论文资料：天麻研究新进展.doc

精品文档 免费阅读 免费分享 如需请下载！天麻研究新进展陶云海* (云南大学化学科学与工程学院自然资源药物化学教育部重点实验室，云南 昆明 650091)摘要：目的 综述天麻化学成分和英文文献中有关天麻药理作用的研究进展。方法 查阅国内外相关文献进行分析、归纳和总结。结果 天麻及其近缘植物主要含有多种以对羟基苯甲醇为结构单元的酚性成分，毛细管电泳技术已被用于天麻化学成分的分析；天麻药理作用的英文文献主要集中在天麻对中枢神经系统的作用包括抗惊厥、神经保护和改善学习记忆等方面。结论 天麻的多种酚性成分是其主要药效成分，天麻对中枢神经系统的作用与其多种酚性成分有关。关键词：天麻；化学成分；成分分析；抗惊厥；神经保护；改善学习记忆中图分类号：R932 文献标识码：A 文章编号：Recent Progress on Gastrodia elata Blume Tao Yun-Hai Keywords: Gastrodia elata Blume; constituents; analysis; anticonvulsant; neuroprotection; improvement on learning and memory请下载！ 天麻又名赤箭、定风草，为兰科天麻属植物天麻(Gastrodia elata Blume)的干燥块茎，为常用名贵中药，主产于云南、四川、陕西及贵州等地。祖国医学认为天麻味甘、性平，入肝经。具有息风定惊、镇静安眠之功效，主要用于治疗头晕目眩、头风头痛、肢体麻木、失眠、惊风、癫痫等症。天麻长期以来都是中药研究领域的热点，研究论文达数百篇，包括其生物学特性及栽培、化学成分及检测、药理作用和临床应用等方面。有关综述也达数十篇，但至今没有天麻化学成分的全面总结，且几乎都是对中文文献的总结归纳。因此本文全面总结国内外对天麻化学成分的研究情况，并对天麻药理作用的英文文献报道做一综述。1 化学成分自1958年刘星楷等从天麻中分离香草醇以来1，特别是1978年以来，国内外对天麻的化学成分作了较系统的研究，对其共生真菌蜜环菌（Armillariella mellea）和兰科近源植物如凹舌兰及珊瑚兰的化学成分也进行了研究，可以分为以下几类成分：1.1 酚类化合物及其甙类：酚性成分来源植物文献香草醇天麻1天麻素(对羟基苯甲醉-O-D-吡喃葡萄糖甙)天麻,珊瑚兰根,凹舌兰1,2,3,5,6,9对羟基苯甲醇天麻，珊瑚兰根，凹舌兰1,2,3,5,9,10,11,12对羟基苯甲醛天麻，珊瑚兰根，凹舌兰2,3,5,9,113，4-二羟基苯甲醛天麻34，4-二羟基二苯甲烷天麻，珊瑚兰根，凹舌兰3,5,9,12对羟基苄基乙基醚天麻3三4-(-D-吡喃葡萄糖氧基)苄基柠檬酸酯（parishin）天麻3,144，4-二羟基二苄醚天麻,凹舌兰3,5,124-乙氧基甲苯基-4-羟苄基醚天麻3双-(4-羟苄基)醚-单-D-吡喃葡萄糖甙天麻44-羟基苄基甲醚天麻44-(4-羟基苯氧基)苄基甲基醚天麻4双-(对羟苄基)羟胺 (天麻羟胺, gastrodamine)天麻8硫化二对羟基苄bis(4-hydroxybenyl)sulfide天麻11赛比诺啶-A(cymbinodin A)天麻114-(4-羟苯甲氧基)-苯甲醇凹舌兰5dactylorhin B凹舌兰6loroglossin凹舌兰6dactylorhinA凹舌兰6militarine凹舌兰6长苞凹舌兰素甲（coelovirinA)凹舌兰62,4-二对羟苄基苯酚珊瑚兰根95-甲氧基-3(2-苯基-反-乙烯基)-2,4-二对羟苄基苯酚珊瑚兰根9二4-D-吡喃葡萄糖氧)苄基(S)-(-)-2-异丙基苹果酸酯珊瑚兰根9二4-D-吡喃葡萄糖氧)苄基(S)-(-)-2-仲丁基苹果酸酯珊瑚兰根9a-acetylamino-phenylprophyl a-benzoylamino-phenylpropionate天麻134-hydroxybenzyl b-sitosterol ether天麻131,2-bis4-(-D-glucopyranosyloxy)benzylcitrate, parishins B天麻141,3-bis4-(-D-glucopyranosyloxy)benzylcitrate, parishins C天麻144-hydroxybenzyl 4-hydroxy-3-(4”-hydroxybenzyl)benzyl ether (Gastrol)天麻152,4-bis(4-hydroxybenzyl) phenol天麻12S-(4-hydroxybenzyl)glutathione天麻163-O-(4-hydroxybenzyl)-beta-sitosterol天麻174-4-(4-hydroxybenzyloxy)benzyloxybenzyl methyl ether天麻174,4-dihydroxybenzyl sulfone天麻185-hydroxymethyl-2-furancarboxaldehyde天麻18从上表可以发现，天麻及其近缘植物所含酚性成分均以对羟基苯甲醇为结构单元。这给药学家提供了一个重要的启示：天麻的药理作用可能与对羟基苯甲醇为结构单元的酚性成分有密切关系。同时，也给植物学家提出了问题：这些植物中的对羟基苯甲醇是如何生物合成的，又如何衍生为其他酚性成分。1.2 甾醇及有机酸类甾醇化合物来源植物文献-谷甾醇天麻1,2,5,8,10,11-胡萝卜甙天麻1,5,8,10麦角甾醇过氧化物(ergosterol peroxide)蜜环菌7ergosta-5,7-dien-3-ol蜜环菌775有机酸来源植物文献柠檬酸、天麻1柠檬酸单甲酯天麻1,8琥珀酸天麻2棕榈酸天麻1柠檬酸双甲酯天麻8丙三醇-1-软脂酸单酯天麻111.3 抗真菌蛋白近年来从天麻中分离出一种抗真菌蛋白，被命名为天麻抗真菌蛋白(Gastrodia Antifungal Protein，简称GAFP，也称为Gastrodianin)19。GAFP的相对分子量为14KD，等电点变动范围8.1-9.320。GAFP可能在阻止真菌侵染当年生顶生和侧生球茎的防卫机制中起重要作用19。GAFP定位于天麻次生块茎表皮和皮层，其中以表皮含量较高21。胡忠等22报道了GAFP-I的一级结构，并且其基因已被克隆23-25。GAFP具有广谱抗真菌活性，体外抑菌试验表明GAFP对多种真菌如木霉、密环菌、绿色木霉、梨黑腐皮壳、立枯丝核菌、小麦赤霉菌、紫芝菌及灰葡萄孢等具有明显的抑制作用20,26。1.4 其他成分天麻中除已分得蔗糖外，又报道从中分出3种具有细胞免疫活性的杂多糖：GE-、GE-、GE-，天麻还含有天麻多糖，实验证明其为葡聚糖。天麻中虽然还存在几丁质酶和-1,3-葡聚糖酶，但它们的抗真菌作用较GAFP低。天麻还含有维生素A、粘液质、腺嘌呤、腺嘌呤核苷、AmD2-9、AmD2-20、AmD2-28和多种氨基酸等。天麻中含有一定的微量元素以Cr含量最高，Fe、Zn、Mn、Cu、Se次之27。1.5 化学成分分析天麻的化学成分分析以测定天麻素及其甙元对羟基苯甲醇为主，这两个成分也是各种天麻制剂的主要质量控制指标。高效液相是天麻有效成分主要分析手段，已作为产品质量检测的主要方法广泛应用于各种天麻制剂中。在此我们主要介绍新兴的毛细管电泳技术用于天麻化学成分分析的研究情况。Cao Y等28建立了一种简单可靠的检测天麻5个活性成分包括天麻素、对羟基苯甲醇、香草醇、对羟基苯甲醛和香草醛，以及3个糖类成分的毛细管电泳方法，采用电化学检测器，线性范围0.31.8 mmol/l。毛细管区域电泳也被用于检测上述5个成分：天麻素、对羟基苯甲醇、香草醇、对羟基苯甲醛和香草醛，其线性相关系数在0.99920.9999之间，相对标准偏差为0.991.43%29。Wang D等30报道了一种毛细管区域电泳方法用于研究天麻中小分子活性成分的理化性质。他们测定了5个活性成分的溶解常数，还建立了迁移时间与分子量的关系方程。Wang RY等31建立了一种可用于检测天麻素血药浓度的毛细管电泳方法，线性范围达2.50-200.0 mg/mL，检测限为0.50 mg/mL。他们32还报道了一种毛细管电动色谱方法检测天麻素，并考察了电压、SDS浓度和缓冲液pH值对分离效果的影响，优选条件为电压20 kV，SDS浓度15mM SDS，缓冲液为pH=9.50的50 mM硼酸盐，该方法被用于检测大鼠中天麻素浓度。另外Li HX33等首次报道了一种同时检测天麻素、对羟基苯甲醇和对羟基苯甲醛的HPLC方法。高速逆流色谱被成功用于天麻素的分离纯化，采用含有正丁醇-乙酸乙酯-水(2:3:5，v/v/v)的两相溶剂系统成功地分离得到96%天麻素34。气-质联用方法也被用于同时检测天麻的活性成分和3个糖类成分35，对羟基苯甲醛、对羟基苯甲醇、果糖、葡萄糖、天麻素和蔗糖的检测限分别为1.5，3.0，11.0，5.0，33.0和35.0 pg。应用该方法还检测了尿中和脑中对羟基苯甲醇和天麻素的含量。2 药理研究新进展 近年来天麻药理作用受到台湾和韩国学者等的关注，相关英文文献几乎都是他们的研究成果。这些报道主要集中在天麻对中枢神经系统的作用。2.1 抗惊厥作用 国内已有大量报道证实了天麻的抗惊厥作用，然而极少涉及抗惊厥机制的研究。国外的研究认为天麻的抗惊厥机制主要有两个方面：抗氧化作用和对GABA系统的调节作用。天麻提取物可以显著抑制同侧脑皮层的脂质过氧化水平升高，增强同侧脑皮层线粒体的SOD活性，体外实验中还表现出剂量依赖的自由基清除作用36。进一步的研究表明对羟基苯甲醇和香草醛是过氧自由基和羟自由基的有效清除剂，可以抑制大鼠脑匀浆、微粒体、线粒体的铁依赖脂质过氧化。对羟基苯甲醇和香草醛以剂量依赖方式抑制Fe()-H2O2引起的脱氧核糖、谷氨酸、2-氨基丁酸和蛋氨酸等损伤。天麻提取物在大鼠脑中的抗氧化作用可能是因为对羟基苯甲醇和香草醛等酚性成分在细胞和分子水平上的抗氧化所致37。Hsieh CL等38也发现天麻给药可以显著降低红藻氨酸引起的体外脂质过氧化水平，并显著减轻和红藻氨酸引起的体内惊厥行为。他们还通过氯化铁发作模型考察了香草醇的抗惊厥作用和自由基淬灭活性，认为天麻的抗惊厥作用部分地与其主要成分香草醇的抗惊厥和抑制脂质过氧化活性有关39。Ha JH等研究发现天麻甲醇提取物的乙醚萃取部分可以对抗戊四氮引起的惊厥，并认为对羟基苯甲醛对GABA-T的抑制作用和抗氧化作用可能是天麻抗惊厥的部分原因40。GABA-T是神经递质GABA的代谢酶，抑制这个酶可以导致GABA水平升高从而表现出抗惊厥活性。他们进一步研究了天麻的其它成分及对羟基苯甲醛类似物对GABA-T的抑制作用，结果表明对羟基苯甲醛和香草醛有显著的抑制作用而对羟基苯甲醇则几乎没有抑制作用，并且醛基和苯环对位的羟基对这种抑制作用是关键的41。Baek NI等42报道天麻素以时间依赖的方式抑制GABA的另一个代谢酶SSADH，并认为这种作用可以增加中枢神经系统的GABA水平。然而在我们的研究中43没有发现天麻素对SSADH的抑制作用。这是一个值得关注的问题。我们的研究结果与文献41的一致，并证实了对羟基苯甲醛对GABA-T和SSADH的抑制作用是竞争性的43。体内实验表明天麻素可以显著降低海马区的GABA-T，SSADH和SSAR的免疫反应性，从神经解剖学的角度看，天麻素可以通过抑制GABA代谢从而提高GABA浓度44。另外，天麻水提物中分离的成分S-(4-hydroxybenzyl) glutathione可抑制红藻氨酸与脑中谷氨酸受体结合16。2.2 神经保护作用天麻甲醇提取物的乙醚萃取部分可以保护红藻氨酸所致的小鼠神经细胞损伤，可以减轻惊厥程度45。天麻对红藻氨酸所致神经细胞损伤的保护作用可能是因为抑制了细胞中nNOS活性并减少凋亡细胞数量46。香草醛和对羟基苯甲醛可以显著抑制谷氨酸引起的IMR-32人神经细胞瘤细胞的凋亡和胞内Ca2+的升高47。-淀粉样肽引起神经细胞死亡是Alzheimers病的动物模型，天麻对-淀粉样肽引起的IMR-32人神经细胞瘤细胞的死亡具有保护作用，并且乙醚萃取部分的保护作用最好48。天麻甲醇提取物的乙醚萃取部分可以保护沙鼠短暂局部缺血引起的海马神经细胞损伤49。天麻和对羟基苯甲醇的神经保护作用可能与增加病灶性脑缺血后的基因编码抗氧化蛋白PDI和1-Cyx Prx的表达有关50。Huang NK等51通过MTT法和Hoechst染色发现天麻甲醇提取物可以保护缺血清大鼠的嗜铬细胞瘤细胞PC12（一种交感神经系统的肿瘤）凋亡，其机制与活化丝氨酸/苏氨酸激酶依赖的通路和抑制JNK活性有关。2.3 改善学习记忆作用天麻可以对抗东莨菪碱引起的小鼠避暗潜伏期缩短，表明天麻可以改善东莨菪碱引起的学习记忆损伤52。天麻甲醇提取物的乙酸乙酯萃取部分和正丁醇萃取部分也有类似的作用，并且由正丁醇萃取物分离的天麻素和由乙酸乙酯萃取物分离的对羟基苯甲醇也有延长潜伏期的作用53。天麻复方也可以延长小鼠避暗潜伏期54。然而也有报道天麻素和对羟基苯甲醇对东莨菪碱引起的记忆获得损伤无效，但可以改善环己酰亚胺引起的记忆巩固障碍和脱水吗啡所致的记忆恢复障碍，对羟基苯甲醇的改善作用强于天麻素55。对羟基苯甲醇对东莨菪碱所致的记忆损伤无效，但可以改善5-HT释放剂p-氯安非他明和多巴胺受体激动剂脱水吗啡引起的记忆损伤，提示对羟基苯甲醇改善学习的作用涉及到5-HT系统和多巴胺系统56。对羟基苯甲醇能显著对抗环己酰亚胺引起的大鼠避暗潜伏期缩短，改善作用呈钟型剂量-效应曲线，可以被5-HT受体拮抗剂加强，被5-HT1A和5-HT2受体激动剂减弱57。2.4 抗焦虑作用天麻有明显的抗焦虑作用，其主要成分对羟基苯甲醇和对羟基苯甲醛也有明显的抗焦虑作用，前者的抗焦虑作用与5-HT系统有关而后者则与GABA系统有关58。总的来说，就天麻的作用对象而言，这些英文文献报道已经深入到了分子和细胞水平，涉及到多个神经递质系统；就天麻的物质基础而言，已不再局限于天麻素和成分复杂的天麻提取物，证实了对羟基苯甲醇、香草醇、对羟基苯甲醛和香草醛等酚性成分都是其药效成分。虽然这些报道也确证了天麻素是天麻的有效成分，但关于天麻素的药理作用仍有一些矛盾之处。可以肯定的是天麻的药理作用不能等同于天麻素，其他酚性成分对于其药效的发挥也是不可或缺的。3 结语近三十年来天麻的研究取得了巨大的进展。已经清楚天麻及其近缘植物主要含有多种以对羟基苯甲醇为结构单元的酚性成分。药理学研究也证实了天麻的药效是多种酚性成分共同作用的结果，而天麻素只是其有效成分之一。从某种意义上，这也表明中药研究不能照搬化学药的研究思路，应该关注多种成分的协同作用。目前天麻研究所面临的重要问题是，药理与化学的结合不够密切。很显然不可能仅仅通过这些酚性成分的抗氧化作用来解释所有药效，因为酚性化合物都具有抗氧化活性，但并不是所有酚性化合物都有抗惊厥等作用。找出对羟基苯甲醇及其衍生物的结构特征与天麻药理作用的本质联系是天麻研究的重大挑战。参考文献1 FENG XZ, 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