨醇：钙的固定，细胞生长和细胞凋亡,细胞凋亡,4.1.2 生物碱 天然有机化合物,存在于生物体（主要为植物）中的一类含氮的碱性有机化合物，大多数有复杂的环状结构，氮素多包含在环内，有显著的生物活性。,性质,无色，结晶状，少数为液体 难溶于水，与酸可以形成盐 有一定的旋光性和吸收光谱 大多有苦味,中草药中重要的有效成分,吗啡 镇痛 麻黄碱 抗哮喘 长春碱 抗癌,金鸡纳,(1) 喹啉类,疟疾,奎宁,喜树碱 用于恶性肿瘤 银屑病 急慢性白血病 血吸虫病引起的肝脾肿大 与DNA拓扑异构酶结合，抑制蛋白合成和细胞分化，用于肠胃道和头颈部癌等有较好疗效。,(2) 异喹啉类,吗啡：麻痹神经，镇痛消炎。 普罗托品：舒张血管。,异喹啉环,喹啉环,莨菪碱 副交感神经抑制剂，止痛解痉功能，对坐骨神经痛有较好疗效，毒性较大，临床应用较少。 阿托品 消旋莨菪碱，从植物颠茄或莨菪等提出的生物碱,可人工合成，天然存在于植物中的左旋莨菪碱很不稳定。,(3) 吡咯烷类,可卡因,中枢神系统兴奋剂，抑制多巴胺的摄入，小剂量时能兴奋大脑皮层，产生欣快感,多巴胺：影响情绪,帕金森,不足,长春碱 双吲哚型生物碱 抑制微管蛋白的聚合，妨碍纺锤体微管的形成; 它也作用于细胞膜，干扰细胞膜对氨基酸的运转，使蛋白质的合成受抑制； 抑制RNA综合酶的活力而抑制RNA的合成，将细胞杀灭于Gl期。 利舍平 镇静降血压,(4) 吲哚类,4.1.3 甾体,甾体化合物广泛存在于动植物组织中，其种类极多。,甾体激素,甾醇,甾体皂甙,（1）甾体激素,肾上腺皮质激素类药 有抗炎作用及免疫抑制、抗毒 严重感染、自身免疫性疾病 过敏性疾病 血液系统疾病,氢化可的松,雌性激素 黄体酮 习惯性流产 与雌激素联合使用治疗更年期综合症 雄性激素 睾酮 力量、免疫功能 对抗骨质疏松等功效,（2） 甾醇,胆固醇 主要存在于动物的血液、脂肪、 脑髓及神经组织中。 胆结石由胆固醇构成 作为细胞生物膜的构成成分； 类固醇类激素、胆汁酸及维生素D的前体物质。,生理作用,“好胆固醇” 高密度胆固醇对血管有保护作用。 “坏胆固醇” 低密度胆固醇如果偏高，患冠心病的危险因素会增加，通常把它称为,（2） 甾体皂苷,1.定义 具有螺甾烷类化合物结构母核的一类皂苷。 2.分布 主要分布薯蓣科、百合科、玄参科、菝契科、龙舌兰科等单子叶植物中。,3.生物活性,抗生育：杀灭精子、抗早孕 主要用作合成甾体避孕药和激素类药物的原料。 降血糖 降低胆固醇和免疫调节 抗真菌、杀虫等,防治心脑血管疾病： 地奥心血康胶囊含8种由黄山药中提取的甾体皂苷，治疗冠心病。 心脑舒通由蒺藜果实中提取的总甾体皂苷，用于心脑血管疾病的防治。 盾叶冠心宁从盾叶薯蓣中提取的水溶性皂苷。,抗肿瘤 从百合科一植物中分离出的一种皂苷OSW-1, 对人的正常细胞几乎没有毒性，而对恶性肿瘤细胞具有强烈毒性。 抗癌活性比目前临床应用的顺铂、紫杉醇等高100倍，有望成为一类新的抗癌药物。,4.1.4 萜类,以异戊二烯的碳架为单元，“首尾”相联而形成的,按异戊二烯单位的多少进行分类。 如:单萜、倍半萜、二萜,（1）单萜 2个异戊二烯单位构成、含10个碳原子的化合物类群，广泛分布于高等植物的腺体、油室和树脂道等分泌组织中，是植物挥发油的主要组成成分，在昆虫激素及海洋生物中也有存在。 它们的含氧衍生物多具有较强的生物活性和香气，是医药、化妆品和食品工业的重要原料。单萜以苷的形式存在时，不具有挥发性，不能随水蒸气蒸馏出来。,单萜类化合物可分为链状型和单环、双环等环状型两大类，其中以单环和双环型两种结构类型所包含的单萜化合物最多。,开链单萜,环状单萜,芍药苷 芍药根中得到，对小鼠显示有镇静、镇痛及抗炎等药理作用，防治老年性痴呆的生物活性。,梓醇苷 地黄中降血糖作用的主要有效成分。梓苷的药理作用与梓醇相似。桃叶珊瑚苷是车前草清湿热、利尿的有效成分。,（2）倍半萜 3个异戊二烯单位构成、含15个碳原子的化合物类群。倍半萜主要分布在植物界和微生物界，多以挥发油的形式存在。,挥发油又称精油， 是一类具有芳香气味的油状液体的总称。 在常温下能挥发，可随水蒸气蒸馏。挥发油类成分主要存在种子植物，尤其是芳香植物中。 净化空气、消毒、杀菌 预防一些传染性疾病,功 效,由4个异戊二烯单位构成、含20个碳原子。 植物分泌的乳汁、树脂等均以二萜类衍生物为主。许多二萜的含氧衍生物具有多方面的生物活性，如紫杉醇、穿心莲内酯、雷公藤内酯、甜菊苷等都具有较强的生物活性。 除植物外，菌类代谢产物中也发现有二萜，从海洋生物中也有为数较多的二萜衍生物。,（3） 二萜,链状二萜 链状二萜类化合物在自然界存在较少，常见的只有广泛存在于叶绿素的植物醇(phytol)，与叶绿素分子中的卟啉结合成酯的形式存在于植物中，曾作为合成维生素E、K1的原料。,环状二萜 维生素A(vitamin A)是一种重要的脂溶性维生素，主要存在于动物肝中，特别是鱼肝中含量较丰富。 维生素A 与眼睛的视网膜内的蛋白质结合，形成光敏感色素，是保持正常夜间视力的必需物质，而且维生素A也是哺乳动物生长必不可缺少的物质。,穿心莲内酯 穿心莲中抗菌消炎作用的活性成分，临床用于治疗 急性菌痢、胃肠炎、咽喉炎等。,关附甲素 中药关白附中的具抗心律失常的活性成分，已进入国 家I类新药研制的III期临床研究。,紫杉醇 红豆杉中活性成分，新型天然抗肿瘤药物，对 于卵巢癌、乳腺癌和肺癌疗效好。,积累微管,（4） 其他萜类,角鲨烯 三萜 由6个异戊二烯组成的三萜，为淡黄色不溶于水的油状液体。具有抗肿瘤、抑制心血管疾病和增强免疫力的功能。自然界分布很广，鲨鱼肝含量较高。,功效,1. 改善免疫系统 ，增强免疫力，预防感冒、预防肝炎和肝硬化病变。 2. 抗氧化，改善皮肤色泽, 缓解牛皮癣和皮炎这类皮肤疾患。 3. 对人类免疫系统有神奇疗效。有助于治疗心脏病，高血压，糖尿病，胃病，肾病。 4. 有助于吃大量油腻食品的人士恢复血液中胆固醇的正常水平。 5. 健身滋补品。,四萜,胡萝卜素 番茄红素 叶黄素,1、形态 单萜和倍半萜类多为具有特殊香气的油状液体，在常温下可以挥发，或为低熔点的固体。采用分馏的方法将它们分离开来。二萜和二倍半萜多为结晶性固体。,萜类化合物的理化性质,2、味 萜类化合物多具有苦味，有的味极苦，所以萜类化合物又称苦味素。但有的萜类化合物具有强的甜味，如具甜菊苷的甜味是蔗糖的300倍。 3、旋光性 大多数萜类具有不对称碳原子，具有光学活性。 4、溶解度 萜类化合物亲脂性强，随着含氧官能团的增加或成苷的萜类，则水溶性增加。萜类的苷有一定的亲水性。,萜的苷亲水较强，苷元脂溶性较强。 1、溶剂提取法 2、碱提取酸沉淀法 3、活性炭吸附法 4、大孔树脂吸附法,萜类化合物的提取分离,分子内具有不饱和环己二酮结构的天然有机化合物。参与体内氧化还原，起传递电子作用。 主要分为 苯醌，萘醌，菲醌和蒽醌四种类型,4.1.5 醌类,对苯醌,邻菲醌,蒽醌,-1,4萘醌,植物分布,1 蓼科的大黄,何首乌,虎杖. 2 茜草科的茜草 3 豆科的决明子,番泻叶. 4 鼠李科的鼠李. 5 百合科的芦荟. 6 唇形科的丹参。,生物活性,致泻作用（番泻叶中的番泻苷类化合物） 抗菌作用（大黄中蒽醌类化合物） 止血作用（茜草中的茜草素类成分） 扩张冠状动脉的作用,用于治疗冠心病,心肌梗死 抗病毒、抗氧化、抗肿瘤,辅酶Q10,脂溶性抗氧化剂，能激活人体细胞和细胞能量的营养。,1978 年 Peter Mitchell诺贝尔奖,作用,线粒体中的能量转换剂，特别是心脏细胞的代谢功能下降； 强抗氧化剂 ，防止DNA的氧化损伤，减少自由基的生成，延缓衰老 ； 为心肌提供充足氧气，预防突发性心脏病，特别是心肌缺氧。 能减轻放疗、化疗不良反应。,美国 每天约有600万名消费者平均补充82毫克的辅酶Q10。,生产方法,1. 全合成法 合成线性不饱和侧链存在一定难度.以及合成条件苛刻。 2. 微生物发酵法 最有前途的合成工艺 ，近几年来微生物发酵法成为国内外开发的热点。 3. 醇一碱皂化制造法 新鲜猪心，这是国内普遍采 用工艺。成本高，规模化生产受到了一定的限制。,4.1.6 聚酮类,由细菌、真菌、植物、动物所生产出来的二级代谢产物，通过低级羧酸的连续缩合反应产生的天然产物。,作用,抗生素 抗真菌素 天然杀虫剂 具有商业价值。,FK506,强效免疫抑制剂，日本研究者于1984年从链霉菌属分离得到。,钙调素,Ca,FK506,Ca,钙调素,Fk506阻碍钙离子依赖的信号转导,抑制Ca2+依赖性的T细胞的活化,抑制B细胞激活,抑制移植物抗宿主反应,4.1.7 非核糖体合成多肽,定义：从多种生物体内分离出的含有N-甲基化骨架和非天然氨基酸的天然多肽类化合物。 不由核糖体合成，不需要mRNA模板，由非核糖体多肽合成酶而来.,万古霉素 药力较强，在其他抗生素对病菌无效时使用。 最后一线药物，由于抗生素过于滥用。,4.2.1 生物来源 酶催化 生物合成 生物合成应用最多的基本结构 乙酰辅酶A 莽草酸 甲羟戊酸酯,葡萄糖,糖酵解,丙酮酸,乙酰辅酶A,氧化脱羧,脂肪酸,-氧化,CH3-CO-CoA,3分子乙酰辅酶A,甲羟戊酸酯,甾萜类化合物,其他基础结构单元,氨基酸,蛋白质,肽,生物碱,抗生素,聚酮化合物生物合成,在聚酮合酶（PKS）催化下，经过一系列重复的羟醛缩合形成的一定长度的聚酮链骨架，后经过环化或芳香化等结构单位连接的过程。,O=,SEnz,O=,SEnz,O=,SEnz,O=,SEnz,O=,SEnz,O=,SEnz,O=,O=,O=,赤霉烯酮,玉米赤霉烯酮,其产毒菌主要是镰刀菌，主要污染玉米。 玉米赤霉烯酮具有雌激素作用。 妊娠期的动物食用含玉米赤霉烯酮的食物可引起流产，死胎和畸胎。 食用含赤霉病麦面粉制作的各种面食也可引起中枢神经系统的中毒症状。,4.2.2 有机小分子的化学来源,天然提取生物活性成分，耗时，步骤繁琐； 有些物质丰度低，大量提取破坏生态。 20世纪初发展初全合成方法，使用小分子为原料构建复杂分子的化学过程。,紫杉醇,VB12,马钱子碱,“生物黄金”紫杉,世界珍稀树种，濒临灭绝的珍稀抗癌植物，属国家一级保护植物，是集观赏和药用于一身的珍贵树种。 从植株中提取的紫杉醇是世界公认的抗癌药，价格昂贵。每100克4万美元以上。 卵巢癌治愈率30%,野生红豆杉一般散生在海拔2500-3000米的深山密林中，成材需50-250年 1千克100年树龄的树皮，仅能获得50mg-100mg。1棵树治疗1个病人。 1994年Nicolau在Nature发表，全合成紫杉醇。共39个步骤，产率0.09%,天然产物合成的用途,确定天然产物精确化学结构； 进行天然产物修饰，设计新药物分子。,调节生理过程 易实现时间上的精确控制； 与大分子的作用可逆； 药物学剂量容易控制； 可应用于多种类型的有机体和生物体； 作为探针研究细胞靶蛋白的功能。,小分子的优势,4.3.1 有机小分子与蛋白质互作,生物体内功能通过蛋白质互作 有机小分子干扰蛋白互作，对蛋白功能调控。 作用： 共价作用 静电作用、氢键、疏水作用、范德华力,激活,抑制,（1） 对蛋白质的抑制作用,有机小分子竞争性的与蛋白质结合，抑制其功能.受限程度取决于蛋白质之间的接触面。 热点（hot spot） 相互作用中起决定性作用的区域。,多个蛋白的结合,白细胞介素-2 （I L-2）,T-helper细胞免疫应答反应的主要调控者。,IL2,可用于调节器官移植免疫排斥反应,IL-2,四个螺旋 双亲性,亲水性 酸性,疏水性 碱性,有机小分子嵌入,多肽类结构类似物Ro26-4550,与IL2结合 作为抑制细胞因子和受体结合的抑制剂,嵌入IL-2的疏水端,结构改变,Ro26-4550,（2） 对蛋白质的激活作用,蛋白酶、磷酸化酶通过翻译后修饰激活 有机小分子 激活剂,蛋白质,蛋白质,抑制,激活,确定目标蛋白在生物表现型中是否必须,定量确定目标蛋白在生物表现型的影响是否足够,表现型（phenotype） 具有特定基因型的个体，在一定环境条件下，所表现出来的性状特征的总和。 基因型+环境 表现型 基因型+环境+突变 表现型,突变引入表型的变化,IC （inhibitory concentration） 抑制剂浓度90-95% AC10 激活剂浓度10%,小分子激活剂 调节蛋白水解酶、激酶、磷酸化酶和核酶的功能。 有机小分子对蛋白质激活作用包括四种主要作用途径。,Mechanisms of small-molecule-induced enzyme activation.,（1）小分子结合到蛋白质催化结构域的变构部位 蛋白质构象变化 激活蛋白,（2）小分子结合到蛋白质催化结构域的变构部位,翻译后修饰,激活,（3）B1小分子结合到蛋白质调节亚基,间接激活蛋白质的催化域,（4）B2小分子结合到蛋白质调节亚基,蛋白质寡聚化,葡萄糖激酶（GK）,葡萄糖进入细胞后首先发生的反应是磷酸化，磷酸化后葡萄糖不能自由通过细胞膜而逸出细胞。催化此反应的是己糖激酶。,葡萄糖,6磷酸葡萄糖,葡萄糖激酶（GK）,GK存在于细胞核内 受GK调节蛋白（GKRP）限制 GK与GKRP结合受代谢物的影响 高通量筛选 测试GK活性,GKA小分子抑制了GK与GKRP的结合,高通量筛选 测试GK活性,增强GK活性,化合物A,GKA 位点,活性位点,GKA和葡萄糖