课件：类风湿关节炎八年制讲.ppt

类风湿关节炎 (Rheumatoid Arthritis, RA),北医三院风湿免疫科 刘湘源,内 容,概况 病因及发病机制 病理 临床特点及实验室检查 诊断及鉴别诊断 治疗及治疗进展,类风湿关节炎概述,对本病的认识可追溯到18世纪 但直到1858年才由Garrod首次使用类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA(描述一组不同于“痛风”和“风湿”的畸形性关节炎,类风湿关节炎概述 -概念,全身性自身免疫病 慢性炎性关节病变为特征 全身多系统受累,类风湿关节炎是严重危害人类健康的“5D”典型代表,残 疾 Disability 痛 苦 Discomfort 死 亡 Death 经济损失Dollar lost 药物中毒Drug toxicity,类风湿关节炎概述 -发病情况,累及所有人种 发病与气候和海拔无关 无流行性发病现象 任何年龄均可发病,30-50岁高峰,男女之比1:3 发病率为22-60/10万,患病率0.3%-1.5%(我国0.26%-0.5% ),类风湿关节炎在国内的现状,现象:误诊误治多 误区:“不治之症” 结论:可完全缓解,诊断正确 +治疗规范,内 容,概况 病因及发病机制 病理 临床特点及实验室检查 诊断及鉴别诊断 治疗及治疗进展,类风湿关节炎的病因及发病机制 抗原介导,多因素参与,感染和自身免疫反应是发病和病情迁延的中心环节 内分泌、遗传和环境因素使易感性增加,类风湿关节炎的病因及发病机制 遗传因素,单卵双生子同患机率27% 双卵双生子同患机率13% 不同种族类风湿关节炎患者的HLA-DR4检出率增高,不同种族类风湿关节炎DR4检出率,美国白人 美国黑人 英国人 法国人 挪威人 墨西哥人 日本人 以色列犹太人 科威特人 我国汉族人 北京地区 上海地区 沈阳地区,56-57 40 65 58 64 64 66 37 41.6 51.4 46.6 53.6,28-24 10 34 18 35 35 39 39 23.2 24 16.5 25,2.9-5.8 5.41 3.27 6.25 7.4 7.4 2.8 1.3 2.7 3.1 3.5 3.4,RA患者(%) 正常对照组(%) 相对危险度,类风湿关节炎的病因及发病机制 内分泌因素,更年期女性发病率明显高于同龄男性及老年女性 患者体内的雄激素及其代谢产物明显降低 雌二醇可促进炎性细胞因子(IL-1、IL-6及TNF-)的产生,而孕酮和睾酮相反 妊娠后多数患者的病情明显好转,而分娩后1-3个月常有病情加重,类风湿关节炎的病因及发病机制 感染因素(细菌),最相关的是奇异变形杆菌和结核杆菌,借助菌体蛋白与类风湿关节炎自身蛋白的交叉免疫反应而致病 结核杆菌: 65KD热休克蛋白的一段9个氨基酸片段与软骨中的一种糖蛋白序列相同 奇异变形杆菌:菌体表面抗原与HLA-DR4及型胶原1链有相同序列,类风湿关节炎的病因及发病机制 感染因素(病毒),EB病毒:含有DRb1*0401中共同序列QKRAA 细小病毒:类风湿关节炎滑膜表达该病毒的VP-1序列 其它与RA可能有关的病毒:巨细胞病毒,肝炎病毒及多种逆转录病毒如慢病毒、型人T细胞病毒、型和型人类免疫缺陷病毒,Q谷氨酰胺,K赖氨酸,R精氨酸, A丙氨酸,类风湿关节炎的病因及发病机制 感染因素,蛋白质来源 氨 基 酸 序 列 DR1*0401 DLLEQKRAAVDTYC EBVgp110 QNQEQKRAAQRAAG 大肠杆菌 LTDSQKRAAYDQYG 布鲁菌 LKDPQKRAAYDRFG 新月柄杆菌 LSDSQKRAAYDRFG 乳酸乳球菌 LSDEQKRAAYCQYG 流感嗜血杆菌 LGVDQKRAAYDQYG,Q谷氨酰胺,K赖氨酸,R精氨酸, A丙氨酸,类风湿关节炎的病因及发病机制 分子模拟假说,与类风湿关节炎有关的细菌或病毒的蛋白中含一段共同序列QK/RRAA,而该序列可见于关节软骨内的糖蛋白、型胶原蛋白及A型滑膜细胞表面的HLA-DR4/DR1抗原等 当上述细菌或病毒蛋白进入机体后,其QK/RRAA多肽可诱导产生抗体,该抗体既可与外源性抗原形成免疫复合物,又可与自体抗原结合,引起病理性自身免疫反应,类风湿的发病机制,APC=抗原递呈细胞 TCR=T细胞受体 M=巨噬细胞 PMC=多形单个核细胞 HSP热休克蛋白 PGE前列腺素E LT4=白三烯4,携带T细胞受体的CD4+T细胞可能是RA的主要驱动细胞 T细胞受体与DR4/DR1提呈的抗原或超抗原结合,激活T细胞,引起对“静止”自身抗原的免疫反应,产生细胞因子,活化B细胞及引起滑膜的炎性病变,类风湿关节炎的病理,正常,类风湿关节炎,滑膜,软骨,关节囊,滑液,炎性滑膜,血管翳,主要细胞类型: T 淋巴细胞 巨噬细胞,次要浸润细胞: 成纤维细胞 浆细胞 内皮细胞 树突状细胞,主要细胞类型: 中性粒细胞,Keystone E, et al. Rheum Dis Clin North Am. 1998, 24:629-639 Fox DA. Arch Intern Med. 2000,160:437-444,关节滑膜的模式图,A型滑膜细胞 B型滑膜细胞 C型滑膜细胞,大分子蛋白透明质酸,血浆漏出液,淋巴和毛细血管,交联血管,疏松结缔组织,滑液,滑膜内层,类风湿关节炎的病理,骨,衬里层细胞增生,单核细胞浸润,软骨,血管翳,多性性渗出物,纤维化,单个核细胞,正常滑膜仅1-2层滑膜衬里细胞,其中20%-30%为A型滑膜细胞(类巨噬细胞) 类风湿关节炎可增厚达3-7层,以A型滑膜细胞增殖为主,主要分布在里表层,类风湿关节炎的病理,膝关节镜下: 血管化的滑膜绒毛增生,绒毛状滑膜增生,类风湿关节炎的病理,膝关节镜下:内侧半月板的血管翳形成,类风湿关节炎的病理,膝关节镜下:晚期出现的膝关节内侧半月板软骨纤维化,类风湿关节炎的病理,手术所见:滑膜肥厚,关节软骨破坏,类风湿关节炎的病理,膝关节置换术后标本:关节和软骨明显破坏,类风湿关节炎的病理,肉眼所见: 绒毛状增生滑膜,类风湿关节炎的病理,光镜:滑膜衬里层细胞(A,B型滑膜细胞构成)明显增生,衬里层下有炎细胞浸润(主要为淋巴细胞,浆细胞和巨噬细胞)(HE染色),正常滑膜,增生滑膜,衬里层,衬里层下,类风湿关节炎的病理,高倍镜下:滑膜衬里层细胞增生,衬里层下的炎细胞浸润(HE染色),A型滑膜细胞,B型滑膜细胞,类风湿关节炎的病理,血管翳入侵关节软骨:关节置换术患者的关节表面,显微镜下显示血管翳已代替了软骨(左)或正入 侵剩下软骨 (右)(HE染色),内 容,概况 病因及发病机制 病理 临床特点及实验室检查 诊断及鉴别诊断 治疗及治疗进展,类风湿关节炎的发病形式及特点,起 病 特 点 比率(%) 形 式 急性(亚急性) 46 慢性 54 部 位 小及中关节 48 大关节 29 大、中、小关节 23 类 型 单关节 21 少关节 44 多关节 35,类风湿关节炎的关节受累特点,小关节:近端指间,掌指,腕 及跖趾关节 多关节:多5个 对称性:早期可单侧受累 持续性:6周,但因病程而异 晨僵:1小时,类风湿关节炎的关节受累统计,多关节受累：75 手足小关节:60% 大关节:30 大关节和小关节:10,单关节受累: 25% 膝关节:50% 肩、腕、髋、踝或肘关节:50%,类风湿关节炎的关节受累的分布,环杓关节 10%,肩锁关节 50%,颞颌关节 30%,近端指间和掌指关节90%,颈椎 40%,肩关节 60%,胸锁关节 30%,髋关节50%,肘关节 50%,膝关节 80%,腕关节 80%,跖趾关节 90%,踝和距骨下关节 80%,类风湿关节炎晚期的关节畸形,掌指关节的尺侧偏移,类风湿关节炎晚期的关节畸形,天鹅颈样畸形:远端指间关节屈曲,近端指间关节过伸,类风湿关节炎晚期的关节畸形,手纽扣花样畸形：近端指间关节屈曲，远端指间关节过伸,类风湿关节炎晚期的关节畸形,近端指间关节屈曲畸形,类风湿关节炎的关节受累特点,骨质疏松 囊性变 侵蚀性改变 关节融合,早期,晚期,类风湿关节炎的关节外表现,全身表现:发热、乏力、体重下降等 皮下结节 血管炎:皮疹、皮肤溃疡、巩膜炎等 脏器受累:贫血,心脏,脾,肺,神经系统,淋巴结肿大,类风湿关节炎的关节外表现 -类风湿结节(皮下),国内发生率为5%15%,而西方患者可达30%40%(最多见的关节外表现) 多发于尺骨鹰嘴下方、膝及跟腱附近等易受摩擦骨突部位 硬性结节,多紧贴骨面, 不易活动,一般不痛或 触痛,类风湿关节炎的关节外表现 -类风湿结节(其他部位),可发生在内脏血管,尤其在摩擦多的部位，如胸膜(右图)、心包表面(左下图)、甚至心内膜(可引起心脏症状及体征) 胸膜和心包膜的结节多无任何表现,胸膜,类风湿关节炎的关节外表现 -类风湿结节,还偶见于中枢神经系统(右下图)、巩膜、心和肺,类风湿关节炎的关节外表现 -类风湿结节病理,中心部为纤维蛋白样坏死 外周栅栏样排列的上皮细胞及成纤维细胞 最外层为淋巴和浆细胞及纤维肉芽组织,类风湿结节与风湿结节病理上 的不同,类风湿关节炎 风湿热 中心 纤维蛋白样坏死 同 左 周围 栅栏样上皮细胞 炎细胞及风湿细 和成纤维细胞 胞 栅栏外有炎细胞 及纤维肉芽组织,风湿细胞,胞浆丰富,嗜碱性,核大,呈圆形或卵圆形空泡状, 核中央呈毛虫,横切面呈鸟嘴状(HE400),风湿细胞,类风湿关节炎的关节外表现 -血管炎,重症表现,多与HLA-DR4有关 多见于类风湿因子(+),伴淋巴结病及骨质破坏明显者 以中小动脉的血管外膜病变为主,类风湿关节炎的关节外表现 -血管炎,表现依受累血管大小及部位不同而多样 较大血管可致指(趾)坏疽,梗塞,溃疡及内脏损害 小血管可致紫癜,网状青斑,瘀斑及毛细血管扩张等,类风湿关节炎的关节外表现 -胸膜肺表现,多见于类风湿因子阳性或伴皮下结节的重症男性患者 尘肺(Caplan综合征)、非尘肺性肺内结节 渗出性胸膜炎 间质性肺炎 肺动脉高压等,类风湿关节炎的关节外表现 - Caplan综合征,因类风湿关节炎尘肺使煤炭工人肺上叶周边团块状纤维化,下肺多发性结节 及间质性纤维化,团块状纤维化,多发性结节,间质性纤维化,类风湿关节炎的关节外表现 -间质性肺炎,病理类型可为弥漫性肺泡损伤、非特异性间质性肺炎、普通型间质性肺炎、闭塞性机化性细支气管炎和慢性淋巴细胞性间质性肺炎,类风湿关节炎的关节外表现 -慢性淋巴细胞间质性肺炎,肺泡间隔被淋巴细胞浸润,类风湿关节炎的关节外表现 -慢性淋巴细胞间质性肺炎,较晚期:有生化中心形成,以血管为中心的肉芽肿性炎症灶,类风湿关节炎的关节外表现 -间质性肺炎引起肺纤维化,大体标本显示：肺纤维化,类风湿关节炎的关节外表现 -心脏受累,心包炎(右下图) 最常见 多见于有类风湿结节,血管炎,类风湿因子阳性及病情活动者 为非特异性炎性病变 极少发生心包填塞及缩窄性心包炎,类风湿关节炎的关节外表现 -心包炎发生率,检查方法 百分率(%) 临床症状 1 体 检 10 超声心动图 20-30 尸 检 50,类风湿关节炎的关节外表现 -心脏受累,非特异性心瓣膜炎:以主动脉瓣受累常见,表现为弥漫性瓣膜增厚和纤维化 心肌炎 10% 极少发生冠脉炎 可导致不完全或完全性房室传导阻滞及其它心律不齐,类风湿关节炎的关节外表现 -贫血,在国内最多见, 发生率16%-62 程度与病情活动有关 多为慢性病性贫血,多不严重(正细胞正色素) 缺铁性贫血约占25,与铁代谢障碍有关,类风湿关节炎的关节外表现 -眼部病变,主要包括浅层巩膜炎(图A)、巩膜软化(图B)角膜炎及继发性眼干燥症,A,B,类风湿关节炎的关节外表现 -眼部病变,坏死性巩膜炎导致巩膜极端变薄,导致下层的虹膜突出,类风湿关节炎的关节外表现 -神经系统病变,多因免疫复合物和补体等引起的血管炎或神经末梢变性及脱髓鞘 常见神经病损 感觉型周围神经病 混合型周围神经病(感觉和运动性神经损害,后者顽固) 多发性单神经炎(多见于腓总,胫,尺及桡神经等) 颈脊髓神经病 嵌压性周围神经病,类风湿关节炎的关节外表现 -神经系统病变,嵌压性周围神经病:右手出现腕管综合征(正中神经在腕管中受压,引起以手指麻痛乏力为主的证候 群),鱼际肌 萎缩,类风湿关节炎的关节外表现 -肾脏损害,与血管炎有关的原发性肾损害:较少发生 与药物等有关的继发性肾损害: 常见,鉴别较难,类风湿关节炎的关节外表现 -肾脏损害类型,膜性及系膜性肾小球肾炎 间质性肾炎: 非甾类抗炎药及慢作用抗风湿药如青霉胺和金制剂等最常引起 局灶性肾小球硬化 增殖性肾炎 IgA肾病 淀粉样变性:发生率5%-15%,淀粉样物沉积于肾小球基底膜、肾间质及肾小管, 表现为持续蛋白尿,肾活检见淀粉样蛋白沉积,及抗淀粉蛋白P抗体阳性,类风湿关节炎的关节外表现 -淋巴结病,发生率30%,男性多见 多伴活动性关节病变及类风湿因子阳性和血沉增快 表浅及深部淋巴结均可受累,表浅处多为对称普遍增大 病理特点:淋巴滤泡(生发 中心)散在均匀性增生,易导致误诊的RA的临床表现,发热 类风湿结节 肺间质纤维化 胸膜炎 皮肤血管炎 神经系统病变,内科 外科,类风湿关节炎的化验检查,1、自身抗体 抗核周因子,抗角蛋白抗体,CCP抗体,RA33抗体 2、免疫球蛋白相关化验 血沉, IgG, IgA, IgM, 循环免疫复合物, 蛋白电泳 3、常规检查 血常规,尿常规,肝/肾功能 4、遗传标记 HLA-DR4/DR1,类风湿关节炎的传统化验,类风湿因子 50-70 血沉 92 抗链“O” 75 C反应蛋白 78,项 目 阳性率 (%),RA的特异性抗体,名 称,敏感性(%),特异性(%),类风湿因子 RA33/36抗体 SA抗体 角蛋白抗体 抗核周因子 抗CCP抗体 隐性类风湿因子 抗P68抗体,50-70 25-45 37 33 48-92 60-70 50 70,89 99.6 78-97 87-95 70-90 98 70-90 92,自身抗体测定在RA的价值,不典型风湿病 肯定诊断 早期/老年类风湿关节炎:关节炎(血清阴性/血清阳性) 评估预后及指导用药 抗体谱广+高滴度 病情重 用药规范,内 容,概况 病因及发病机制 病理 临床特点及实验室检查 诊断及鉴别诊断 治疗及治疗进展,1987年修订的类风湿关节炎 分类标准,1. 晨僵: 至少1h (6周) 2. 多关节炎: 14个关节区中3个同时肿胀或积液 (6周) 3. 手关节炎: 腕关节或掌指关节或近端指间关节 肿胀(6周) 4. 对称性关节炎: (6周) 5. 皮下结节 6. X线: 手和腕关节的X线改变 7、类风湿因子: 阳性(该滴度在正常人 的阳性率 5%),*具备4条或4条以上,敏感性94%,特异性89%,Ann Rheum Dis 2010;69:1580-1588,2010年ACR/EULAR关于RA新的分类标准,风湿病 慢性细菌感染 类风湿关节炎 亚急性细菌性心内膜炎 系统性红斑狼疮 麻风 干燥综合征 结核 硬皮病 梅毒 多肌炎 Lyme病 皮肌炎,类风湿因子阳性的疾病,类风湿关节炎的诊断,临床表现为主 关节炎特点:腕,近端指间,掌指关节,肘,颞颌 全身表现:晨僵,皮下结节 不典型及特殊类型:早期、单关节、不对称 辅助检查为辅 自身抗体阳性 免疫球蛋白升高 遗传标记: DR4/DR1 影像学 正确运用诊断标准,类风湿关节炎的鉴别诊断 -与骨关节炎的鉴别,类风湿关节炎 骨关节炎 发病年龄 20-40岁 老年 易患因素 DR4/DR1 创伤,肥胖 晨僵 1h 短暂 受累关节 小关节,对称性 负重关节(膝, 髋) 近端指间,掌指,跖趾 远端指间 体征 软组织肿胀,皮下结节 软组织肿胀轻无皮下结节 全身症状 有 无 X-ray 关节面破坏,间隙变窄 骨赘,软骨下硬化 化验 类风湿因子(+) 类风湿因子(-) 免疫复合物和-球蛋白增高 正常,类风湿关节炎的鉴别诊断 -与骨关节炎的鉴别,类风湿关节炎 尺侧偏移 半脱位 梭形肿胀 纽孔花样及天鹅颈样畸型,骨性关节炎 方形手 蛇形手 Herberden结节 Bouchard结节,类风湿关节炎的鉴别诊断 -与骨关节炎的鉴别,骨关节炎,类风湿关节炎,类风湿关节炎的鉴别诊断 -强直性脊柱炎诊断标准(纽约修订,1984),下背痛3个月 腰椎活动受限 扩胸度受限 骶髂关节炎(双侧2-4级,单侧3-4级),* 具第4项及1-3中之一项可诊断,类风湿关节炎的鉴别诊断 -反应性关节炎诊断标准,典型的外周关节炎 下肢为主的非对称性少关节炎 前驱感染史的证据 4周前有腹泻或尿道炎 无感染的临床症状,则必须有感染的证据 * 除外其它关节炎:如银屑病关节炎,感染性关节炎及结晶性关节炎等,Kinsley & Sieper,1996,类风湿关节炎鉴别诊断总结,鉴别项目,RA,OA,AS,ReA,JRA,PsA,EntA,发病年龄(岁) 性别(男:女) 起病方式 关节受累 小关节 对称性 晨僵时间 骶髂关节炎 X线 对称性 眼受累 心脏受累 皮肤/指甲病变 感染与发病 类风湿因子 HLA-B27,青中年 1:3 慢 100% 对称 长 可有 30% 可见 有关 + ,中老年 1:11.5 慢 不定 不定 短 ,40 3:1 慢 25% 非对称 有 100% 对称 30% 10% 有关 +,40 9:1 急 90% 非对称 70% 不对称 30% 10% 常见 有关 +,16 1:1 1.3 不定 90% 不定 可有 50% 不定 20% 少见 不常见 可能 +,青中年 1:1 不定 95% 非对称 可有 20% 不对称 偶尔 少见 100% 无关 +,青中年 1:1 慢 70% 非对称 20% 对称 偶尔 少见 不常见 有关 +,内 容,概况 病因及发病机制 病理 临床特点及实验室检查 诊断及鉴别诊断 治疗及治疗进展,类风湿关节炎的旧金字塔方案,二十世纪80年代中期被临床推崇,最具权威的治疗战略 治疗RA药分1线药(非甾类抗炎药),二线药(病情缓解药),3线药(激素类),1、2、3线药顺序使用,若以上药物均无效时,可选环磷酰胺,环孢素A等疗效尚待评估药,类风湿关节炎的旧金字塔方案,1989年,受到挑战,因临床与动物实验证明,RA病变早期即最初的18个月或2年是关节病理生理发生突变的关键时期,故是治疗的关键时段 不利于早期控制疾病,也不能阻止或延缓关节侵蚀,从而延误病情,类风湿关节炎的病程发展示意图,严重性 (随机单位),0,病程 (年),5,10,15,20,25,30,炎症 残疾 放射线,Kirwan JR. J Rheumatol. 1999;26:720-725.,1. DMARDs 2. 免疫抑制剂 3. 激素 4. 免疫净化 5. 生物制剂, 1980s,1980s,NSAIDs无效时用 多不用 不规范 滥用,忽视 DMARDs 无,早期,联合 (MTX、SSZ、HCQ) 早期选用,个体化 小剂量,掌握适应证 严格掌握适应证, 强调并用DMARDs Etanercept , Infliximab等,类风湿关节炎治疗策略的转变 P. Brooks,类风湿关节炎的治疗原则,功能活动与患者的教育 早期治疗 联合治疗 个体化治疗:根据病情及病势发展具体问题具体对待,对患者的宣教,病情特点: 慢性破坏性关节炎 功能锻炼: 强调关节功能锻炼 门诊随诊: 血尿常规及肝肾功能复查 药物使用: 一线及二线药的特点,治疗类风湿关节炎的一线药物 -非甾体抗炎药(NSAIDS),常用的NSAIDS: 扶他林,萘普生,布洛芬 倾向性COX2抑制剂:萘丁美酮(瑞力芬),莫比可,尼美舒利,依托度(罗丁) 选择性COX2抑制剂:西乐葆(Celecoxib,塞来昔布),依托考昔(Etocoxib),COX189,慢作用抗风湿药(二线药)的特点,起效缓慢 作用持久 可阻止滑膜病变进展,A型滑膜细胞更新半衰期36个月,与改变病情药起效时间一致,因此推测是抑制产生新的A型滑膜细胞,并随原有A型滑膜细胞寿命终结而逐渐发挥疗效,治疗RA的慢作用抗风湿药,药物 起效 (月) 剂量 给药途径 不良反应,柳氮磺吡啶,1-3,0.5-1.0g Bid-Tid,皮疹,胃肠不耐受, 偶骨髓抑制,口服,来氟米特,1-3,10-20 mg Qd,腹泻,瘙痒,转氨酶升高, 脱发,皮疹,口服,羟氯喹,2-4,0.2g Bid,头晕,头痛,皮疹,视网膜毒性,心肌损害,口服,甲氨蝶呤,1-2,7.5-20 mg Qw,胃肠道症状,口腔炎,皮疹,脱发,骨髓抑制,肝毒性,肺间质变,口服 肌注 静注,治疗RA的慢作用抗风湿药,金诺芬,4-6,3 mg Qd-Bid,腹泻常见 口腔炎,皮疹,骨髓抑制,血小板减少,蛋白尿,硫唑嘌呤,2-3,50-150 mg Qd,骨髓抑制,肝毒性,发热,胃肠道症状,肝功异常,青霉胺,3-6,250-750 mg Qd,皮疹,口腔炎,味觉障碍,蛋白尿,骨髓抑制,口服,口服,口服,药物 起效 (月) 剂量 给药途径 不良反应,治疗RA的慢作用抗风湿药,Etanercept 数天- 12周 25 mg,2/周 Infliximab+MTX 数天-4周, 3-10 mg 1/4-8周 米诺环素 1-3月 100 mg 2/日 环孢素A 2-4月 2.5-4 mg/(kg.d),药物 起效 (月) 维持剂量,类风湿关节炎的治疗原则,功能活动与患者的教育 早期治疗 联合治疗 个体化治疗:根据病情及病势发展具体问题具体对待,慢作用抗风湿药应用时机,晚期,发病,窗口期,致残或死亡,4-12个月出现 MRI/X线证据,类风湿关节炎的治疗原则,功能活动与患者的教育 早期治疗 联合治疗 个体化治疗:根据病情及病势发展具体问题具体对待,类风湿关节炎的联合治疗 -Littlejohn, Piet,1997-2000,柳氮磺胺吡啶甲氨喋呤 柳氮磺胺吡啶羟氯喹甲氨喋呤 柳氮磺胺吡啶羟氯喹 甲氨喋呤柳氮磺胺吡啶金制剂 柳氮磺胺吡啶羟氯喹青霉胺,MTX、SSZ及HCQ联合的比较研究,作者,ODell (2002) Kremer (2000) Mottoen (1999) ODell (1996),随机双盲 1. MTX+SSZ+HCQ 2. MTX+SSZ 3. MTX+HCQ 随机双盲 1. MTX+SSZ+HCQ 2. MTX 3. SSZ+HCQ 多中心随机 1. SSZ+MTX 2. SSZ(MTX or HCQ or pred) 双盲, 多中心 1. LEF+MTX 2. PLC+MTX,MTX 7.5-17.5mg/W HCQ 0.2 Bid SSZ 0.5-1.0 Bid MTX 7.5-17.5mg/w SSZ 0.5g Bid HCQ 0.2g Bid SSZ 1.0g/d HCQ 0.3g/d pred 5mg/d LEF(100mg2, 20mg-10mgQd) MTX 16.7mg/w,三联二联 三联二联 单用 二联单用 二联单用,研究设计,药物用法,疗效评价,类风湿关节炎联合治疗的最新研究,作者 研究设计 用药方式 疗效评价 资料来源,Puolakka等 Boers等 Marchesoi等 Carmichael Gerards等,随机多中心 随机多中心 随机单盲 随机 随机多中心双盲,SSZ/MTX/HCQ(两联)Pred vs SSZ/MTX/HCQ(单用)+强的松 SSZMTXPred vs SSZ MTX+CsA vs MTX MTX+HCQ vs MTX CsAMTX vs MTX,两联单用 三联单用 两联单用 两联单用 两联单用,A & R, 2004，50：55 Lancet,1997,350:809 Reumatol,2003,42: 1545 J Rheumatol,2002, 29: 2077 Ann Rheum Dis,2003, 62:291,类风湿关节炎的联合治疗,MTX占有很重要的地位,用于所有联合方案 疗效肯定,服用方便,价格便宜,是首选药物 是RA联合治疗方案中的“锚”治疗药 RA联合方案中必有MTX,如MTX+SASP, MTX+SASP+HCQ, MTX+LEF, MTX+CSA, MTX+生物制剂等,类风湿关节炎的联合治疗,北美最常用的两联用药:MTX+HCQ 欧洲最常用的两联用药:MTX+SASP 欧美最普遍的三联用药:MTX+HCQ+SASP 我们最常用的两联用药:MTX+来氟米特, MTX+青霉胺 MTX+生物制剂(etanercept或infliximab或阿达木单抗)联合前景可喜,类风湿关节炎的治疗原则,功能活动与患者的教育 早期治疗 联合治疗 个体化治疗:根据病情及病势发展具体问题具体对待,个体化方案 -RA治疗的关键,临床特点(多关节, 血管炎) 实验室化验(抗体谱, HLA-DR) 用药史 经济状况 依从性,个体化方案举例 -无病情活动的晚期,外科治疗 滑膜切除术 关节置换术 其他软组织手术 关节融合术 抗骨质疏 松治疗,类风湿关节炎的糖皮质激素 应用误区,滥用 不用,激素在RA治疗中作用的再认识,可靠、有效和迅速的药物:缓解疼痛和晨僵优于NSAIDs 三大原则 早期使用:病程2年 小剂量使用:2.5-10mg/d 掌握适应症,激素在RA治疗中地位,Joint Bone Spine,2010,Joint Bone Spine,2010,激素在RA治疗中地位,顽固性RA的治疗,生物制剂 免疫净化 干细胞移植,国内已上市的抗TNF生物制剂,人IgG1-Fc部分,特异性结合部位,Etanercept (益塞普,恩利),Infliximab (类克),嵌合性单克隆 TNF抗体,p75 人 TNF受体-IgG1-Fc 融合蛋白,Adalimumab (阿达木单抗),人源化TNF 单抗,抗TNF阻滞剂的特点,依那西普,类克,阿达木单抗,新型生物制剂,D,Tocilizumab,p38丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）,脾酪氨酸激酶（Syk）,Janus激酶（JAK）的抑制剂,口服的 生物制剂！,顽固性RA的治疗,生物制剂 免疫净化 干细胞移植,免疫吸附治疗顽固性RA,疗效:疗效显著,副作用少 适应症:正规治疗无效,免疫球蛋白明显增高,多种自身抗体阳性 方法:1次/W4-8；或每日一次3 联合治疗:联合DMARD治疗, 近期疗效+远期效果,D. Furst, A&R, 1999 J. Bertram, J Rheum.1999 B. Weissman, J Rheum. 2000,顽固性RA的治疗,生物制剂 免疫净化 干细胞移植,造血干细胞,间充质干细胞,造血干细胞移植治疗顽固性RA,同种异体移植 (allogeneic),自体移植 (autologous),同基因移植: (identical twin),最理想, 死亡率低,无排斥,来源太少,异基因移植: (sibling),病死率15-35,易发生排斥,移植后并发症多,未清除异常细胞,易导致移植后病情复发,未纯化:,CD