肿瘤化疗现状与基本知识课件

,肿瘤化疗现状与化疗基础,肿瘤化疗的发展史及治疗现状 化疗观念的更新与策略的改进 抗癌药物分类 肿瘤化疗的基本知识,肿瘤内科学(medical oncology)是一门正在迅速发展的新兴学科。肿瘤内科的治疗一方面已从姑息性化疗过渡到根治性治疗，成为肿瘤综合治疗的重要手段；另一方面已从单纯化疗发展到以化学药物治疗为主，同时包括肿瘤预防、生物疗法、内分泌治疗、中医中药治疗、微创治疗以及为提高患者生存质量在内的多种防治方法和措施的综合治疗。,1.肿瘤化疗的发展史及治疗现状,1.1肿瘤化疗的发展史（1）,我国古代医学 西方医学的认识 现代肿瘤化学治疗始于20世纪40年代。 1942年：氮芥治疗淋巴瘤，揭开了现代肿瘤化疗的序幕。 1965年美国国立肿瘤研究所（NCI）成立了全国肿瘤化疗服务中心。 欧共体组成“欧洲肿瘤治疗协作组织（EORTC）。 我国抗癌药物研究于1958年启动。,肿瘤化疗的发展史（2）,1940s 氮芥治疗淋巴瘤。 1950s CTX . 5-FU. 第1里程碑。 1970s DDP. ADM . 第2里程碑。 1990s 紫杉醇类. 拓扑异构酶抑制剂. 维甲酸3大发现。 2000s 分子靶向药物:格列卫、美罗华、 赫赛汀、易瑞沙。 21世纪 AVASTIN、TARCEVA、 ALIMTA、XYOTAXTM。,1.2肿瘤化疗的治疗水平与现状,肿瘤化疗的发展与抗肿瘤新药的发现息息相关。与此同时，化疗保护剂、给药途径、新策略、新技术、新疗法的不断改进，使肿瘤内科治疗水平上了一个新的台阶。,1988：Eloin Hitchimg 几种肿瘤治疗效果的今昔（5年生存率）,化疗可治愈的晚期癌 Krakoff 1997,化疗可治愈的癌症 （2001年Holland JF等）,目前有些肿瘤可能属于不能治愈的即治愈前的(Precurable)肿瘤，如沙利度胺（反应仃）具有抗血管生成作用，治疗MM的临床研究显示出MM将可被治愈。单抗Hererptin治疗HER-2过度表达的乳腺癌，及美罗华治疗CD20表达阳性的B细胞淋巴癌，可能使某些亚型的肿瘤成为治愈性肿瘤。,2.化疗观念的更新与策略的改进,细胞周期,细胞周期：细胞分裂结束至下一次分裂结束所经历的过程 细胞周期的时相(阶段)： DNA合成前期 (G1):合成核酸(RNA)、蛋白质和其他制造DNA的物质 DNA合成期 (S): 复制一套DNA DNA合成后期 (G2):合成RNA、蛋白质 有丝分裂期 (M)：一个细胞分裂成二个 G0期细胞：细胞行使正常的代谢功能,暂不进入细胞增殖周期(暂不分裂),细胞周期的调控机制,受细胞周期蛋白依赖性激酶（cdks）的调控。 细胞周期蛋白（Cyclin A、B、C、D1、2、3 E）行正相调控。 细胞周期蛋白依赖性激酶抑制物（CKI）行负相调控。 许多癌基因，抑癌基因直接参与细胞周期的调控或其本身就是细胞周期调控机制的主要成分，了解细胞周期调控机制，可为更合理的靶向治疗提供理论基础。,CKI KIP（激酶抑制蛋白）：P21、P27、P57 INK4：P16、P15、P18、P19,细胞动力学与化疗策略的转变,Skipper理论：I级动力学对数级杀灭肿瘤细胞模式； Gompertzian生长模式：早期应用化疗的理论及策略； Goldie-coldman定律：克服耐药严格交替化疗的策略； Norton理论：高剂量、短间歇、多疗程的序贯化疗策略； 细胞周期的调控机制靶向治疗的基础。,Skipper理论：,Gompertzian生长模式,早期应用化疗的策略 肿瘤生长指数随时间呈指数性下降，在肿瘤早期呈指数性生长，肿瘤体积大时，细胞倍增时间增加，而增殖比例降低。表明肿瘤体积越小，癌细胞生长速度越快，一定剂量的化疗可杀灭更高比例的癌细胞，这一概念支持尽早开始辅助化疗及早期应用化疗的原则。,Goldie-Coldman模型,严格交替化疗的策略 肿瘤细胞固有的遗传不稳定性，发生自发性突变，而产生耐药性。耐药细胞出现与肿瘤大小相关，瘤细胞数105个时，不产生耐药株的概率是9，达107个时，概念仅0.45%。因此，肿瘤具有异质性及含有不同转移性能的细胞亚群，即使是单一细胞起源，也是一个异质性的细胞群，也就是临床上某些肿瘤开始化疗后，可能达CR或PR，但当耐药细胞增殖形成肿块时，则临床又会出现复发的原因之一。Goldie-Coldwan提出严格交替（strict alter nation）化疗的治疗策略。,Goldie-Coldman模型前瞻性随机试验结论,霍奇金淋巴瘤：经典的MOPP/ABVD交替，生存期，完全缓解率优于单用MOPP或ABVD。 小细胞肺癌：CVA/EP方案交替与CVA、EP方案治疗局限期SCLC显示有生存期优势。,Norton：高剂量、短间歇、多疗程的序贯化疗策略,Norton提出临床前期肿瘤生长快，进行治疗后肿瘤的再生长也加快，即使更大剂量的化疗，如果不能达到根治，残留细胞数在1个或10000个之间时，5年后的结局相同。据此他指出先用尽可能有效的化疗药，杀死快速生长的肿瘤细胞，再用另一组化疗药消灭低速生长的耐药株细胞，达到根治目的。,乳腺癌的Gompertzian生长模式（1）,乳腺癌的Gompertzian生长模式（2）,乳腺癌的Gompertzian生长模式（3）,化疗在肿瘤治疗中分为晚期或扩散性肿瘤的全身化疗、辅助化疗、新辅助化疗、区域性化疗。,联合化疗的基本原则,合理选用药物，选中的药物必须单药有效；或起协同或增效作用。 选用作用机制不同的药物。 尽可能选用毒性不互相重叠的药物。 选择药物的最佳剂量和用法。 联合化疗中每种药物均应以最大剂量给予并注意定期实施。因减少剂量或延长周期间歇时间均会降低剂量强度，当骨髓恢复后，应尽可能缩短周期间歇时间。,根治性化疗,指必须杀灭所有的恶性肿瘤细胞，即“完全杀灭”概念，这已成为临床化疗的重要指导原则。 根治性化疗的全程方案：诱导缓解强化治疗巩固治疗。 诱导缓解阶段必须应用强有力联合化疗方案达到完全缓解（肿瘤细胞109），再经强化达到完全杀灭（瘤细胞105），通过机体的免疫机制消灭残留的癌细胞。 判断指标为无病或无复发生存期（relapse free Survival）。,如儿童T细胞非霍奇金淋巴癌，根治性方案对儿童淋巴母细胞淋巴瘤5年无事件生存70%80%. I、II期：IIMMIIM维持治疗至72周。 III、IV期：IMMIIMMC维持治疗至114周。,T细胞NHL（或淋巴母细胞型）化疗方案（1）,T细胞NHL（或淋巴母细胞型）化疗方案（2）,T细胞NHL（或淋巴母细胞型）化疗方案（3）,解救治疗（1）,近年来已成为肿瘤提高治愈率的一种重要决策。 HD：MOPP/ABVD CEVD、MINE STANFORD V CR2 CVB、BEAM APBSCT 复发或难治性NHL，常规化疗5年生存率15%。对于CR后1年复发可采用原有效方案，1年采用救援方案：IMVP-16、DHAP、DICE、EPOCH CR2 APBSCT。5年生存率40%。,解救治疗（2）,HD-MTX/CF用于骨肉瘤的解救，5年生存率78%。 最近对于SCLC提出：一线化疗有效的末次化疗距肿瘤进展间隔时间3个月者，二线化疗仍可考虑继用原方案；反之二线化疗可考虑Topotecan或Topotecan+DDP，有效率24%29%。,Norton举例,乳腺癌辅助化疗：ADM 4周期CMF 8周期与ADM/CMF交替（CMF2周期与1周期ADM交替，重复4次，共12周期）。两组用药总量相同，第一组DFS、OS优于第二组。 骨肉瘤T10、T12辅助化疗方案：小无裂细胞淋巴瘤CODOX-M/IVAC方案序贯疗效均显示明显的优势。,骨肉癌T10方案：,术前：HDMTX/CF方案在第0、1、2、3周各用1次。 MTX 812g/ iv 4h. d1/gw CF 1015mg，口服，每6h 1次，共10次（MTX后20h） 手术： 第4周 术后辅助：组织肿瘤学坏死90%，AD方案在0.3w ADM 25mg/静注，d13 DDP 100 g/静注，d1 术后： BCD方案在第6周用 Ble 15 g/静注，d1，2 CTX 600 mg/静注，d1,2 ACTD 600 ug/静注，d1,2 休息13周后重复上述AD+BCD方案2次，共3个疗程， 5年DFS76%。,高度恶性小无裂淋巴瘤 CODOX-M /IVAC方案,CODOX-M 方案 CTX 800mg/d1，200 mg/d2-5 VCR 1.5 mg/d1，8,15 ADR 40 mg/d1， MTX 6.7 mg/ 24h, iv inf，第36h起，CF d10 MTX 12 mg IT d15 Ara-c 70mg IT d1-3 IVAC方案 IFO 1.5g/ d 1-5 Vp-16 60 mg/d1-5 Ara-c 2 g/ iv g12h,d1,2 MTX 12mg IT, d5 每23周CODOX-M与IVAC交替，共34个月 2年DFS92%。,辅助化疗,辅助化疗（adjuvant chemotherapy）指在采取有效的局部治疗（手术或放疗）后，主要针对可能存在的微转移癌，为防止复发转移而进行的化疗。,辅助化疗的原则：,必须利用有效的联合化疗；原发肿瘤已手术切除； 化疗应在术后尽早开始（Gompertzian定律）； 化疗应给予最大耐受量（MTD）、I级动力学； 在一定时间内化疗应继续46周期； 当可能出现很少的免疫抑制时应停止化疗。 目前术后辅助化疗有效的癌：肾母细胞癌、骨肉瘤、乳腺癌、睾丸肿瘤、SCLC、NSCLC、卵巢癌、消化道癌。,举例（1）,乳腺癌：1992年全球75000例乳腺癌术后辅助化疗的Meta分析得出：化疗药和TAM作为术后辅助治疗均提高OS和DFS。术后辅助化疗主要适应症：腋下淋巴结阳性患者，以及腋下淋巴结阴性和原发灶1cm的高危人群。高危因素指：ER（一）、病理组织学高度恶性、腺管或导管内癌栓、神经侵犯、癌细胞DNA含量高、S期细胞比例高、妊娠哺乳期乳腺癌、家族倾向、30岁以下等。,乳腺癌, 腋淋巴结阴性 pT2cm 病理分级I级 未侵犯肿瘤周边血管 HER-2（） 年龄35岁,低度危险,中度危险, 腋淋巴结阴性至少具备以下特征中的一项 pT 2cm 病理分级为23级 有肿瘤周边血管侵犯 HER-2过表达或扩增 年龄35岁 腋淋巴结13阳性和HER-2（）,高度危险,腋淋巴结13阳性和HER-2（+） 腋淋巴结 3阳性,乳腺癌目前推荐,低度危险：化疗方案可以选择CMF6周期或AC/EC4-6周期 中度危险： FAC/FEC6 高度危险：AC序贯T，FEC序贯T,TAC等 现在认为Her-2的过度表达与辅助化疗后的复发有关，尤其与对CMF方案的抗拒有关。故对Her-2（+）-（+）和淋巴结阳性者，首先应选择含蒽环类或紫杉醇类化疗，亦有建议赫赛汀+化疗联合靶向治疗。,淋巴结阳性乳腺辅助化疗的有效率,举例（2）,肺癌：对于早期NSCLC术后辅助化疗的意义一直是临床研究的争议的热点之一。1995年BMJ（英国）报告52个随机对照研究（9387例）Meta分析结果：烷化剂辅助化疗无效，降低5%的5年生存率，增加15%的死亡危险（P=0.005）。含铂类化疗有益、增加5%的5年生存率，降低10%的死亡危险（P=0.08）。 结论：根治性NSCLC术后无需辅助化疗。,2004年：IALT(国际辅助肺癌试验) 报告1867例完全切除的NSCLC, 其中、期分别占36%、25%、39%。术后采用以铂类为主的联合化疗, 患者2、5年生存率分别为70%、44.5%, 而单纯手术者为67%、40.4%。5年无病生存率(DFS)术后辅助化疗组39.4%, 单纯手术组34.3%。 2005年：ANITA（诺维本辅助治疗国际试验组织）研究,对840例完全切除的NSCLC术后用NVB+DDP化疗,5年生存率提高8%。,对NSCLC术后辅助治疗的共识为: 对于完全性切除后的NSCLC(bA期) , 应给予含铂的方案术后辅助化疗, 疗程不超过4周期。 对A、支气管肺泡细胞癌、全肺切除、PS(体能状态)2、有手术合并症致术后恢复慢和不适宜使用铂类药物的患者不宜进行术后辅助化疗。 完全切除的NSCLC不需常规术后辅助放疗。,新辅助化疗,新辅助化疗（new-adjuvant chemotherapy）也称初始化疗。其主要目的是将局部治疗（手术或放疗）均达不到完全控制的肿瘤而首先采用化疗。,新辅助化疗的主要优点,控制原发灶，降低肿瘤分期，提高手术切除率，保护正常器官功能； 控制微小转移灶，避免原发肿瘤切除后，体内潜伏的继发灶因肿瘤细胞总数减少而加速生长； 体内残留的癌细胞在手术后因凝血机制加强及免疫抑制而易转移； 直接评价肿瘤对化疗的敏感性，选择辅助化疗方案； 早期化疗减少细胞数，避免耐药性； 使手术时肿瘤细胞活力降低，不易播散入血。,目前新辅助化疗已用于10余种肿瘤的治疗，肛管癌、膀胱癌、喉癌、食管癌、结、直肠癌、乳腺癌、骨及软组织肉瘤的化疗作用已被多数学者认可。近年NSCLC（N2IIIA）、鼻咽癌、胃癌、卵巢癌、子宫颈癌的治疗中也显示可喜的成绩，目前仍进一步研究中。,区域性化疗（1）,Beattie（1998）报道用基质金属蛋白酶抑制剂BB-94治疗恶性腹水，72%症状减轻，生存期4个月。 近年来腹腔内化疗（IPCT）除治疗癌性腹水外，也用于胃肠道和卵巢癌减瘤术后腹膜癌及腹膜高危复发患者的治疗和预防。其早期化疗已证明可减少复发和转移，无进展生存期和总生存期延长。,区域性化疗（2）,腹腔温热灌注化疗（IHCP）是温热疗法与化疗相结合，具有协同的细胞毒作用，对提高消化道肿瘤的生存率有一定的裨益，但引起的器官损伤亦应引起重视。 动脉内灌注化疗与栓塞疗法联合称化疗栓塞术，是比较成熟的技术，在头颈部肿瘤、肺癌、肝癌、盆腔肿瘤等肿瘤的治疗中，已获得明显的疗效。,剂量强度与剂量密度（1）,剂量强度(dose intensity DI)：每周每平方米所给药物剂量即mg/(m2周)来表示。实际上，剂量强度是剂量提高和剂量密度的结合，即包括提高药物剂量水平，又包括缩短治疗间歇期的剂量密度。 化疗剂量强度与治疗效果正相关（量效关系）。 通过提高剂量强度，克服耐药性，尽可能根治肿瘤成为高剂量化疗的主要理论依据。,剂量强度与剂量密度（2）,近十年来，高剂量化疗加造血干细胞移植在急性白血病、恶性淋巴癌、睾丸肿瘤、神经母细胞瘤、卵巢癌、小细胞肺癌等化疗敏感性实体癌的治疗中，也取得令人瞩目的疗效。 本院治疗复发淋巴瘤的5年生存率46.7%。 目前对高剂量化疗的适应症，费用与效益比、远期疗效等问题仍有争议，对乳腺癌的治疗还需大样本临床试验证实。 高剂量化疗对脏器、粘膜及免疫功能损伤远大于常规化疗，必须在有设备条件的医院开展。,剂量强度与剂量密度（3）,剂量密度疗法是2003年来关注的课题，采用Norton-Simon理论：每2周给药能最大程度地打击肿瘤，最少地引起耐药瘤株重新进入细胞周期，使原来化疗的疗效平顶状态又有所突破。 2002年乳腺癌CALGB9741研究结果：将21天周期的标准AC+T改为14天周期，肿瘤复发风险减少26%(P=0.01)，3年死亡率减少31% (P= .013)。 晚期结肠癌FOLFOX和FOLFIRI方案以及联合使用(二周间歇)中位生存期可达27个月。 以上表明这是人们对肿瘤细胞的生物学行为和药物之间的作用机理深化研究的结果。,三 抗癌药物分类,化疗药物的作用点,DNA,RNA,氨基酸,门冬酰氨酶,DNA:DNA,小分子前 驱物,抗代谢药,长春花碱类 紫杉类,烷化剂 抗生素 亚硝基脲类 铂类,蛋白质,有丝分裂,按细胞增殖动力学分类 1 ) 细胞周期非特异性药物（cell cycle nonspecific agents, CCNSA）：可杀伤处于各种增殖状态的细胞，包括休止期（G0）细胞。 2）细胞周期特异性药物(cell cycle speci