课件：专题二人类单基因遗传病的遗传方式.ppt

专题二 人类的单基因遗传,医学遗传学教研室,一 常染色体遗传,二 性染色体遗传,三 两种单基因的遗传,四 单基因疾病再发风险的估计,内容介绍,单基因遗传的基本概念,概念 某种性状的遗传受一对等位基因控制，并通过遗传信息的传递，使这种性状能在子代重现，这种遗传方式称为单基因遗传。 分类 常染色体显性遗传（AD） 常染色体隐性遗传（AR） X连锁显性遗传（XD） X连锁隐性遗传（XR） Y连锁遗传,系谱分析是研究人类遗传方式常用的方法。系谱是指某种遗传病患者与家庭各成员相互关系的图解。系谱中不仅包括患病个体，也包括全部健康的家庭成员。系谱中的先证者，是指医生在该家系中最先确定的患者。系谱中常用的符号如图。,系谱分析步骤 A、绘制系谱 B、找出患者分布情况 C、分析患者的性别比例 D、判断遗传方式 E、分析各成员的基因型,第一节 常染色体遗传,常染色体遗传是指控制性状或疾病的基因位于常染色体上的遗传方式。根据其基因是显性还是隐性，又分为常染色体显性遗传和常染色体隐性遗传。,常染色体显性遗传 常染色体显性遗传（AD）是位于1-22号常染色体上的显性基因控制的性状的遗传方式。 常见的常染色体遗传的人类性状有许多，如,一、常染色体显性遗传（AD）病,1、定义 位于常染色体（122号）上的显性致病基因引起的疾病称常染色体显性遗传病。 2、患者基因型 AA，Aa,Aa,aa,Aa,a,A,a,A,a,正常：aa 患者：AA，Aa,AD婚配图解,3.AD系谱特点,致病基因位于常染色体上，男女患病机会均等； 患者子女中约有1/2将患病，连续遗传的现象。 双亲无病时子女一般不患病，只有突变时才见到双亲无病而子女患病。,患者双亲中常有一方是患者，且都是杂合体；,4.常染色体显性遗传的类型,（1）完全显性 完全显性是指杂合子（Aa）患者表现出与显性纯合子（AA）患者完全相同的表型。 但临床上所见到的患者大多数是杂合子。 典型的遗传病如： 肌强直性营养不良症,？,（2）不完全显性 不完全显性也称为半显性，它是指杂合体的表型介于纯合显性和纯合隐性之间。如自然界中 由于在杂合体中隐性基因的作用也有一定程度的表达，所以在不完全显性遗传病中，杂合体常为轻型患者，纯合体为重型患者。,软骨发育不全症，本病主要是由于长骨骨骺端软骨细胞形成及骨化障碍，影响了骨的生长所致。本病纯合体(AA)患者病情严重，多在胎儿期或新生儿期死亡，杂合体(Aa)患者发育成软骨发育不全性侏儒。其体态表现为：四肢短粗，下肢向内弯曲，腰椎明显前突，头大等。,(3)不规则显性,表现度 一定基因型所形成表型缺陷的严重程度。,外显率 一定基因型的个体形成一定表型的百分率。 完全外显率：外显率为100% 不完全外显率：外显率100%,共显性,共显性是指一对等位基因之间，彼此没有显性和隐性的区别，在杂合状态下，两种基因的作用都完全表现出来。人类ABO血型中AB血型的遗传就属于共显性遗传。 ABO血型决定于一组复等位基因。所谓复等位基因是指在群体中一对同源染色体的某一特定位点有三种或三种以上的基因。对每个人来讲，只能具有其中任何两个基因。,根据孟德尔分离定律的原理，已知双亲的血型可以估计子女中可能出现什么血型或不可能出现什么血型；已知双亲一方和孩子的血型就可以判断双亲另一方可能是什么血型或不可能是什么血型。这在法医学的亲子鉴定上有一定作用。,延迟显性是指某些带有显性致病基因的杂合体，在生命的早期不表现出相应症状，当发育到一定年龄时，致病基因的作用才表现出来。遗传性舞蹈病就是一种延迟显性遗传的疾病，致病基因位于4号染色体上。 杂合体在青春期无任何临床表现，常于40岁以后发病，多数以舞蹈动作为首发症状。开始不自主运动较轻，以后症状不断进展。杂合子患者的后代都有1/2的发病风险，对于未患病的个体，并不能确定其没有致病基因，可能还没到发病年龄。,延迟显性,如系谱中1、2、 4、5。,家族性多发性结肠息肉也是延迟显性遗传病。 该病患者的结肠壁上有许多大小不等的息肉，临床的主要症状为便血并伴粘液。35岁前后，结肠息肉可恶化成结肠癌。 （结肠息肉系谱见右图）,二、常染色体隐性遗传病,控制一种遗传性状的隐性基因位于常染色体上，其遗传方式称为常染色体隐性遗传(AR)。由这种致病基因引起的疾病称为常染色体隐性遗传病。,这种表型正常但带有致病基因的杂合子称为携带者。,基因型AA 、 Aa（携带者）表型正常，aa患病,例1 白化病,香港白化病女孩Chiu幸运地成为时尚模特 （五官精致）,视网膜无色素,例2：早老症(progeny) 呈侏儒状 呈老年人的面容 提前发生动脉硬化 智力发育延迟,一个罹患早老症的6岁女童,5龄童患罕见“早老症” 身高只有79厘米（该年龄段的正常身高至少应达到110厘米），而且已经出现了高血压等老年性疾病,常染色体隐性遗传病的典型系谱特点：,（1）患者的双亲往往表型正常，但他们都是致病基因的携带者; （2）患者的同胞中约有1/4的个体患病，且男女发病机会均等； （3）患者的子女中一般无患儿，所以系谱中往往看不到连续遗传现象，常为散发性的。 （4）近亲婚配比非近亲婚配后代的发病率高。这是由于近亲之间可能从共同的祖先传来某一相同的基因，所以他们的基因相同的可能性较一般人要高。,临床上常见的常染色体隐性遗传病有：白化病、先天性聋哑、高度近视、苯丙酮尿症、尿黑酸尿症、镰形细胞贫血病等。 由于常染色体隐性遗传病具有散发性，在小家系中有时看不到准确的发病比例，如果将相同婚配类型的小家系合并起来分析，就会看到近似的发病比例。,近亲婚配的危害,医学遗传学上通常将3-4代内有共同祖先的一些个体称为近亲。近亲婚配的危害主要是子女中患病风险比非近亲婚配高，这是由于近亲婚配后代基因纯合的几率比随机婚配高。,一级亲属：父母和子女、同胞之间；基因相同的可能性为1/2。 二级亲属：和叔、伯、姑、舅、姨、祖父母、外祖父母之间；基因相同的可能性为1/4。 三级亲属：表兄妹或堂兄妹之间；基因相同的可能性为1/8。 依次类推。,如果某种常染色体隐性遗传病，在群体中携带者的频率为1/50，随机婚配出生患儿的风险为1/501/501/41/10000，表亲婚配出生患儿的风险为1/501/81/41/1600，二者相差6.25倍。 如果群体中携带者的频率为1/500，二者相差60多倍，因此近亲婚配会增加群体中隐性遗传病的发病率。而且常染色体隐性遗传病愈少见，近亲婚配的危害愈大。,常 染 色 体 遗 传,第二节 性连锁遗传病,常染色体显性遗传（AD） 常染色体隐性遗传(AR) X连锁显性遗传(XD) X连锁隐性遗传(XR) Y连锁遗传(Y-linked diseases),单基因遗传,常染色体遗传,性染色体遗传,X连锁显性遗传,控制一性状或遗传病的基因位于X染色体上，且基因性质是显性的，这种遗传方式称为X连锁显性遗传（XD)，由X染色体上显性致病基因引起的疾病称为X连锁显性遗传病。,XAXA XAXa XaXa XAY XaY 患者 患者 正常 患者 正常,1、男性半合子，不论X上基因是显性还是隐性全患病，症状比女性重； 2、交叉遗传（男性X染色体从母亲来，且只能传给其女儿不能传给儿子）。,X染色体特点：,X连锁显性遗传病典型系谱,XAXa,XaY,XAY,连续遗传,XaXa,XAXa,XAXa,典型婚配类型 XAXa Xa Y 女性患者 正常男性,女儿有1/2可能患病，儿子有1/2可能患病,人群中女性患者比男性患者约多一倍，女性患者病情常较轻； 连续传递。系谱中可见到连续几代都有患者； 患者的双亲中必有一名是该病患者。若双亲无病时，子女一般不会患病。 男性患者的女儿全部都为患者，儿子全部正常； 女性患者（杂合子）的子女中各有1/2的可能性是该病的患者。,X连锁显性遗传特点：,抗维生素D佝偻病,X连锁显性遗传病举例,口面指综合征,色素失调症,常染色体显性遗传（AD） 常染色体隐性遗传(AR) X连锁显性遗传(XD) X连锁隐性遗传(XR) Y连锁遗传(Y-linked diseases),单基因遗传,常染色体遗传,性染色体遗传,X连锁隐性遗传(XR),一种性状或遗传病有关的基因位于X染色体上，这些基因的性质是隐性的，并随着X染色体的行为而传递，其遗传方式称为X连锁隐性遗传，这种疾病就称为X连锁隐性遗传病。 XBXB XBXb XbXb XBY XbY 正常 携带者 患者 正常 患者,典型婚配类型 （1）XbY XBXB 男性患者 正常女性,子代表现型: 正常女性(携) 正常男性 概率: 1/2 1/2,（2）XBXb XBY 女性(携) 正常男性,子代基因: XBXb XbY XBXB XBY 表现型:女性(携) 男性患者 正常女性 正常男性 概率比: 1 : 1 : 1 : 1 每胎出生患者的机会是1/4，儿子中患者的概率1/2，女儿全部正常,其中1/2的概率为携带者。,（3） XBXb XbY 女性(携) 男性患者,子代基因: XBXb XbY XbXb XBY 表现型:女性(携) 男性患者 女性患者 正常男性 概率比: 1 : 1 : 1 : 1 每胎出生患者的机会是1/2，男、女机会均等。,例1、红绿色盲的系谱,男性患者和正常女性婚配,人群中男性患者远较女性患者多，系谱中往往只有男性患者； 双亲无病时，儿子可能发病，女儿则不会发病；儿子如果发病，母亲肯定是一个携带者，女儿也有1/2的可能性为携带者； 由于交叉遗传，男性患者的同胞兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孙等也有可能是患者； 如果女儿是患者，其父亲一定是患者，母亲可能是患者也可能是表型正常的携带者。,X连锁隐性遗传病的遗传特点,例2：血友病 （A、B型）,关节腔因多次出血 而致关节肿大,例3、假肥大型肌营养不良征 （pseudohypertrophic muscular dystrophy) (MIM 310200)Xp21-p21.3,例4、鱼鳞病,假肥大型肌营养不良,X连锁隐性遗传病举例,G-6-PD缺乏症 Lesch-Nyhan综合征（自残综合征） 慢性肉芽肿病 外胚层发育不良 肾性尿崩症 Hunter综合征 无丙种球蛋白血症 Fabry病(糖鞘脂贮积症) Wiskott-Aldrich综合征,外胚层发育不良,X 性 染 色 体 遗 传,所谓显、隐性是针对女性来说的,男性只有一条X染色体,在Y染色体上没有相对应的等位基因,这种情况称为半合子-只有成对的等位基因中的一个基因。,常染色体显性遗传（AD） 常染色体隐性遗传(AR) X连锁显性遗传(XD) X连锁隐性遗传(XR) Y连锁遗传(Y-linked diseases),单基因遗传,常染色体遗传,性染色体遗传,Y连锁遗传病的遗传典型系谱,控制某种形状的基因或疾病的基因位于Y染色体上，并随着Y染色体而传递,特点：具有Y连锁基因者均为男性，这些基因将随Y染色体进行传递，父转子、子传孙，因此称为全男性遗传又称为限雄遗传（holandric inheritance）。,Y连锁遗传病的遗传举例,例如：外耳道多毛,外耳道多毛,第四节 单基因遗传的有关问题,指一定基因型的个体在特定环境中出现相应表型的百率。一般用百分率（）表示。,（一）外显率（penetrance),外显率等于100时为完全外显；低于100时则为外显不全或不完全外显。 例：以多指（趾）症为例，在调查某一群体后，推测有100人是多指基因的杂合子(Aa)，而实际上有80个人表现为多指（趾），20人表现正常。所以调查人群中该致病基因的外显率为80/100=80%。,一、基因表达差异外显率和表现度,（二）表现度（expressivity)： 指具有相同基因型的个体，由于遗传背景和环境因素的不同，形状的表现程度或所患遗传病的轻重程度不同。 但不影响致病基因像后代传递，表现度轻的患者所生的子女表现度不一定也轻。,成骨发育不全,轻度,蓝色巩膜,中度,除蓝色巩膜外 还表现耳聋,重度,除以上症状外还 有牙齿半透明、 指甲发育不全,又称拟表型（phenocopy） 由于环境因素的作用使个体的表型恰好与某一特定基因所产生的表型相同或相似，这种由环境因素引起的表型称为拟表型。,例1：先天性聋哑/药物致聋哑 例2：抗维生素D性佝偻病：XD/长期缺维生素D,二、表型模拟,拟表型不遗传,三、遗传的异质性(genetic heterogeneity）,表现型相同或相似而基因型不同的遗传现象,环境因素（20%）,遗传因素（80%）,AR(70%),AD、XR（30%）,先天性聋哑,如已知导致先天性耳聋(AR)的基因位点有35个。每一个位点的纯合都将产生耳聋；小脑脊髓萎缩(SCA)(AD)的位点有12个,每一个位点的变异都将导致SCA。曾报道一对夫妇均为聋哑，但所生子女全部正常，说明这对夫妇的遗传缺陷不在同一位点上，他们的聋哑分别是由不同位点上的不同隐性基因引起的。,如：苯丙酮尿症(phenylketonuria)(AR) 原发缺陷：遗传性缺乏苯丙氨酸羟化酶 继发症状：1、严重智力发育障碍 2、黑色素减少，发色变浅 3、激动行为，多动，反射机能亢进 4、肌肉紧张过度 5、患者尿液有霉臭或鼠臭,四、基因的多效性（pleiotropy) 指一个基因可以决定或影响多个性状。造成一种遗传病可以有复杂的临床表现。,基因的直接作用影响所编码的蛋白质，但在代谢中由于“连环”作用，导致多种表型的改变。,五、限性遗传 （sex-limited inheritance）,常染色体上的基因，由于基因表达的性别限制，只在一种性别表现，而在另一种性别则完全不能表现。,例如：女性的子宫阴道积水症，男性的前列腺癌等。,六、从性遗传（sex-conditioned inheritance）,位于常染色体上的基因，由于性别的差异而 显示出男女性分布比例上的差异或基因表达 程度上的差异。 例：原发性血色病 遗传性早秃,例如：秃发（遗传性早秃）（AD）,七、