课件：糖尿病及其生物标志物的分析与解释.ppt

糖尿病及其生化标志物的分析与解释,概 述,糖类 糖类：主要组成元素是碳、氢、氧；是多羟基的醛或酮或其衍生物，或水解时能产生这些化合物的物质。 是地球上数量最多、广泛存在的有机化合物，按干重计占植物的8590%，细菌的1030%，动物的虽然小于2%，但却是生命活动的主要能量来源。,2,2019/4/12,糖类分类 单糖：如丙糖（二羟丙酮）、戊糖（核糖/脱氧核糖）、己糖（葡萄糖/果糖/半乳糖）等; 寡糖：由2 10个单糖以糖苷键连接而成，以二糖最常见，如乳糖/麦芽糖/蔗糖等； 多糖：由10个以上单糖通过以糖苷键连接而成的线性或分支聚合物，是糖类在自然界中的主要存在形式，如淀粉、糖原、纤维素等； 复合糖：如糖蛋白、糖胺聚糖、蛋白聚糖、糖脂等。 GLU是唯一能被直接用于能量供应及储存为糖原的碳水化合物，半乳糖、果糖必须被转化为GLU才能被利用。,概 述,3,2019/4/12,糖的生理功能,4,2019/4/12,血糖的来源及去路,5,2019/4/12,血糖浓度的调节,神经系统调节,激素调节,6,2019/4/12,血糖的神经系统调节,主要通过下丘脑-垂体-靶腺轴和自主神经系统调控激素分泌。 在下丘脑存在食欲中枢（腹内侧核和外侧核），对机体血糖水平存在两种相反的效应。 他们通过自主神经系统（交感神经和副交感神经）控制胰岛素、胰高血糖素、肾上腺素等的分泌。 从而影响糖代谢途径中的关键酶活性，影响糖代谢过程，以达到控制血糖水平的目的。,7,2019/4/12,血糖的激素调节,8,2019/4/12,糖尿病的定义,糖尿病：（DM -diabetes mellitus）是一组由于胰岛素分泌不足或/和胰岛素作用低下（胰腺细胞的自身免疫性损伤，机体对胰岛素的作用产生抵抗）所引起的以慢性血糖水平升高为特征的代谢性疾病。 糖尿病是常见病、多发病，发病率呈逐年上升之势，已成为发达国家中继心血管病和肿瘤之后的第三大非传染性疾病。,9,2019/4/12,糖尿病的定义,典型糖尿病症状：多尿、多食、多饮和体重减轻。,10,多饮 多食,多 尿,体重 减轻,2019/4/12,糖尿病的定义,糖尿病是以葡萄糖及其他产能物质（如脂肪、蛋白质、糖原等）代谢障碍为特征的慢性病，晚期会发生大血管、小血管和神经并发症。 胰岛素相对或绝对缺乏是代谢紊乱的主要原因。 血糖异常增高是糖尿病并发症的根源。 糖尿病包括不同类型病变，发病原因各不相同，但都以血糖异常增高为共同症状。,11,2019/4/12,糖尿病的分型,注：美国糖尿病协会(ADA)也采用了上述分型方法。,1999年WHO糖尿病专家委员会提出的病因学分型标准,分为四大类型,12,2019/4/12,糖尿病的分型,WHO和ADA糖尿病的病因学分类,13,2019/4/12,糖尿病的分型,WHO和ADA糖尿病的病因学分类,14,2019/4/12,各型糖尿病的主要特点,I型糖尿病(胰岛素依赖性糖尿病或幼年型糖尿病) -特发性I型糖尿病主要特点 患者病因不明, 需胰岛素治疗, 且有酮症酸中毒倾向。 无胰岛细胞自身免疫破坏证据, 也与HLA无关, 但有明显的遗传性。 此亚型在1型糖尿病中所占比例较少。,15,2019/4/12,各型糖尿病的主要特点,I型糖尿病-免疫介导性I型糖尿病主要特点 典型病例常见于青少年； 起病较急； 血浆胰岛素及C-肽含量低，糖耐量曲线呈低平状态； 有细胞的自身免疫性损伤，多可检出自身抗体，如胰岛细胞抗体(ICA)、胰岛素自身抗体(IAA)； 治疗依赖胰岛素为主； 易发生酮症酸中毒； 遗传因素在发病中起重要作用，特别是位于6号染色体短臂上的HLA基因起主导作用 。,16,2019/4/12,各型糖尿病的主要特点,II型糖尿病主要特点 典型病例常见于肥胖的中老年人，偶见于幼儿； 起病较慢，疾病早期阶段可无明显症状，常以并发症出现为首诊； 血浆中胰岛素含量绝对值一般并不降低，但在糖剌激后呈延迟释放； 胰岛细胞抗体（ICA）等自身抗体呈阴性； 早期单用口服降糖药一般可以控制血糖； 自发性酮症酸中毒较少； 有遗传倾向，但与HLA基因型无关。,17,2019/4/12,各型糖尿病的主要特点,I型糖尿病、II型糖尿病的区别,18,2019/4/12,各型糖尿病的主要特点,II型糖尿病的主要危险因素,19,2019/4/12,各型糖尿病的主要特点,妊娠糖尿病（GDM）主要特点 GDM是指妊娠期首次发生或发现的糖尿病； 大部分GDM妇女在分娩后血糖将恢复到正常水平，但在若干年后有发生II型糖尿病的高度危险性； 分娩6周后应复查血糖，根据血糖水平重新确定其类型，并长期追踪观察。,20,2019/4/12,各型糖尿病的主要特点,对于无糖尿病史女性，在妊娠2428周时，进行75克葡萄糖的OGTT实验，测量空腹、1小时、2小时血糖。 OGTT实验在空腹最少8小时后的早晨进行。 当达到以下任一条件时，妊娠期糖尿病的诊断成立： -空腹血糖5.1mmol/L（92mg/dl） -1小时血糖10.0mmol/L（180mg/dl） -2小时血糖8.5mmol/L（153mg/dl）,妊娠糖尿病（GDM）的筛查,21,2019/4/12,糖尿病的流行,世界范围内的糖尿病人数,随着年份的增加，世界范围内DM人数剧烈增加。,年,百万,22,2019/4/12,糖尿病的流行,2001年，自然杂志上发表了一篇文章，预测20002010年世界上患糖尿病的人数（图2）。 从图2可知，2000年患DM的人数是1亿5千1百万，预计2010年这个数字将达到2亿2千1百万。,糖尿病的流行率预测准吗？,23,2019/4/12,糖尿病的流行,2012年，完全相同的作者又发表了一篇文章，对20102030年DM人数做了预测（图3）。 以前预计2010年DM病的人数是2亿2千1百万，而实际上是2亿8千5百万。 预计到2030年，患DM的人数是4亿3千9百万，增长率是54%。,糖尿病的流行率预测准吗？,24,2019/4/12,糖尿病的流行,国际糖尿病联盟（IDF）2011年11月发表了糖尿病流行率的估算：20112030，他们认为2011年世界上患糖尿病的人数是3亿6千6百万，预测2030年世界上患糖尿病的人数将增加到5亿5千2百万。 这个数字高得让人难以置信。,糖尿病的流行率预测准吗？,25,2019/4/12,糖尿病的流行,2011年糖尿病排名国家前十显示，第一名是中国，以前中国都是第二，印度是第一。美国居第三。 印度人看到失去了第一的位置，不知道会不会失望！ 这些数字很惊人。,IDF糖尿病地图,26,2019/4/12,糖尿病的流行,27,2019/4/12,糖尿病的流行,中国排名第一的原因是中国饮食的变化。 中国一直向美国出口，美国人认为有些东西是好的，有些是不好的。 看看美国向我们中国出口了什么？这些食物是不对的。,中国饮食的变化,此图表示产生DM的部分原因，有可能是主要原因，“船里的胖家伙吃错了东西”。,28,2019/4/12,为什么需要鉴别糖尿病？,原因很多，其中一个原因是很多患糖尿病的人是未确诊的。 2011年IDF估算世界上所有患糖尿病的人有一半（183百万）是未确诊的，这个数字在国家之间各不相同。,未确诊糖尿病的流行率2011年,29,2019/4/12,为什么需要鉴别糖尿病？,2012年IDF估算世界上所有患糖尿病的人有一半（187百万）是未确诊的，这个数字在国家、地区之间各不相同。 如：美国约40%；非洲约7085%，取决于所在的国家；印度约3060%，取决于所在的城市。,未确诊糖尿病的流行率2012年,30,2019/4/12,为什么需要鉴别糖尿病？,原因很多，其中另一个原因是2型DM的发作和诊断之间相差7年。 而且在诊断时25%30%的DM病人有许许多多的并发症，这些并发症一旦发生，就是不可逆的。,急性并发症 糖尿病酮症酸中毒 高渗性非酮症糖尿病昏迷 感染,31,2019/4/12,糖尿病的常见慢性并发症,微血管并发症 肾病 神经病 大血管并发症 糖尿病足,划分慢性并发症的最容易方法,32,2019/4/12,糖尿病的常见慢性并发症,大血管并发症：影响大血管，中风，心脏疾病。 引起动脉粥样硬化性疾病 如果你有糖尿病，心脏病发作的可能性，与没有糖尿病但是已经有心脏病的一样。,主动脉 冠状动脉 脑动脉 肾动脉 肢体外周动脉,33,2019/4/12,糖尿病的常见慢性并发症,微血管并发症：影响小血管。 典型改变：微循环障碍、微血管瘤形成、微血管基底膜增厚。 主要累及：视网膜、肾、神经、心肌组织。 影响眼睛（糖尿病性视网膜病变，在西方国家糖尿病是导致65岁以下失明的最常见原因）。,微动脉瘤伴渗出物及静脉扩张,眼底片状出血,视网膜剥离,34,2019/4/12,糖尿病的常见慢性并发症,糖尿病肾病：糖尿病是导致透析的常见原因。,1期：血流动力学改变 2期：结构改变 3期：早期肾病（微量白蛋白尿） 尿白蛋白排泄率(UAER)20199g/min 4期：临床肾病 UAER200g/min；尿白蛋白300mg/24h；尿蛋白0.5g/24h;可有肾功能减退 5期：尿毒症,35,2019/4/12,糖尿病的常见慢性并发症,糖尿病神经病变：对于病人来说是非常不舒服的，引起很多症状。,机制： 主要由微血管病变及山梨醇旁 路代谢增强以致山梨醇增多所致。 病变部位 中枢神经 周围神经 感觉异常 运动神经受累 自主神经,36,2019/4/12,糖尿病的常见慢性并发症,糖尿病足：下肢远端神经异常和不同程度的周围血管病变相关的足部感染、溃疡和/或深层组织破坏定义为糖尿病足，临床常见。,病人可表现为足部畸形、皮肤干燥和发凉、胼胝；严重的病人可出现足部溃疡、坏疽。 糖尿病足是病人截肢和致残的主要原因。 常见的诱因：搔抓瘙痒致皮肤溃破、水疱破裂、烫伤、碰撞伤、修脚损伤及新鞋磨破伤等 。,37,2019/4/12,糖尿病的常见慢性并发症,糖尿病患者的慢性并发症发生率远高于正常人。,38,2019/4/12,糖尿病患者的其他慢性并发症。,糖尿病与牙齿病变,糖尿病合并严重的高甘油三酯血症、皮肤脂肪瘤,糖尿病合并肝脓肿,糖尿病与痈,糖尿病的常见慢性并发症,39,2019/4/12,糖尿病是一种非常昂贵的疾病,由于所有这些并发症，糖尿病是一种非常昂贵的疾病。 预计美国2020年的成本是1920亿美元。 2002年的总成本是1320亿，预计2010年总成本是1560亿。实际上2007年总成本已经达到1740亿。英国同美国情形差不多。,US糖尿病的估算经济成本,40,2019/4/12,糖尿病是一种非常昂贵的疾病,2012年US糖尿病的估算经济成本,糖尿病是一种非常昂贵的疾病。 实际上2012年全世界治疗糖尿病的总成本已经达到4710亿美元。英国同美国情形差不多。,41,2019/4/12,Y轴：并发症发生率；淡蓝色：接受传统胰岛素治疗的病人；红色：接受加强胰岛素治疗的病人。 接受加强治疗的病人的微血管并发症（视网膜病，肾病和神经病）显著减少，大血管并发症有降低的趋势。 统计上不太显著。但是随访这些病人10年后显示，大血管疾病的风险降低了50%。这都是I型糖尿病，占世界上糖尿病病人的5%或者可能10%。,治疗能减少糖尿病的并发症吗？,DCTTDM并发症的发展（DCTT：糖尿病控制和并发症实验）,42,2019/4/12,Y轴：加强vs传统治疗的风险降低%。 在II型糖尿病葡萄糖控制更好的人中，微血管并发症的风险降低20%30%。显然，低水平葡萄糖降低了并发症的风险。 因此，病人必须被识别和治疗。但大多出临床医生不会使病人的葡萄糖变得非常低，尽可能接近美国糖尿病协会（ADA）推荐的正常水平。,治疗能减少糖尿病的并发症吗？,UKPDSDM并发症的发展（UKPDS：英国前瞻性糖尿病研究）,43,2019/4/12,糖尿病的诊断,糖尿病是最早记录和书面描述的疾病之一。公元前1552年，在Hesy-Ra写的Ebers埃及纸莎草中描述了类似糖尿病的疾病。 公元前2世纪“黄帝内经”已有“消渴”的认识。 公元前10年Celsus描述了主要症状。1世纪古希腊的Aretaeus命名糖尿病。 1665年希腊人叫小便多的病为Diabetes（弯弯的泉水）；1675年英国医生Thomas William品尝了尿液，发现尿甜，就像加了甜蜜；1710-1790年另一位英国医生Cullen增加了“mellitus”这个词（在希腊语中表示蜂蜜）。 1889年德国Mollium观察胰消化功能时，切除狗胰腺，其尿招惹成群苍蝇，该病与胰腺有关。 19世纪早期，人类发明了第一个化学试验来测量尿液中的糖。 1910年，人类首次做血糖测量。 1921年加拿大Banting于多伦多在胰腺提取了一种激素，导致该病的明确。,过去人们如何诊断糖尿病？,44,2019/4/12,糖尿病的诊断,总体而言，诊断糖尿病比较困难。 例如，大多数2型糖尿病病人没有症状。人们对糖尿病的病理生理学的理解还有限。 其次，缺少已识别的独特糖尿病生物标志物。没有什么东西可以十分明确证明一个人得了糖尿病。 诊断糖尿病的方式主要是沿用历史上相关的代谢紊乱指标，即血糖增加。 但现在OGTT/IGTT也是诊断糖尿病的重要指标之一。 UKPDS与DCCT证实GHb与糖尿病并发症密切相关，是血糖控制的良好指标，是国际公认的糖尿病监测“金标准”。,现在人们如何诊断糖尿病？,45,2019/4/12,糖尿病的诊断,目前国际上通用1999年WHO糖尿病专家委员会提出的标准，儿童糖尿病的诊断标准与成人相同。,1999年WHO糖尿病诊断标准,46,2019/4/12,糖尿病的诊断,注：具备上述条件之一，诊断即可成立。,2011年美国糖尿病协会（ADA）提出的糖尿病前期诊断标准,47,2019/4/12,糖尿病的诊断,注：如果高血糖不明确，结果应重复检测确认； NGSP：美国国家糖化血红蛋白标准化计划；DCCT：糖尿病控制和并发症临床研究,2013年美国糖尿病协会（ADA）糖尿病诊疗指南-诊断标准,48,2019/4/12,指标解读-FBG-劣势,第一：病人必须空腹8小时以上，这是最大的局限性。病人去看医生时，通常都不是空腹的。他们不想为了空腹样本再去第二次。人们通常认为自己是空腹的，但实际上不是。 第二：较大的生物变异性，个体内CVs4.6%8.3%；个体间CVs更大，7.5%12.5%。对于生物变异性，我们束手无策，这是与生俱来的。 第三：样本缺少稳定性-体外糖酵解。在检测时红细胞继续代谢葡萄糖。很多人认为在试管中放入氟化物问题就解决了。真的是这样吗？,多年以来FPG/OGTT都被用作“金标准”,但缺陷很多,49,2019/4/12,横坐标是时间，纵坐标是GLU浓度。 不管有没有氟化物,在第1个小时内两条线（肝素管/红色，氟化物管/蓝色）线的走向相同。两条线在60分钟处交叉。即使有氟化物存在，直到4小时为止，GLU浓度也是下降的。 GLU经历整个糖酵解途径，最终形成丙酮酸。氟化物抑制一种叫烯醇化酶的酶，而这是在糖酵解途径的最后发生的。,葡萄糖浓度随着时间变化（氟化物vs.肝素）,指标解读-FBG-劣势,50,2019/4/12,第四：昼夜变化-FPG在早上较高。所以，可在下午测量葡萄糖来诊断糖尿病。,DCCT:糖尿病控制和并发症试验。 在这个研究中，有1441名I型糖尿病病人，随机挑选这些病人接受加强vs传统胰岛素疗法。 上图显示在一天中的不同时间毛细血管血糖的平均值有所波动。 上面一条线指传统组，下面一条指加强组。,DCTT葡萄糖值,指标解读-FBG-劣势,51,2019/4/12,指标解读-FBG-劣势,第五：很多其他因素改变葡萄糖浓度，例如压力，急性疾病等。 第六：葡萄糖检测没有一致性。 第七：葡萄糖的浓度随着样本来源而变化（是静脉血，毛细血管血，还是动脉血）。 第八：全血中的葡萄糖浓度与血浆中的浓度不同。所有准则中提到的血糖浓度都是指血浆中的葡萄糖。 第九：与HbA1c相比，FPG与糖尿病并发症的联系没有那么紧密。 第十：要意识到它反映某一时间点（针管进入病人手臂的时刻）的葡萄糖体内平衡。,52,2019/4/12,指标解读-OGTT,在美国很少做OGTT，妊娠情况除外。 但是很多其他国家经常做。,OGTT的优势和劣势,53,2019/4/12,指标解读-OGTT,实验3天前停止使用影响葡萄糖耐受性的药物 3天不受限制的活动和饮食（150g碳水化合物以上/天） 1016小时空腹 仅限流动对象（卧床休息削弱葡萄糖耐受性） 不对住院病人，急病病人或不活动病人执行该试验 不吸烟 测试对象在测试期间保持坐姿 早上7点和9点之间开始 使葡萄糖溶解在250mL水中 摄入时间不超过5分钟 无水或一水葡萄糖最好？,执行OGTT的条件,要满足所有11个条件才能进行OGTT！,54,2019/4/12,指标解读-OGTT,我们来看其中的几个条件，例如 3天不受限制的活动和饮食（150g碳水化合物以上/天）：人们根本不记得一天摄取多少碳水化合物，而且日复一日都不是一样的。 试验在早上7点和9点之间开始，测试对象在测试期间保持坐姿：想让一个人坐2个小时不是一件容易的事。 1016小时空腹，并不是每个实验对象都能做到。,OGTT缺乏复现性,因此OGTT缺乏复现性。 ！,55,2019/4/12,指标解读-OGTT,例如：60个超重青年，年龄在8-17岁之间，2小时OGTTs，相隔1-25天。 上图，横坐标是葡萄糖浓度，纵坐标是第一和第二个样本之间的差异。结果应该是0，但实际上差异显著，这是由于固有生物变异性所致。有些差异大到15mg/dL左右，约1mmol/L。 然而，与2小时后的结果（下图）相比，这都不算什么。相同的病人，纵坐标不同，差异达40mg/dL甚至70mg/dL。其中很多人有30%的差异。 有资料认为，50%OGTT都是不可重现的。,OGTT缺乏复现性,56,2019/4/12,指标解读-HbA1c,糖化是通过非酶促反应作用将糖基加到蛋白质的氨基酸基团上。 体内的任何蛋白质都可以被糖化，只要附近有糖。 实际上，几乎体内所有蛋白质都被糖化了。 由于很容易获得血样和检测方法的成熟， HbA1c最为常用。 HbA1c是一种特殊形式的Hb，葡萄糖与HbA的链N末端的缬氨酸特异性相连。,HbA1c一般资料,57,2019/4/12,指标解读-HbA1c,HbA1c一般资料,血液中HbA1c的浓度 血液中HbA1c的浓度取决于血糖浓度，及红细胞的寿命。 由于红细胞的平均寿命为120天，HbA1c代表68周的综合葡萄糖水平。 HbA1c用总Hb的分数表示。,58,2019/4/12,指标解读-HbA1c,HbA1c一般资料,HbA1c的临床价值 所有临床糖尿病组织都推荐，患糖尿病的人每年应该测几次HbA1c值。 HbA1c的临床价值在于监视长期血糖控制，调整治疗（如果病人没有达到目标值，改变治疗），评估糖尿病护理的质量，测量发生微血管并发症的风险。,DCCT：糖化血红蛋白与并发症线性相关,59,2019/4/12,指标解读-HbA1c,HbA1c可以用于糖尿病诊断吗？,2003年，由ADA主导的糖尿病诊断和分类专家委员会认为把HbA1c加入到用于确诊糖尿病的试验组还为时尚早。 2006年，WHO/IDF发布了一些准则，结论也是“目前HbA1c不适合作为糖尿病的诊断试验”。 2009年，国际专家委员会（成员由ADA，欧洲糖尿病研究协会和IDF任命）说，“HbA1c检测可能是比测量葡萄糖更好的糖尿病诊断方法。”他们完全推翻了自己。他们说改变想法的根本原因是这项检测更好，经过标准化，能尽可能准确地测量和用于诊断。,60,2019/4/12,指标解读-HbA1c,HbA1c可以用于糖尿病诊断吗？,2010年1月，ADA在糖尿病的诊断标准中增加了 HbA1c6.5%。这是第一个发表该准则的重要临床组织。 2011年1月，WHO发布了简略报告，指出“HbA1c可用作糖尿病的诊断试验”。WHO/IDF和ADA选择了同样的阈值，诊断标准完全一样。 几个月后，一篇文章声明WHO的建议被IDF、ADA&EASD的主席采纳。该准则被普遍接受。 既然专家们都说HbA1c可用于诊断糖尿病，那么HbA1c应该用于诊断糖尿病吗？这是个更具争议性的问题。,*摄入75g口服葡萄糖负荷后2小时的静脉血糖水平,61,2019/4/12,指标解读-HbA1c,HbA1c可以用于糖尿病诊断吗？,HbA1c用于诊断糖尿病赞成派观点 不需要空腹 样本在任何时间均可获得 个体内变异性非常低（健康人CV1%） 样本稳定 不会因为急性因素比如压力、运动等而改变 反映长期血糖浓度 检测在仪器间经过标准化 密切监视试验的准确度 单一样本 用于指导治疗 预测并发症,62,2019/4/12,指标解读-HbA1c,HbA1c可以用于糖尿病诊断吗？,糖尿病特有视网膜病的流行率（n=27,933，合并9个研究的数据）,视网膜病是实际上遇到最多的糖尿病并发症，因为我们可以通过视网膜的影像客观诊断。 图的横坐标是HbA1c浓度，从阈值6.5%处开始，随着浓度上升患视网膜病的风险急剧增加。 很明显，HbA1c浓度越高，患视网膜病的风险就越大。所以6.5%被选为诊断阈值。,63,2019/4/12,指标解读-HbA1c,HbA1c可以用于糖尿病诊断吗？,纵坐标是视网膜病的流行率。 最上面曲线图的横坐标是FPG。7mmol/L是诊断临界值，也许不是最好的阈值，可以看到一开始患视网膜病的风险并没有增加。但很明显，FPG越高，患视网膜病的风险越大。 如果与OGTT相比(中间曲线图),临界值是11mmol/L。除非OGTT达到非常高的浓度，否则对于预测视网膜病没有价值。 最下面是HbA1c与视网膜病风险的关系，前面已提到。,64,2019/4/12,指标解读-HbA1c,HbA1c可以用于糖尿病诊断吗？,HbA1c用于诊断糖尿病反对派观点 在世界上一些地区可用性有限 比测量葡萄糖费用高 除葡萄糖以外的因素可能改变HbA1c值 把影响HbA1c的因素分为两类 影响解释的因素 干扰HbA1c测量的因素,65,2019/4/12,指标解读-HbA1c,HbA1c可以用于糖尿病诊断吗？,影响解释的因素：HbA1c变异性 个体内变异性非常低（1%）。不过，个体间变异性随着年龄增加，每年约增加0.03%。 更重要的是，有越来越多的证据显示种族影响HbA1c值。黑种人HbA1c比白种人约高0.4%。但是临床意义尚未确定。 很多研究认为种族影响有临床意义， 而下面这个例子认为可能没有临床意义。,66,2019/4