课件：肾癌靶向治疗.ppt

转移性肾癌(mRCC)的靶向治疗,协和医院肿瘤中心泌尿生殖肿瘤专科 姜 瑶,细胞因子免疫治疗IFN- ，IL-2(1985),2005年12月Sorafenib （索拉非尼）,现在： 靶向治疗时代,2006年1月 Sunitinib （舒尼替尼）,2007年5月Temsirolimus （替西罗莫司）,2009年8月Bevacizumab +INF-,2009年3月Everolimus （依维莫司）,晚期肾细胞癌(RCC)全身治疗发展里程,过去： 免疫治疗时代,2009年10月Pazopanib （帕唑帕尼）,化疗无地位,2012年1月 Axitinib (阿西替尼),免疫治疗,大剂量IL-2（一线选择性适用） 单用IL-2缓解率7-27% 大剂量IL-2治疗的少数患者可持续缓解，但毒性大于IFN- ,晚期RCC免疫治疗主要包括：IFN-、IL-2,与单药相比， IFN-+IL-2并未延长OS，反而增加毒性反应,IFN- （一线选择性适用） 单用IFN- 缓解率6-15%， OS 3-5month IFN- +贝伐 IFN- ,推荐,免疫治疗适应症：透明细胞癌 、预后好患者,包括肿瘤疫苗与 靶向免疫治疗,新免疫治疗,肿瘤疫苗 针对肿瘤抗原5T4 疫苗 其他疫苗III期临床试验,靶向免疫治疗 PD-L1：II期 VS everolimus,推荐,新免疫治疗适应症：临床试验尚无推荐,靶向治疗,靶向药物作用机制及分类 危险预测模型 （MSKCC及IMDC/DCM） 一线治疗 二线治疗 三线治疗 非透明细胞肾癌靶向治疗 靶向治疗中的问题 展望,b,pVHL,HIF,=,VEGF angiogenesis,TGFa,PDGF periocytes,KDR,EGFR,PDGFR,degradation of hypoxia inducible,Suppressor gene,Bevacizumab, VEGF TRAP,Regulated by hypoxia; No HIF1-a breakdown,autocrine growth factors,mTOR inhib, HSP 90 inhib 调节HIF转录,Critical Cofactor in the Ubiquitin Ligase Complex,VHL Suppressor Gene Inactivated in 75% Sporadic RCC,一、靶向药物作用机制,靶向药物分类, Sorafenib (Nexavar) Sunitinib (Sutent) Pazopanib (Votrient) Axitinib (Inlyta),酪氨酸激酶抑制剂, Bevacizumab (Avastin) combined with IFN-, Temsirolimus (Torisel) Everolimus (Afinitor),VEGF单克隆抗体,mTOR抑制剂,各靶向药物作用机制,二、危险预测模型,Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) risk model（2002）,校正血钙浓度=血钙浓度+（4血白蛋白浓度（g/dl）*0.8,注意,International Metastatic RCC database consortium (IMDC/DCM) （2009）,six risk factors Karnofsky performance status (PS) 80% Time from diagnosis to treatment of 1 year Corrected calcium above the upper limit of normal Haemoglobin lower limit of normal Platelets greater than the upper limit of normal Neutrophils greater than the upper limit of normal the risk is stratified as follows,三、一线治疗,2013EAU：mRCC一线治疗,2015.V2 NCCN临床实践指南：肾癌,2014 ESMO 临床实践指南：肾细胞癌的诊治与随访,2013 EAU 肾癌指南,三大指南,2015.V2 NCCN mRCC一线治疗,Sunitinib：低、中危人群的一线治疗,药物作用机制 临床试验、药物用法及副反应 小结,Sunitinib 作用机制,多靶点 TKI 抑制 VEGFR, PDGFR, RET,c-KIT, and FLT-3,每周给药,50 mg/d,给药方案,Sunitinib,Sunitinib用法,*规格： 12.5 /25/37.5/50mg,Sunitinib,37.5 mg/d,临床试验设计： 一线治疗Sunitinib VS IFN-(PFS/OS),CYP3A4诱导剂+ 87.5mg CYP3A4抑制剂- - 37.5mg,Sunitinib副反应,Sunitinib ：小结 低、中危人群的一线治疗,NCCN推荐Sunitinib透明细胞为主型 mRCC 一线治疗(1类证据和共识),EAU RCC指南推荐Sunitinib作为低/中危mRCC 一线治疗 (1b类推荐),Sunitinib改善患者PFS/OS,Pazopanib ：低、中危人群的一线治疗,药物作用机制 临床试验、药物用法及副反应 小结,Pazopanib 作用机制,多靶点TKI Selectively inhibits VEGFR-1/ 2/3、PDGFR-/ 、c-kit,Pazopanib 用法,临床试验设计： 1、一线治疗或免疫治疗后Pazopanib VS 安慰剂(PFS/TR) 2、非劣效性 Pazopanib VS sunitinib (COMPARZ),用法：Pazotinib 800mg 空腹（餐前1h/餐后2h）po qd,副反应,*规格：200/400mg,CYP3A4诱导剂+ 1000mg CYP3A4抑制剂- - 400mg,Pazopanib ：小结 低、中危人群的一线治疗,NCCN推荐Pazopanib作为mRCC(透明细胞为主型)的一线治疗(1类证据和共识),EAU RCC推荐Pazopanib作为mRCC低、中危人 群的一线治疗(1b类推荐),Pazopanib非劣效于Sunitinib,Bevacizumab + IFN-：低、中危人群的一线治疗,作用机制 临床试验、药物用法及副反应 小结,Bevacizumab作用机制,与循环VEGF结合,Bevacizumab + IFN-用法及副反应,用法:Bevacizumab(10mg/kg q2w) +IFN-(9MU SC 3x/w),副反应 联合治疗组3或4度毒性反应主要包括乏力(23%)、蛋白尿(6.5%)、高血压(4%)、神经性厌食症(17% vs 8%),临床试验设计： 1、AVOREN:一线治疗Bevacizumab + IFN- VS IFN- (ORR/PFS) 2、CALGB 90206:一线治疗Bevacizumab + IFN- VS IFN- (ORR/PFS),仅对中低危有效,*规格：100mg/4ml 400mg/16ml,Bevacizumab + IFN-：小结 低、中危人群的一线治疗,NCCN推荐Bevacizumab + IFN-mRCC的一线治疗(1类证据和共识),EAU 推荐Bevacizumab + IFN-作为低、中危 mRCC一线治疗(1b类推荐),Bevacizumab + IFN-治疗仅改善PFS,未改善OS,Temsirolimus：高危人群的一线治疗,作用机制 药物用法及副反应 小结,Temsirolimus作用机制,PI-3 Kinase,Akt,mTOR,PTEN,S6K,4EBP1,HIF-1, HIF-2 overexpression,PTEN Loss,Translation,PI-3K/AKT Activation,cMyc overexpression,extracellular membrane,Cyclin D1 overexpression,Temsirolimus,Growth Factors,mTOR抑制剂,Temsirolimus用法及副反应,临床试验设计： NCT00065468 :一线治疗Temsirolimus VS IFN- VS Temsirolimus + IFN- (OS),仅对高危有效,用法：Temsirolimus 25mg IV30min QW 预处理：苯海拉明25-50mg iv 用前30min 副反应减量处理：每次递减5mg，但不得15mg,副反应 Hb减少 (94%)；高血糖 (89%)；高胆固醇(87%)；高甘油三脂(83%)；ALP升高 (68%)；Cr升高 (57%)；衰弱 (51%),*规格：25mg/ml,CYP3A4诱导剂+ 50mg CYP3A4抑制剂- - 12.5mg,Temsirolimus：小结 高危人群的一线治疗,NCCN推荐Temsirolimus作为预后不良mRCC的一线治疗(1类证据和共识),EAU 推荐Temsirolimus作为高危mRCC一线治疗 (1b类推荐),Temsirolimus改善患者OS,2013EAU：mRCC二线治疗,四、二线治疗,2015.V2 NCCN：mRCC二线治疗,Sorafenib： 晚期RCC二线治疗,作用机制 药物用法及副反应 小结,P,P,P,P,GF,ERK,Nucleus,Sorafenib,Sorafenib 作用机制,多靶点TKI Potent inhib c-RAF and Other targets: - VEGFR-2 /3, FLT-3, PDGFR, c-kit,Inhibits survival of tumor cells Targets proliferation + angiogenesis,Sorafenib用法及副反应,用法：Sorafenib 400mg po q12hr（空腹） 副反应减量：改qd或qod,副反应 血小板减少（12-46%）；Hb减少 (44%)；腹泻 (43%)；皮疹/脱皮(40%)；疲劳(37%)；腹痛 (31%)；体重下降 (30%),*规格：0.2g,CYP3A4抑制剂无需改变剂量,临床试验设计： 二线治疗或不适合免疫治疗者Sorafenib VS 安慰剂（PFS）,Sorafenib：小结 晚期RCC二线治疗,NCCN推荐Sorafenib作为mRCC的二线治疗(1/2A类证据和共识),EAU RCC指南推荐 Sorafenib 作为mRCC二线治 疗(1b类推荐),Sorafenib 治疗仅改善PFS,未改善OS,Axitinib,作用机制 药物用法及副反应 小结,Axitinib作用机制,多靶点TKI 2代的VEGFR1/2/3抑制剂,Axitinib用法及副反应,临床试验设计： AXIS：靶向或免疫治疗失败者axitinib versus sorafenib (PFS),用法：Axitinib 5mg po q12h 加量：如服药2w无副反应且血压正常 减量或停药：出现不可控的高血压,副反应 腹泻（55%）；高血压 (40%)；疲劳(39%)；食欲下降(34%)；恶心(32%)；发音困难 (31%)；动静脉血栓形成；出血,5mg,7mg,10mg,*规格： 1/5mg,CYP3A4/5抑制剂- - 50%,Axitinib小结：二线治疗,NCCN推荐Axitinib作为mRCC靶向/细胞因子治疗失败后二线治疗(1类推荐),EAU推荐Axitinib作为mRCC靶向/细胞因子治疗 失败后二线治疗(1b类推荐),Axitinib较Sorafenib治疗改善PFS,Everolimus,作用机制 药物用法及副反应 小结,Everolimus作用机制,mTOR抑制剂,Everolimus用法及副反应,用法：Everolimus 10mg po qd 副反应减量：如服药出现副反应需减量至5mg,副反应 口腔炎（44%）；便秘(38%)；感染(37%)；无力(34%)；疲乏(31%)；腹泻(30%)；咳嗽(30%),*规格：2.5/5/7.5/10mg,CYP3A4诱导剂+ 15 20mg CYP3A4抑制剂- - 5 2.5mg,临床试验设计： RECORD-1：抗VEGF治疗失败者Everolimus+BSC VS 安慰剂+BSC(PFS),Everolimus小结：二线治疗,NCCN推荐Everolimus作为mRCC靶向治疗后二线治疗(1类推荐),EAU推荐Everolimus作为mRCC靶向治疗后二线 治疗(1b类推荐),Everolimus治疗改善PFS,五、三线治疗,三线治疗 2种TKI之后： everolimus TKI和mTOR之后： sorafenib,2014ESMO：mRCC全身治疗,六、非透明细胞肾癌靶向治疗,总体原则：临床试验/Temsirolimus /Sunitinib /Sorafenib,I型乳头状癌：Foretinib(a dual MET/VEGFR2 inhibitor)/ VEGFR抑制剂 II型乳头状癌：VEGFR抑制剂 嫌色细胞癌：mTOR抑制剂 集合管癌/髓样癌：化疗,基因,七、靶向治疗中的问题,靶向药物的序贯使用： sunitinib everolimus 优于 everolimus sunitinib SWITCH-1：sorafenib sunitinib VS sunitinib sorafenib SWITCH-2：pazopanib s