吸入麻醉药及其药理

吸入麻醉药及其药理,解放军总医院麻醉科,概念与分类,概念：经呼吸道吸入而产生全身麻醉作用 分类：气体麻醉药-N2O，氙气（Xe） 挥发性麻醉药-各类氟化麻醉药,氙气,惰性气体，无味、无色，空气中分离而得； 血/气分配系数：0.115，油气分配系数：1.8-1.9； 不在体内代谢、无环境污染之忧、无燃烧爆炸危险。,Xe的麻醉作用机理,直接作用于中枢神经细胞膜 细胞膜钙泵 抑制脊髓背角神经元的传导（NMDA受体） MAC：0.71,其他药理,对心肌、外周血管均无明显的抑制作用，故有人认为，其更适于心血管病人的麻醉； 对呼吸道无刺激，70%浓度对呼吸无抑制； 脑血流、颅内压-不定； 其它：肝、肾功能无影响。,含氟类挥发性麻醉药,地氟醚 (Desflurane) 七氟醚 (Sevoflurane) 异氟醚 (Isoflurane) 安氟醚 (Enflurane) 氟 烷 (Halothane),含氟类挥发性麻醉药药理特点,一般药理特点（临床麻醉） 特殊药理特点（实验研究，包括缺血预处理样效应、麻醉机理、对脏器的毒副作用）,含氟类挥发性麻醉药的一般药理特点,一般药理特点,一般特点-物理、化学性质； 药代动力学特点-在体内的摄取、分布、代谢和排泄； 药效动力学特点-对机体（器官、组织）的作用。,一般特点,气味、刺激性 -地氟醚， 刺激性、味差 -七氟醚， 无刺激性、醚香味 -异氟醚， 刺激性、味差 -安氟醚， 无刺激性、醚香味 -氟 烷， 无刺激性、甜味,药代动力学的相关问题,血/气分配系数：是吸入麻醉药血液溶解度的一种表示方法，指吸入麻醉药于血液相和空气相之间的运动达到平衡（分压相等）时，血液中浓度（ml%）与空气中浓度（ml%）的比值。 此系数是决定吸入麻醉诱导、或清醒快慢的最主要因素。,各药物血/气分配系数排列,地氟醚 七氟醚 异氟醚 安氟醚 氟 烷,改变麻醉深度时可调的重要因素：,增大挥发罐刻度-经过挥发室的气体量 加大新鲜气体流量 肺泡通气量 （其他因素：心排量、通气/血流比值、脑血流量）,关于药物的排出,代谢 皮肤、肠道溢出 长时间吸入后在非靶组织的大量蓄积,药效动力学的相关问题,最小肺泡气浓度（MAC） 临床意义 -表示吸入麻醉药的麻醉强度 -比较等效剂量吸入麻醉药的各种药理作用 -计算药物的安全度 -评价药物之间的相互作用 -估计药效,中枢神经系统影响：,脑血流、脑代谢：均使脑血流增加、脑代谢率降低。 脑电活动随浓度的提高，逐渐减弱。但使用安氟醚时，会有癫痫样脑电波形出现，此时脑代谢率会提高。 麻醉后恢复阶段，会有反应能力、智力、学习能力等一过性下降。,呼吸系统影响,均具有一定程度的呼吸抑制作用，并随浓度而增加； 主要表现在潮气量的减少； 安氟醚作用最强。,均具有扩张支气管的作用，以氟烷作用最强，有报道曾用其治疗哮喘持续状态。 机理与抑制细胞内钙离子浓度的增加有关。 异氟醚、地氟醚在用于诱导时，由于其对上呼吸道的刺激和辛辣气味，可使病人出现屏气、呛咳、甚或吼痉挛；但在麻醉维持期，仍是较好的支气管解痉剂。,争议：对支气管的舒张作用，是通过支气管上皮源性的舒张因子（前列腺素、NO）实现的，在已有上皮受损时，这一舒张作用受限； 还可降低表面活性物质的合成。,对缺氧性肺血管收缩具有抑制作用，在复合应用钙通道阻滞剂时，作用更著。,循环系统的影响,对心肌具有较明显的抑制作用，降低心肌收缩力； 与抑制钙离子的内流有关； 氟烷安氟醚异氟醚七氟醚地氟醚； 充血性心力衰竭心肌对其更为敏感。,外周血管扩张，阻力下降； 降低动脉压-血管扩张、心肌收缩力下降； 可用于控制性降压，但要注意各药物的特性。,对冠脉血流的影响： -氟烷基本无扩张冠状动脉的作用； -另几种药物均有一定的冠脉舒张作用，其中以异氟醚为强； -关于“心肌窃血现象”。,其他药理作用,与非去极化肌松药的协同效应； 松弛子宫肌肉； 血糖升高等。,使用时的几点问题,诱导时 维持-吸入药的镇痛作用 -深度的调节、监测 恢复期-与静脉药物合用时 -恢复期躁动 -恶心、呕吐的问题,含氟类挥发性麻醉药的某些特殊药理特点,含氟类吸入麻醉药的肝脏毒性,氟烷肝炎的问题； 以氟烷发生率最高（1/万）； 异氟醚、地氟醚仅有个案报道，而七氟醚则未见； 与吸入麻醉药在体内的代谢率有关。,各药物的体内代谢的比例： -地氟醚 0.02% -异氟醚 0.17% -安氟醚 2.4% -七氟醚 3.0% -氟 烷 15%,机理研究：,药物在体内经氧化代谢产生的代谢产物，可与肝细胞内的某些蛋白结合，形成复合物（三氟乙酰蛋白），具有异体抗原性，激发机体的免疫反应，导致肝损害。,吸入麻醉药的肾毒性,早期甲氧氟烷诱发的肾脏损害，之后在安氟醚也有发生的报道。 表现为：肾小管的再吸收功能受损，表现为稀释性多尿、抗利尿激素不能纠正、高钠血症，伴有尿素氮和肌苷升高。,发生原因,传统观点：与血浆中的代谢产物-无机氟化物有关，当峰值浓度50 umol时，有出现肾毒性的危险；另外，与氟化物在高浓度状态下持续的时间有关。 但以上观点不能解释长期使用异氟醚，使氟化物升高达数天之久，而无肾脏损害。,新观点：肾毒性的有无，取决于在肾脏细胞内产生的毒性代谢产物的多少，而不是血浆内浓度的高低。 目前常用药物中，安氟醚在长期使用时，需加以注意；其他药物肾毒性风险很小。 但在原有肾功能损害者，七氟醚慎用。,与钠石灰反应引起的毒性,氟烷在强碱作用下，产生具有肾毒性的卤烯烃类物，引起肾小管坏死。 七氟醚可与CO2吸附剂作用，产生对肾脏有毒性的化合物。但大量的临床应用中，未见明显的肾毒性。理由：人类与动物（鼠）在肾组织细胞中，酶谱的差异。但.,CO的产生：药物在CO2吸附剂（特别是干燥状态）的作用下，产生CO，尤其是较长的时间作用； 故而，在周一或次日早晨首次使用钠石灰时，CO含量较高。 机体反应,使用注意：1）避免长时间使用高浓度吸入麻醉药；2）周一早晨更换钠石灰；3）钠石灰好于钡石灰；4）注意麻醉药种类；5）注意低流量循环紧闭麻醉时，温度升高，CO产生增加。,关于吸入麻醉药麻醉机理的研究,中枢神经系统的作用部位：脑干网状结构、皮层、海马、脊髓等；应为多部位、多系统的综合作用。 通过对兴奋神经传递的抑制，对抑制性神经传递的加强，发挥作用。,对神经冲动传递的影响： 突触传递被认为是重要的作用部位，通过对神经递质的释放、与受体结合、效应的产生、递质再摄取等的影响，而发挥作用；,对中枢神经递质的影响 -乙酰胆碱：为兴奋性神经递质，药物可通过抑制它的再摄取而发挥作用。 -儿茶酚胺：抑制去甲肾上腺素的释放；增加多巴胺的含量；抑制5-羟色胺的摄取等。 -氨基酸类递质：抑制GABA的降解代谢过程，使突触内GABA增多；对兴奋性氨基酸递质作用不著。,对离子通道的作用 -作用于NMDA受体的特殊位点，阻断受体兴奋后的离子通道开放。 -增强GABAA受体兴奋后Cl-的传递，延长GABAA受体兴奋后的抑制性突触后电流。,关于吸入麻醉药的缺血预处理样效应,缺血预处理（ischemic preconditioning)是指经过多次短暂的缺血处理，使得心肌对随后更长时间的严重缺血产生耐受。 各类吸入麻醉药均见有类似的保护效应，可减少组织损伤面积和程度，保护其功能。,可能机制 -ATP依赖性钾通道的激活； -腺苷受体A1的兴奋 -蛋白激酶活性增加,关于对组织缺血再关注损伤的保护,对组织（如肝脏、心脏、脑等）缺血再灌注损伤具有一定的保护作用； 机理与抑制氧自由基的产生、抑制细胞内钙超载、改善细胞的能量代谢有关。,抑制氧自由基的产生： -缺血再灌注时氧自由基增加，源于细胞线粒体功能障碍、黄嘌呤氧化酶增加、儿茶酚胺的氧化等； -氧自由基具有极强的化学活性，可使脂质发生过氧化反应，导致细胞膜功能状态异常，细胞损伤；氧化含巯基的酶系统，使酶失活；氧化核酸，使DNA断裂，细胞变性损伤。,吸入麻醉药可减少氧自由基的产生，抑制中性粒细胞相应酶系的活性； 增加氧自由基酶超氧化物歧化酶的活性。,减轻细胞内钙超载 -缺氧时，细胞内酸中毒，H+-Na+交换增加；再灌注后，Na+ - Ca+交换，细胞内钙离子增加； -细胞膜通透性增高， Ca+顺梯度进入细胞内； -线粒体功能障碍，ATP生成减少，不能泵出过多的Ca+。,细胞内Ca+超载的损伤机制： -激活磷脂酶 -激活蛋白激酶 -激活细胞核内核酸内切酶，DNA变性 -线粒体内钙超载，功能