课件：系统性红斑狼疮 (2).ppt

系统性红斑狼疮,周磊,概 述,SLE（Systemic lupus erythematosus） 是一种累及多系统、多器官的具有多种自身抗体的自身免疫性疾病； 发病人数占50例/10万人口，黑人及亚裔人群发病率高； 我国报道70例/10万人口，男女比例1：9； 几乎所有SLE患者军邮不同程度的肾脏改变，且直接影响到预后。,病因及发病机理,是一种免疫复合物介导性炎症： SLE患者血浆球蛋白、球蛋白及IgG增高；血清中有抗DNA抗体等多种多自身细胞成分有特异作用的抗体； 免疫荧光检测证实患者循环中免疫复合物阳性，肾、脑、皮肤等多处均有DNA抗DNA免疫复合物沉积； 患者呈低补体血症； 组织学改变呈免疫反应特征，包括淋巴细胞及浆细胞浸润。,病因及发病机理,自身抗体 抗双链DNA抗体 自身抗原如何引起抗体产生导致SLE？ 免疫复合物的形成与沉积 免疫调节障碍 促发因素： 遗传与体质：遗传易感性、妇女发病率高； 环境因素：感染药物、日光,遗传因素,环境因素,T 细胞功能失调 B细胞功能亢进,抗体产生过多 补体缺陷,循环免疫复合物 肾小球内沉积 原 位 复 合 物,组织损伤因子 中性粒细胞、 单核巨噬细胞、细胞因子、 补体、纤维蛋白原、粘附因子,肾小球、肾小管、间质损害,内分泌因素,骁悉,麦考酚酸酯（MMF）,自身抗体,抗核抗体：抗双链DNA抗体（天然DNA）、单链DNA抗体，抗Sm抗体，抗核糖核蛋白（RNP）抗体、抗SSA（Ro）、SSB（La）抗体等； 抗细胞浆抗体：抗细胞骨架抗体等； 抗细胞抗体，包括红细胞、血小板、白细胞、抗磷脂抗体； 抗球蛋白抗体：类风湿因子、I抗IgG抗体等； 其他如抗甲状腺球蛋白抗体，抗微粒体抗体等。,抗双链DNA抗体,血清中抗DNA抗体滴度与病情特别是肾小球病变的严重程度相一致。 构成细胞核的双链天然DNA缠绕组蛋白核而存在，核小体表面组蛋白H2B、H2A及外周组蛋白H1以及DNA均是此病患者产生自身抗体的抗原成分；,自身抗原如何引起抗体产生导致SLE？,在抗原刺激下，抗体生成细胞中免疫球蛋白分子的Vline基因DNA改变而形成抗体 因免疫稳定功能失调使机体在发育过程中已产生的自我识别能力减弱或消失，使原已形成的“禁株”释放出来，产生大量自身抗体。,免疫复合物的形成与沉积,IC通常沉积于肾小球系膜区、基底膜，在动脉血管壁、肾小管周围毛细血管壁、肾间质及肾外组织上也可见； 机制： 中分子量的可溶性DNA通过循环而沉积； DNA含组蛋白对肾小球基底膜（含硫酸肝素成分）有很高的亲和力； IC通过经典途径激活补体，血清C1q、C3、C4成分明显下降，同时以膜攻击复合物及炎症趋化作用损伤组织。,免疫调节,B淋巴细胞 SLE患者可产生大量多克隆B细胞。普遍认为，B细胞在系统性自身免疫中的作用是通过产生自身抗体促进狼疮的发展。B细胞具有自身抗原呈递的作用，以维持、扩大自身免疫反应。 T淋巴细胞 CD4+T细胞在狼疮中发挥重要的作用，循环中活化的CD4+T细胞增加,用抗CD4+单克隆抗体可以减轻肾小球、小管与间质的损伤。CD4+缺乏时可以减少自身抗体的产生，减少皮肤血管炎与肾炎，延长生存期。,Th1/Th2失衡,Th1细胞 分泌IL-2、IFN-gamma、TNF-beta等细胞因子，活化Tc、NK细胞和巨噬细胞，主要参与细胞免疫。 Th2细胞 分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10等细胞因子，参与体液免疫。 CD4+的Th细胞中，Th2细胞优势应答 新鲜分离的SLE患者的T细胞同正常人相比所分泌的IL-10明显增加。 体外激活SLE患者的T细胞所分泌的IFN-gamma同正常人相比显著减少。,Th细胞与细胞因子,Th2,Th1,Thp,巨噬细胞,Th0,IL-4,IFN- IL-2,IL-10 IL-4 IL-5 IL-6 IL-13,IFN- IL-2 TNF-,（）,细胞免疫,体液免疫,病理形态学分类,型 正常肾小球 a 光镜、电镜及免疫荧光均无异常改变 b 光镜下观察无异常改变，但在电镜及免疫荧光下可见免疫复合物沉积 型 系膜病变 a 系膜基质增宽/或伴轻度系膜细胞增殖 b 中等度的系膜细胞增殖 型 局灶节段性肾小球肾炎（伴有轻度或中等度系膜病变） a “活动性”坏死性病变 b “活动性”和硬化性病变 c 硬化性病变,病理形态学分类,型 弥漫增殖性肾小球肾炎 （系膜-毛细血管内增殖/广泛的内皮下沉积物） a 无明显结节性病变 b 伴有“活动性”及坏死性病变 c 伴有“活动性”及硬化性病变 d 伴有硬化性病变 型 弥漫性膜性肾小球肾炎 a 单纯的膜性肾病 b 伴有型病变（a或b） c 伴有型病变（ac） d 伴有型病变（ad） 型：进行性硬化性肾小球肾炎,狼疮性肾炎病理组织学改变的评分标准,活动性指标 慢性化指标 肾小球病变 1 细胞增殖 1 肾小球硬化 2 纤维素样坏死，细胞核破碎 2 纤维性新月体 3 细胞性新月体 4 透明样血栓，白金耳样改变 5 白细胞浸润 肾小管-间质性病变 1 单个核细胞浸润 1 间质纤维化 2 肾小管萎缩,上述各项指标均分为四个等级（0、1、2、3），纤维素样坏死及细胞性新月体的分数记为其他指标的两倍。活动性指标的最高分为24分，而慢性病变的最高分为12分。,肾小球结构示意图,Lupus Nephritis Class II,系膜病变,Lupus Nephritis Class III,局灶节段性肾小球肾炎,Lupus Nephritis Class IV,弥漫增殖性肾小球肾炎,Lupus Nephritis Class V,弥漫性膜性肾小球肾炎,临床血液检查,免疫学 抗核抗体：敏感度90 当天然双链DNA抗体：于未治疗患者本抗体阳性率5080与严重程度及活动性密切相关； 补体：C3、C4在判断病情上是一个可靠而敏感的指标； 其他 血液一般检查 贫血、三系减少； 转氨酶上升，免疫球蛋白增高，血沉增快，心肌酶异常，肾功能异常。,特殊的临床问题,男性：好发于40岁以上中年患者，常肾脏先累及，病情重，预后差； 老年：60岁以上患者只占4，临场表现隐匿，缓慢，较轻； 妊娠：好发于生育年龄的妇女，活动病变妊娠风险很大。