Rho激酶抑制剂治疗脑梗死伴脑微出血的疗效观察-神经医学论文.doc

Rho激酶抑制剂治疗脑梗死伴脑微出血的疗效观察-神经医学论文Rho激酶抑制剂治疗脑梗死伴脑微出血的疗效观察 朴钟源1 臧召霞1 魏亚芬1 宋 琳2 刘永丹1 殷 萍1 刘 英1 王 晖1 1.黑龙江省医院，黑龙江哈尔滨 150036；2.黑龙江中医药大学，黑龙江哈尔滨 150040 摘要 目的 探讨Rho激酶抑制剂治疗对脑梗死伴脑微出血（CMBs）影响。方法 根据头颅GRE-MRI序列的结果，选取CMBs阳性脑梗死患者58例，随机分为观察组30例和对照组各28例，入组者进行脑梗死常规治疗，在此基础上治疗组给予法舒地尔治疗14 d。根据治疗前后NIHSS评分的变化评定临床疗效。结果 观察组临床疗效优于对照组，差异有统计学意义（P 0.05）。结论 Rho激酶抑制剂治法舒地尔治疗可以改善脑梗死伴脑微出血患者临床症状。 关键词 脑梗死；脑微出血；Rho激酶抑制剂 中图分类号 R743.33 文献标识码 A 文章编号 1672-5654（2013）04（b）-0013-03 Effect of the Rho-kinase inhibitor in cerebral infarct with cerebral microbleeds PIAO Zhongyuan1 ZANG Zhaoxia1 WEI Yafen1 SONG Lin2 LIU Yongdan1 YIN Ping1 LIU Ying1 WANG Hui1 1.Heilongjiang province hospital，Harbin 150036，China；2.Heilongjiang University of Chinese Medicine，Harbin 150040，China Abstract Objective To observe the effect of Rho-kinase inhibitors in cerebral infarction patients with cerebral microbleeds（CMBs）. Methods Fifty-eight cases of cerebral infarction patients with CMBs were chosen and divided randomly into two groups. Thirty cases of patients in treatment group were given conventional treatments combined with Fasudil, Twenty-eight cases in control group were given conventional treatments. All the patients were treated for two weeks. The both groups were evaluated by National Institutes of Health Stroke Scale（NIHSS）and the results were compared between the two groups. Results The clinical efficacy of the fasudil group than the control group，the difference was statistically significant（P0.05）. Conclusion Fasudil，the Rho-kinase inhibitor，is safe，and has great effect on cerebral infarction with CMBs. Key words Cerebral infarction；Cerebral microbleeds；Rho-kinase inhibitor 随着核磁共振梯度回波序列（GRE-T2*WI）在临床中的应用，脑微出血（Cerebral microbleeds，CMBs 或Brain microbleeds，BMBs）逐渐受到重视。脑微出血是脑内微小血管病变后微量出血导致脑内局灶性含铁血黄素沉积。脑微出血既往多被认为是亚临床损伤，即无临床表现。但是，近年来多项研究显示脑微出血与卒中后病死率、抑郁及认知功能障碍等相关1-3。而且，针对伴有脑微出血的缺血性脑血管病目前尚缺乏有效的防治措施。Rho激酶激活在脑梗死后微循环紊乱中发挥着重要的作用。盐酸法舒地尔是Rho激酶抑制剂。本研究通过对脑梗死患者在常规治疗基础上加用盐酸法舒地尔进行治疗前后疗效的判定，观察其临床疗效，为脑微出血的临床治疗治疗提供临床依据。 1 资料与方法 1.1 一般资料 选择2011年12月2012年12月在黑龙江省医院香坊院区神经神经内一科收住的脑梗死患者。诊断符合全国第四届脑血管病会议修订的关于脑梗死的诊断标准4，并经头部影像学检查证实合并脑微出血灶。排出标准：肝肾功能明显减退、严重心功能不全、慢性呼吸系统疾病、甲状腺疾病；有严重精神疾病；血液病、肿瘤或免疫系统疾病；药物过敏；近期使用利尿剂和过量饮酒者；发病前4周潜在感染的体征及症状者；半年内患急性心肌梗死, 其他血管闭塞性疾病，严重创伤或有重大手术史；患者家属或本人不同意。共收集58例患者，其中男性34例，女性24例，年龄4088岁，平均62.8岁，高血压病41例，糖尿病16例，冠心病12例。按照随机原则分为两组，即观察组和对照组。观察组30例，其中男性19例，女性11例，年龄4588岁，平均63.7岁。对照组28例，其中男性15例，女性13例，年龄4183岁，平均61.5岁。观察组和对照组在相关基础因素的比较无明显差别，可进行临床比较。 1.2 方法 1.2.1 治疗方法 入组者住院期间给予抗动脉粥样硬化、神经营养、脑保护剂及对症治疗。考虑有脑微出血的存在，故未给予溶栓、降纤、抗凝等治疗。在此基础上，观察组加用法舒地尔注射液（天津红日药业股份有限公司）30 mg加入0.9%生理盐水100 mL静脉滴注，2次/d，连续应用两周。 1.2.2 脑微出血检测 采用美国通用电器公司的Sigma 3.0T Twin Speed With EXCITE型磁共振成像仪。头颅核磁共振检查时常规序列（包括TIWI、T2WI）、DWI及GRE-T2*WI。应用GRE-T2 *WI(TR/TE=340ms/6.7ms，矩阵288224，偏转角度30，矩形扫描野2418/2，扫描层厚6 mm，层间距1 mm，射频带宽31.2kHz，激励次数1次)观察CMBs。CMBs诊断标准为在GRE序列上表现为均匀一致、直径为25 mm的卵圆形信号减低区，周围无水肿，并排除海绵状血管瘤、钙化以及大脑血管的流空影。由两位影像科医师一起阅片。发生部位分为皮层-皮层下区（CSC）、基底节丘脑区（DGM）及幕下区（IT）。 1.3 疗效判定 根据1995年全国第四届脑血管病学术会议制度的神经功能缺损评分（NIHSS评分）及治疗后日常生活能力量表Barthel 指数（BI）评定判定疗效5：基本痊愈：功能缺损评分减少91%100%，病残程度0级；显著进步：功能缺损评分减少46%90%，病残程度13级；进步：功能缺损评分减少18%45%，病残程度46级；无效：功能缺损评分无减少或增加17%以内；恶化：功能缺损评分增加18%以上。临床有效率=（基本痊愈+显著改善+改善）/总病例数100%。治疗期间，检查血常规、凝血常规、肝肾功能及不良反应。 1.4 不良反应及安全性评价 使用安全，无不良反应；不良反应轻微，不影响用药；停止用药，不良反应消失；停止用药，不良反应存在；停止用药，不良反应必须给予治疗；不能判定。 1.5 统计学方法 采用SPSS 16.0统计软件处理，计量资料表达采用（s）表示，组间比较采用t检验。计量资料采用2检验。P 0.05为差异有统计学意义。 2 结果 2.1 两组治疗前后神经功能缺损评分较 观察组和对照组治疗前神经功能缺损评分比较差异无（P0.05）。治疗14 d后两组神经功能缺损评分均有明显改善，且观察组明显优于对照组（P 0.05），见表1。 2.2 两组临床疗效比较 两组患者治疗均有效，观察组和对照组总有效率分别为90%和71.4%，显效率分别为56.7%和42.9%，两组总有效率和显著有效率经2检验均有显著性差异。见表2。 2.3 不良反应 58例患者中在静点过程中出现头痛3例，其中观察组2例，对照组1例，经对症治疗后好转。两组均未出现明显的肝肾功能异常，对血小板、凝血功能等无明显影响。 3 讨论 脑微出现（CMBs）是脑小血管病的一种，最初报道见于上世纪90年代后期，是由磁共振T2加权梯度回波序列（Gradient-echo T2*-weighted MRI）检出的表现为小范围（直径5 mm）的圆形信号丢失，周围无水肿发现。除了年龄之外，CMBs与高血压病、糖尿病、既往有脑卒中病、低胆固醇血症、腔隙性脑梗死、脑白质疏松等相关6。遗传因素方面，APOE 4等位基因为CMBs的易感基因6。此外，CMBs还与溶栓、抗凝、抗血小板聚集等药物应用及动脉支架等治疗因素有关。既往多认为CMBs为脑实质的亚临床损害，但是越来越多的研究表明CMBs的存在有着重要的临床意义。CMBs可以导致脑出血，也可以导致缺血性脑卒中。伴有CMBs的脑梗死患者发生出血性转化的几率明显高于不伴有CMBs的患者。伴有CMBs的脑梗死或脑出血患者复发脑卒中的几率高于不伴有CMBs者。CMBs的存在预示着疾病预后差或死亡率增加。此外，CMBs与脑血管病后的认知功能障碍、痴呆、抑郁等有密切的联系。脑梗死的有效治疗包括早期的溶栓治疗、抗血小板聚集、抗凝等。伴有CMBs的脑梗死病人进行溶栓、抗凝、抗血小板聚集等治疗有导致出血性转化的可能。因此，对伴有CMBs的脑梗死患者寻找安全可靠、有效确切的治疗方法显得非常必要。 脑梗死后内皮细胞内的Rho激酶激活，引起微小血管病变，导致微循环紊乱可造成病灶缺血扩大。脑梗死后MMP9表达明显增高，而法舒地尔可以抑制MMP9的表达而起到改善微血管功能的作用7。法舒地尔是一种细胞内钙离子拮抗剂，通过抑制Rho激酶等多种蛋白激酶，抑制血管平滑肌收缩，产生有效的扩血管作用。而且，法舒地尔通过抑制炎性细胞如中性粒细胞、巨噬细胞等的侵润，有效的抑制炎性反应，减轻局部脑组织的损伤，具有很好的神经保护作用。伴有CMBs的脑梗死患者，表明微小血管病变较重。本研究应用法舒地尔治疗进行干预，并进行临床对照观察，结果显示观察组治疗的有效率明显高于对照组。法舒地尔不仅具有血管调节作用，还能够双重抑制磷酸化，通过抑制钙离子内流，抑制细胞凋亡基因的表达，起到神经保护作用。更重要的是，法舒地尔能够改善微小血管功能。Rho激酶抑制剂法舒地尔具有明显的血管保护作用8。 本研究结果显示，法舒地尔组治疗后NIHSS评分较对照组降低明显，表明法舒地尔能明显改善伴有CMBs脑梗死病灶周围缺血、缺氧程度及其导致的神经功能缺损，可减轻伴有CMBs脑梗死患者的致残程度。总之，法舒地尔治疗伴有CMBs的脑梗死患者效果明显，能改善机体微小血管的功能，而且安全，未见出血性转化及其他不良反应。但是，本研究样本例数较少，尚需进一步研究。 参考文献 1 Irmhild AS，Stella T，Anton JM，et al.Cerebral microbleeds are predictive of mortality in the elderly J.Stroke，2011，42：643. 2 Tang WK，Chen YK，Lu JY，et al.Cerebral microbleeds and depression in lacunar stroke J.Stroke，2011，42：2445. 3 Poels MMF，Ikram MA，Lugt A，et al.Cerebral microbleeds are associated with cognitive function：the Rotterdam scan study J.Neurology，2012，78：326. 4 中华医学会全国第四届脑血管病学术会议.各类脑血管病诊断要点J. 中华神经科杂志，1996，29（6）：379-380. 5 中华神经学会.脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准（1995）J. 中华神经科杂志，1996，29：381. 6 Loitfelder M，Seiler S，Schwingenschuh P，et al.Cerebral microbleeds: a review J.Panminerva Med，2012，54：151. 7 Liu K，Li Z，Wu T，et al.Role of Rho Kinase in Microvascular