课件：最棒的课件之糖皮质激素的使用.ppt

规范使用糖皮质激素,于泽年,故事 病例 问题,赛船,法国野兽派画家：拉乌尔杜菲（1877-1953年）,Dufy（1877-1953）的年代对RA的治疗手段极为有限，阿司匹林可能是唯一的药物。Dufy不断寻找新的治疗方法，当得知糖皮质激素被发明后，他远渡重洋，来到美国，成为首批接受糖皮质激素治疗的RA病人。在接受大剂量激素治疗后，他感到无比的痛快，感叹获得了新生。他全身心的投入创作，并素描了大量的医院场景。他带激素回了法国，出现柯兴征、骨质疏松、上腹疼痛，在1953年，死于上消化道出血。,患者甲:51岁，恶心、呕吐、低血压、腹泻、神志恍惚、面色苍白，查体不配合。被单位同事送来医院。化验：低血糖、低血钾、低血钠，血色素9.6g/l,心电图等正常。,妻子来院：告知近几天就有上述不适，既往有眼色素膜炎，长期应用强的松口服，近来私自减量并停药。考虑何种疾病？如何治疗？,肾上腺皮质危象,患者乙：28岁，因发热、咽喉肿痛以“急性咽喉炎”就诊于个体诊所，应用氟美松、菌必治及甲硝唑等治疗（剂量不详），3天后明显缓解，继用药一周，出现胸闷胸痛伴恶心不适。考虑何种疾病？如何治疗？,问题： 糖皮质激素对病原微生物（如细菌）有无抑制和杀灭作用？为什么? 糖皮质激素和抗生素合用治疗严重感染的目的是 A 增强机体对疾病的防御能力 B 增强抗菌药物的抗菌活性 C 拮抗抗生素的副作用 D 减轻炎症反应,肾上腺皮质危象用药？ 水肿、有肝功能损害或泼尼松疗效不佳时，如何选择激素？为什么？,球状带,束状带,网状带,性激素,糖皮质激素 氢化可的松,盐皮质激素 醛固酮,糖皮质激素（glucocorticoid，GC） 前言,天然的糖皮质激素：由肾上腺皮质合成，具有重要的生理作用：调解代谢、处理应激、抗炎等 糖皮质激素类药物：天然的或人工合成的肾上腺糖皮质激素的类似物 1948年，Hench等人首次将可的松用于类风湿关节炎的患者并取得显著的疗效以来，糖皮质激素在风湿免疫病的治疗中得到广泛应用。,人工合成的肾上腺糖皮质激素的特点,与血浆皮质激素结合球蛋白(CBG)结合较少，游离部分多； 在血浆和组织中的半衰期较长，作用较持久； 生物活性较天然肾上腺糖皮质激素强，增强了抗炎或免疫抑制作用，减轻了水、钠潴留等不良反应。,肾上腺糖皮质激素分类,按作用持续时间分类 短效药物 氢化可的松和可的松，作用时间为8-12小时 中效药物 泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙 作用时间为12-36小时 长效药物 地塞米松、倍他米松，作用时间为36-54小时 按给药途径分类 口服、注射、吸入、局部外用,肾上腺皮质激素的基本结构为甾核构效关系非常密切, C3、C20的酮基及C4-5的双键是保持生理功能所必需； 糖皮质激素的C17上有-OH；C11上有=O或-OH； 盐皮质激素的C17上无-OH；C11上无=O或有O与C18相联； C12为双键以及C6引入-CH3则抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱； C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱,糖皮质激素是机体主要的升糖激素之一 刺激肝脏葡萄糖异生 抑制多种外周组织的葡萄糖利用 刺激肝糖原合成来促进糖原异生 增加肝糖原、肌糖原含量 减慢葡萄糖分解为CO2的氧化过程 减少机体组织对葡萄糖的利用,糖皮质激素的生理作用糖代谢,糖皮质激素过多时，出现类固醇性糖尿病； 糖皮质激素缺乏时则发生低血糖。,糖皮质激素促进蛋白质的分解代谢，抑制蛋白质的合成，导致负氮平衡 长期过量的糖皮质激素可引起严重的肌肉萎缩、骨质疏松、影响儿童生长发育,糖皮质激素的生理作用蛋白质代谢,糖皮质激素直接或通过增强儿茶酚胺和生长激素 等的脂肪分解作用来促进脂肪分解、增加游离脂 肪酸并进入血中产生作用； 因其升高血糖的作用，刺激胰岛素分泌，促进脂 肪合成，使身体内总的脂肪量增多。 超生理剂量的糖皮质激素可改变身体脂肪的分布， 形成满月脸和向心性肥胖。,糖皮质激素的生理作用脂肪代谢,皮质醇在生理情况下有较弱的盐皮质激素的作用， 可通过糖皮质激素受体促进钠离子的再吸收和钾、 钙、磷离子的排泌，即保钠排钾作用； 皮质醇过多时，大量皮质醇可使11-羟类固醇脱 氢酶的代谢能力达到饱和而与盐皮质激素受体结合， 促进肾远曲小管钠、钾离子交换而致水钠潴留、钾 离子丢失； 糖皮质激素引起钾离子丢失的另一个原因是因组 织蛋白质分解增强而促使钾离子从细胞内释放。,糖皮质激素的生理作用水和电解质代谢,糖皮质激素（glucocorticoid，GC） 药理学,口服吸收的速度与其脂溶性成正比，而注射给药的吸收速度则与其水溶性的程度成正比。 天然GC的血浆半衰期较短，而人工合成代用品一般较长，但各药之间差别较大。 GC的分布在肝中最高，血浆中次之，再次是脑脊液、胸腹水，肾和脾中分布最少 。 GC主要在肝中代谢失活，形成易溶于水的结合物，大部分从尿中排出，只有很少从粪便中排泄。,糖皮质激素的调节,GCS的分泌通过HPA轴控制。 24小时的生物节律，凌晨血浆浓度高，到傍晚时该水平只剩1/4 。,糖皮质激素（glucocorticoid，GC） 药理学,口服,静脉注射,局部使用,吸收入血,游离，起生物活性作用，占10%,与血浆白蛋白结合，占15%，很快被肝脏代谢灭活,与皮质激素球蛋白高亲和性结合，占75%,体内过程,糖皮质激素在肝脏中代谢转化：可的松与泼尼松等在肝中转化，生成氢化可的松和泼尼松龙方有活性。（因此严重肝功能不全的病人只宜用氢化可的松或泼尼松龙，而苯巴比妥、苯妥英钠、和利福平等肝药酶诱导剂与皮质激素合用时，则加快其分解，故需增加后者的用量。）,糖皮质激素（glucocorticoid，GC） 药理学（常用类型的比较）,糖皮质激素（glucocorticoid，GC） 药理学（常用类型的比较）,急慢性肾上腺皮质功能减退,Addison:特征性全身皮肤色素加深。神经：淡漠、易疲劳。胃肠道：食欲减退、胃酸少、消化不良。心血管：血压低、心音低钝。代谢：糖异生作用减弱，肝糖原耗损，易低血糖。生殖：阴毛腋毛减少月经失调。对感染外伤等应激抵抗力减弱。 肾上腺危象：常发生于感染、创伤、手术、吐泻、失水或突然中断肾上腺皮质激素治疗等应激情况下。表现恶心、呕吐、腹泻、严重脱水、BP减低、心率快、脉细弱、精神失常、常有高热、低钠血症、低血糖、血钾可高可低。可发展至休克、昏迷、死亡。,急慢性肾上腺皮质功能减退治疗：氢化可的松。 肾上腺以外的疾病，大致以下三类： 急症：如过敏性休克、感染性休克、重症哮喘、器官移植排斥反应。大剂量糖皮质激素，每日数百毫克，3-5天。配合其它治疗措施，感染性休克应用有效的抗菌药物、过敏性休克用肾上腺素及抗组织胺药。中程治疗：一些较重疾病，如肾病综合征、狼疮等，强的松30-60mg，4-8周，逐渐减量。长程治疗：慢性疾病，如类风湿关节炎、血小板减少性紫癜、系统性红斑狼疮。尽可能小剂量并视病情逐渐减量，日顿服，中效制剂如强的松，以尽可能减轻对下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制作用。 另外肝功能不全宜选用氢化可的松等。 长期应用糖皮质激素者，应注意监测血糖、生化指标、高血压骨质疏松的检查（老年）、眼底检查。注意大便情况,内分泌替代治疗： 原发或继发肾上腺皮质功能减退 抗炎和免疫抑制治疗：Addison 风湿免疫病 变态反应性疾病和过敏性疾病 防止器官移植的排斥反应 严重感染或炎症 抗休克 血液病 眼病、皮肤疾病,糖皮质激素（glucocorticoid，GC） 临床应用,糖皮质激素在风湿免疫病中的应用 系统红斑狼疮： 中小剂量（强的松 5-30mg/d）：改善SLE的一般症状、关节 炎、浆膜炎、皮肤病变等 大剂量冲击（甲强龙500-1000mg/d,3-5d)：多系统 严重受累或出现严重的肾炎、脑病、血液系统异常。 局部使用：皮肤病损，关节腔注射 类风湿关节炎： 小剂量激素作为RA治疗的二线药物，强的松5-7.5mg即可获得 明显的抗炎效果，还可延缓骨侵蚀的进展并能减低不良反应。 严重关节外受累时亦可冲击治疗。,糖皮质激素（glucocorticoid，GC） 临床应用,糖皮质激素在风湿免疫病中的应用： 特发性肌炎： 激素为治疗PM、DM的首选药物，应用越早，起效越快。 起始剂量为强的松1mg/kg,重症者可用甲强龙冲击。 系统性血管炎： 重症血管炎如WG、CSS、MPA、PAN等，激素和免疫抑剂为治 疗的基础。强的松1-2mg/kg/d,重症者可冲击治疗。 风湿性多肌痛、巨细胞动脉炎：激素具有明显疗效。 大动脉炎：激素为首选药物，40-60mg/d开始，根据临床和炎性 指标渐减。 白塞病：局部或全身用药，分别控制口腔外阴溃疡及全身症状。,糖皮质激素（glucocorticoid，GC） 临床应用,糖皮质激素在风湿免疫病中的应用： 复发性多软骨炎： 激素主要用于重症患者，起始计量30-60mg，症状好转后尽快 减量。 口服激素无效的急性呼吸道梗阻或肾功能衰竭患者，应尽早应 用甲强龙冲击。 血清阴性脊柱关节病： 炎性活动性关节腔内注射。 全身应用激素对有全身炎性活动患者有效.但缺乏临床对照研究。 反应性关节炎的黏膜和皮肤病变，局部应用激素有效。,糖皮质激素（glucocorticoid，GC） 临床应用,六抗作用：抗炎、抗毒、抗过敏、抗休克、抗免疫、抗发热 作用与用途： (1)抗炎作用:糖皮质激素对感染性和非感染性炎症,都有明显的非特异性的抑制作用。对炎症的早期,能使炎症部位的毛细血管通透性降低,渗出、出血和肿胀减轻;对炎症后期能抑制成纤维细胞增生和肉芽组织生成，减轻疤痕形成和组织粘，以减少后遗症。但对病原微生物（如细菌）并无抑制和杀灭作用。故应用本品时，需要合用足量有效的抗菌药物。,(2)抗毒作用:能对抗细菌内毒素对机体的损害,从而缓解中毒症状。机体对细菌内毒素的耐受力，不能中和毒素,对外毒素无作用。 (3)抗免疫作用:糖皮质激素对免疫过程的多种环节都有抑制作用,可对抗各型变态反应,缓解过敏性疾病的症状。 (4)抗休克作用:大剂量糖皮质激素对各种休克均有效,是抢救感染中毒性休克不可缺少的药物。 机理： 稳定溶酶体膜，心肌抑制因子的形成。 加强心肌收缩力。 降低血管对缩血管活性的敏感性,改善微循环。,其他作用,(1) 血液和造血系统: RBC、Hb、pt、纤维蛋白原的浓度、 L、N(但功能)。 (2) 中枢神经系统: CNC兴奋性。 (3) 消化系统: 胃酸、胃蛋白酶分泌,过敏性紫癜 局部应用 接触性皮炎等,药物性皮炎,大剂量突击疗法：用于严重中毒感染及各种休克； 一般剂量疗法：用于肾病综合征、结缔组织病、顽固性支气哮喘等； 小剂量替代疗法：作于脑垂体功能减退、阿狄森病等； 隔日疗法,疗程和用法,长期疗法中对某些慢性病采用隔日一次给药法，将一日或两日的总药量在隔日早晨一次给予，此时正值激素正常分泌高峰，对肾上腺皮质功能的抑制较小。,用法和用量,1. 大剂量冲击疗法： 严重感染和休克。 2. 一般剂量长期疗法： 自身免疫性疾病，白血病等、达效后用最小量维持： 3. 小剂量替代疗法:阿狄森病，皮质次全术后以补充体内不足 4. 隔日疗法：将两日量清晨一次服用。 好处: 对肾上腺皮质功能的抑制较小。 5. 局部用药 皮肤病。,标准的激素治疗,大剂量激素疗法： 每日12 mg/kg的泼尼松 急性期可分3次口服，稳定后尽量改为每日1次8AM顿服，缓解后改为隔日1次。 剂量1mg/kg者，6-8周开始减量，一般以每10天减10%的剂量，为了方便记忆，可每2周减1片激素。 剂量2mg/kg者，应尽量在1-3周内将剂量减至1mg/kg。 有学者主张当剂量减至0.5mg/kg时，维持2-3个月，以后再缓慢减药，实际应用时，应根据病情需要而定。,选用哪一种激素? 长效激素不适宜于长疗程的用药,只可作为临时性用药； 短效激素主要作为肾上腺皮质功能不全的替代治疗； 临床上治疗自身免疫性疾病主要是选用中效激素；,作用机制 最佳治疗方案 剂 量 时 间,副作用最小 时 限 药物选择,糖皮质激素临床应用总体基本原则,总体原则是：,剂量和疗程因病情需要而定； 避免过分依靠激素和延长疗程； 当出现减药，停药困难时，需要考虑的是加用激素助减剂（主要是免疫抑制剂），而不是盲目增加激素。 激素主要是控制急性期的活动性病变，不能从根本上控制疾病，因此要注意及时选用适当的免疫抑制剂,撤药或停药问题,长时间使用糖皮质激素过程中，遇下列情况之一，应撤药或停药： 维持量已减至正常基础需要量，经长期观察，病情已稳定不再活动者。 因治疗效果差，不宜再用糖皮质激素，应改药。 因严重副作用或并发症，难以继续用药者。,欧洲有一句谚语：“给躺在床上爬不起来的风湿病人用皮质醇，他就可以爬起来走路，但却是在走向坟墓。”虽然说得有点过火，但也充分说明了不慎用糖皮质激素的危险性。糖皮质激素的副作用虽然与它的作用一样多，但归结起来，最基本的还是以下几条：,会使感染加重。 不能忽略炎症的原因。 会引起肾上腺皮质功能低下。 停药时会发生反跳。 对应激的反应会减弱。 会引起激素代谢的异常。,不良反应,少见或罕见不良反应 过敏反应 心绞痛 急性胰腺炎 类固醇肌病 股骨头缺血性坏死 肺动脉栓塞 肠道出血 肾钙化和肾结石,糖皮质激素（glucocorticoid，GC） 副作用,1.停药时出现的不良反应： 医源性肾上腺皮质功能不全 撤药综合症 反跳现象,糖皮质激素（glucocorticoid，GC） 副作用,2.医源性Cushing 综合征： 全身用药2周内就可出现下丘脑-垂体-肾上 腺轴（HPA）抑制 肾上腺分泌糖皮质激素和雄激素受到抑制 与原发性cushing 综合征临床表现基本相同 ，但无雄激素升高的表现，盐皮质激素升高 的表现较轻,糖皮质激素（glucocorticoid，GC） 副作用,3.骨质疏松： 椎体压缩性骨折，股骨头坏死 预防：尽量减药，及早停药，补充Ca2+, Vit D2等。对绝经后妇女建议雌激素替代 治疗，男性患者加用雄激素替代治。 对高 危患者应加用双磷酸盐,糖皮质激素（glucocorticoid，GC） 副作用,4.诱发或加重感染： 机体抵抗力下降，造成葡萄球菌，G-杆菌 ，真菌，疱疹等感染 原来静止的结核病灶，变成活动或扩散 激素治疗时容易掩盖感染症状，容易漏 诊，应提高警惕。,糖皮质激素（glucocorticoid，GC） 副作用,5.诱发或加重溃疡病： 症状常隐匿，容易忽视 消化道出血或穿孔等并发症发生率较高,糖皮质激素（glucocorticoid，GC） 副作用,6.类固醇激素性糖尿病： 长期大量使用者可发生类固醇性糖尿病 或使糖尿病有隐型转变为显性，或使原 有糖尿病恶化。,糖皮质激素（glucocorticoid，GC） 副作用,7.诱发精神症状： 症状可表现为失眠、欣快、激动、 幻觉、精神紊乱等 须注意与原发疾病，如狼疮脑病 的鉴别 8.其他：如眼部并发症，心血管并发症，伤口愈合困难等,糖皮质激素（glucocorticoid，GC） 副作用,警示：,(1)激素的不良反应与每日剂量、减量速度和治疗时间有关 。 (2) 用药要个体化，要注意观察病人可能出现的副反应，主动预防可能出现的副作用，注意加强对病人的宣教。,糖皮质激素（glucocorticoid，GC） 禁忌症（相对）,活动性消化道溃疡 严重高血压 精神病 糖尿病 骨质疏松 青光眼 库兴综合征 抗菌药不能控制的感染等,选择糖皮质激素时参考哪些药物特性？,生物半衰期 盐皮质激素的作用 生物等效性 制剂的配方及工艺 治疗费用,Rheumatology Secrets,2nd edition By Sterling G. West, MD, FACP, FACR,皮质激素副作用的防治,饮食： 少吃甜食，吃清淡食物。 增加富钙饮食如牛奶及奶酪。 每天补充适量的维生素如VitD、K、B6及B12。 鼓励病人改变生活方式，戒烟，减少饮酒，参加适量运动。 尽可能用小剂量。 如有可能，采用隔日给药法。,常用糖皮质激素的特点,氢化可的松(Hydrocortisone) ：副作用大，应用较少 泼尼松（强的松prednisone）：抗炎作用较强，副作用也非常明显。故肝功能不良者不宜使用 泼尼松龙（强的松龙，prednisolone）：吸收代谢均减慢，作用时间延长，局部应用副作用少，适于关节腔注射 甲泼尼龙（甲强龙，Methylprednisolone）：作用较强而持久。,常用糖皮质激素的特点,去炎松（traimcinolone）：注射作用缓慢而持久，水钠储留作用较轻微，但易于出现厌食、体重减轻、潮红、抑郁等副作用 曲安奈德（triamcinolone acetonide）：作用强而持久，适于关节腔注射，长期应用可能引起关节损害。局部刺激作用较大，可引起注射部位疼痛 地塞米松（dexamethasone）：作用强，几乎没有盐皮质激素样作用。其棕搁酸酯几乎无组织刺激性，可应用于各种途径。,注射用氢化可的松琥珀酸钠,水溶性好，高效高速；不含乙醇；半衰期短，不易蓄积；对HPA抑制作用小；以直接生理活性发挥药理作用（不需肝脏转化）；升高血糖的副作用最小（糖尿病首选）,甲基强的松龙,甲强龙的抗炎活性是氢化可的松的5倍,甲强龙与氢化可的松,提高抗炎活性 减弱水钠潴留,甲强龙的抗炎活性是氢化可的松的5倍,甲强龙与地塞米松,亲脂性,甲强龙亲脂性强，易穿透脂肪组织,甲基强的松龙,甲强龙较少引起胸部肌肉萎缩,甲强龙与地塞米松,抗炎活性 对HPA轴抑制 肌肉毒性,甲基强的松龙,甲强龙与强的松,无需肝脏转化 直接发挥抗炎作用,强的松必须在肝脏转化为强的松龙后才有抗炎作用,甲基强的松龙,甲强龙与强的松龙,甲强龙具有更强的抗炎活性、起效更快,增加亲脂性,快速到达作用靶位 增加组织渗透，靶器官浓度高,甲基强的松龙,甲强龙的分子结构特点及优势,C1=C2双键增加抗炎活性 盐皮质激素活性减弱 C6甲基化 迅速起效， 糖皮质激素活性增加 C9未氟化 HPA轴抑制弱 肌肉毒性少 C11羟基化 使其无需肝脏转化， 减轻肝脏负担,糖皮质激素抗炎作用比较,糖皮质激素对HPA轴的抑制,糖皮质激素水钠潴留作用,潴钠 高血压 水肿 心衰,排钾 肌无力 代谢性碱中毒,甲强龙 唯一适用于冲击治疗的激素类药物,激素受体结合速率高于其它激素类510倍 起效时间快于各类激素药物约1.52倍 水溶性强，能达到血浆高浓度，以快速控制症状 HPA抑制作用弱 生物半衰期适中，无药物蓄积 盐皮质激素作用弱，安全性好,相同的抗炎作用,服用等效剂量 糖皮质激素,药理作用,药物治疗相关影响因素,有效性,安全性,具有较短的生物半衰期,没有盐皮质激素作用,对HPA轴抑制作用小,具有较强的抗炎活性,治疗指数高,起效快,药效平稳,肝功能不全是否适用,安全性,水钠潴留作用略小于氢化可的松 0.8倍,中效激素，生物半衰期较短,对HPA轴抑制作用较弱,肝功能不全是否适用,泼尼松龙 泼尼松 ,可长期使用,泼尼松龙(强的松龙)vs.和泼尼松(强的松),有效性,氢化可的松 x 4倍,可用于抗炎治疗 用量小于氢化可的松 5mg20mg,有效性,安全性,水钠潴留作用小于 氢化可的松和泼尼松龙,中效激素，生物半衰期较短,对HPA轴抑制作用较弱,氢化可的松 x 5倍,可用于抗炎治疗 用量小于泼尼松龙 4mg 5mg,可长期使用,泼尼松龙 x 1.25倍,甲泼尼龙(甲强龙),肝功能不全,可安全使用,有效性,安全性,水钠潴留作用明显降低 几乎为 0,长效激素，生物半衰期最长 大于36小时,对HPA轴抑制作用显著增加，最强,氢化可的松 x 20-30倍,抗炎治疗指数高 等效剂量小 0.6mg ，0.75mg,不能长期使用,泼尼松龙 x 5-6倍,甲泼尼龙 x 4-5倍,地塞米松和倍他米松,肝功能不全,可安全使用,首次回应非典后遗症 钟南山：激素剂量须合理,钟南山是第一个提出在抢救病人时采用皮质激素治疗的权威专家，该治疗方案成功救治了很多病人。而最近由于北京、香港康复者陆续出现骨坏死后遗症，关于皮质激素的治疗成为争论焦点。钟南山在昨天演讲时主动涉及了这一敏感的话题，指出广东治疗剂量、时机合理因此无骨坏死现象。目前，学术界对到底是大剂量使用皮质激素造成骨坏死，还是病毒造成骨坏死存在争论，钟南山称他们的研究小组将会对部分康复者的骨坏死进行跟踪。,钟南山指出，其实学术界对到底是大剂量使用皮质激素造成骨坏死，还是病毒造成骨坏死目前存在争论，但必须强调的是，皮质激素的使用方案必须合理，时机、剂量必须适合，疗程须妥善把握，不能长期使用而且并不是使用越早越好