课件：华东风湿病会议徐高四.ppt

ANCA相关性小血管炎,南昌大学第二附属医院肾脏风湿科 徐高四,系统性血管炎,以血管壁的炎症和纤维素样坏死为病理特征的一组疾病 分类 原发性和继发性 原发性血管炎的分类 目前通用1994年Chapel Hill血管炎命名分类 Jennette et al. Arthritis Rheum 1994;37:187-192.,系统性血管炎命名分类（Chapel Hill， 1994）,大血管 巨细胞（颞）动脉炎 Takayasu动脉炎 中血管 结节性多动脉炎（经典型结节性多动脉炎） Kawasaki 病 小血管 韦格纳肉芽肿病（Wegeners granulomatosis, WG） 变应性肉芽肿性血管炎（Churg-Strauss syndrome, CSS） 显微镜下型多血管炎（Microscopic polyangiitis, MPA） 过敏性紫癜 原发性冷球蛋白血症性血管炎 皮肤白细胞碎裂性血管炎 Jennette et al. Arthritis Rheum 1994;37:187-192,Chapel Hill 血管炎分类中 ANCA相关小血管炎的特点,多动脉炎 （polyarteritis）,多血管炎 （polyangiitis）,小血管指微小动脉，毛细血管和小静脉,结节性多动脉炎与MPA的关系： 只要有小血管受累，一律诊断为MPA 结节性多动脉炎与ANCA无关,Jennette et al. Arthritis Rheum 1994;37:187-192,Chapel Hill 血管炎分类中 ANCA相关小血管炎的特点,多动脉炎 （polyarteritis）,多血管炎 （polyangiitis）,小血管指微小动脉，毛细血管和小静脉,Jennette et al. Arthritis Rheum 1994;37:187-192,ANCA相关小血管炎,主要指 WG，MPA和CSS 西方国家最常见的自身免疫性疾病之一 英国：发病率仅次于类风湿性关节炎 我国：不少见,韦格纳肉芽肿病（WG）,经典三联征 上呼吸道炎症：鼻炎，鼻窦炎，咽鼓管炎 下呼吸道炎症：肺炎，肺结节，肺空洞 肾炎：局灶坏死性肾炎，新月体性肾炎 其他脏器受累 耳、眼、外周神经、皮肤和前列腺等 病理 肉芽肿性血管炎,显微镜下型多血管炎（MPA）,肾脏最易受累 局灶坏死性肾炎，新月体性肾炎 肺是肾外最易受累的脏器 小叶性肺炎，肺出血等 肺肾综合征常见 其他脏器受累 头颈部，关节，肌肉，外周神经和皮肤等,变应性肉芽肿性血管炎（CSS）,哮喘史 血嗜酸性粒细胞增高10% 单神经炎，多发性单神经炎 游走性或一过性肺浸润 副鼻窦炎 病理 血管壁及血管壁外嗜酸性粒细胞浸润，甚至肉芽肿形成 4/6阳性可诊断,由于临床表现、治疗方案和预后基本一致，目前将WG，MPA和CSS 统称为 ANCA相关性小血管炎,ANCA相关性小血管炎的发病情况 ANCA相关性小血管炎的多系统受累表现 ANCA相关性小血管炎的实验室检查 ANCA相关性小血管炎的诊断及误诊 其它ANCA阳性疾病 ANCA阴性小血管炎 治疗,ANCA相关性小血管炎,西方国家最常见的自身免疫性疾病之一 英国：发病率仅次于类风湿性关节炎 我国：不少见,北大医院 ANCA相关性小血管炎诊断病例,ANCA相关性小血管炎的发病情况 ANCA相关性小血管炎的多系统受累表现 ANCA相关性小血管炎的实验室检查 ANCA相关性小血管炎的诊断及误诊 其它ANCA阳性疾病 ANCA阴性小血管炎 治疗,ANCA相关小血管炎的临床表现,中老年男性 非特异性症状 发热、乏力、体重下降 多系统受累 肾受累：血尿、蛋白尿和肾功能不全 肾外表现依受累器官而定,ANCA相关性小血管炎主要临床表现（1）,ANCA相关性小血管炎主要临床表现（2）,原发性小血管炎主要临床表现（3）,肺部受累的表现,咳嗽、咳痰、咯血、呼吸困难 胸片 阴影、结节和空洞 易误诊为感染、肿瘤和结核 弥漫性肺泡毛细血管炎 肺大出血可导致窒息 易误诊为感染、肺水肿,声门下气管内纤维组织形成，气道狭窄,头颈部受累的表现,眼 色素膜炎、结膜炎、视网膜炎，球后视神经炎 “红眼病”、畏光流泪、视力下降和眼球突出 耳 渗出性中耳炎：耳鸣，听力下降，鼓膜穿孔，外耳道溢液（脓） 鼻 鼻炎，副鼻窦炎，鼻息肉，鼻甲肥大 脓性或血性分泌物，鼻出血，鼻痂，鞍鼻 咽喉 咽鼓管炎，声门下狭窄 耳痛，呼吸困难，声音嘶哑,眼受累表现为“红眼病”,ANCA相关性小血管炎肾损害临床表现,急性肾衰竭 急进性肾小球肾炎或急性肾炎综合征 慢性肾衰竭急性加重 慢性肾衰竭 肾病综合征 慢性肾炎综合征 隐匿性肾炎综合征,小血管炎肾损害病理检查,免疫病理和电镜微量或阴性 光镜 肾小球 节段性毛细血管袢纤维素样坏死 新月体性肾炎 多新旧不等 肾小动脉 10%-50%可有肾小球外小动脉纤维素样坏死，部分可有中等动脉受累 肾间质-小管 炎症，偶件肉芽肿样病变 偶见髓质小管周围炎,局灶节段纤维素样坏死,肉芽肿形成,新月体形成,肾脏小动脉纤维素样坏死,中等动脉纤维素样坏死（肾脏弓状动脉和小叶间动脉）,小管间质炎,其他脏器受累,外周神经系统 多发性单神经炎 感觉过敏、迟钝 关节肌肉痛 皮肤-皮疹，溃疡，坏疽，结节，网状青斑 消化道-食道炎，溃疡，出血 前列腺炎，睾丸炎,ANCA相关性小血管炎的发病情况 ANCA相关性小血管炎的多系统受累表现 ANCA相关性小血管炎的实验室检查 ANCA相关性小血管炎的诊断及误诊 其它ANCA阳性疾病 ANCA阴性小血管炎 治疗,实验室检查,一般指标 ESR升高，多大于100mm/h，CRP升高 Hb低，WBC和PLT高 特异性指标-ANCA 诊断，指导治疗，判断复发,IIF staining patterns of ANCA and ANA,已知的ANCA靶抗原,ANCA检测方法,IIF法 cANCA-WG pANCA-MPA 抗原特异性ELISA法 抗PR3抗体-WG 抗MPO抗体-MPA,ANCA检测应注意的问题,不应单独应用IIF法检测ANCA pANCA特异性差，还可见于炎症性肠病，SLE，类风湿性关节炎，自身免疫性肝炎和部分感染性疾病 上述非原发性小血管炎病变的靶抗原多不是MPO 粗抗原ELISA 以中性粒细胞胞浆成分为抗原 抗原特异性ELISA 以纯化的蛋白为靶抗原,ANCA与小血管炎,pANCA/抗MPO抗体同时阳性，诊断MPA的特异性大于99% cANCA/抗PR3抗体同时阳性，诊断WG的特异性大于99% Hagen et al. Kidney Int 1998;53:743 ANCA对原发性小血管炎的敏感性为50%90% ANCA阴性小血管炎？,ANCA相关性小血管炎的发病情况 ANCA相关性小血管炎的多系统受累表现 ANCA相关性小血管炎的实验室检查 ANCA相关性小血管炎的诊断及误诊 其它ANCA阳性疾病 ANCA阴性小血管炎 治疗,寻找ANCA相关小血管炎的临床线索,中老年，较重的全身炎症反应：发热、乏力、体重下降 中老年，既往有鼻炎、鼻息肉或过敏性哮喘史 有丙基硫氧嘧啶等药物服用史 中老年，不明原因的消化道出血 中老年，与出血、肾功能下降不平行的贫血 中老年，多系统受累 肺、肾、关节肌肉、皮肤 眼、耳、鼻、神经系统,寻找ANCA相关小血管炎的临床线索,中老年，肺肾综合征或肺出血肾炎综合征 中老年，久治不愈的肺部炎症改变 中老年，不明原因的肺部肿块、结节、空洞 中老年，不明原因的肺部间质改变或肺纤维化 中老年，不明原因的咯血,寻找ANCA相关小血管炎的临床线索,中老年，急性肾衰竭 中老年，急进性肾炎综合征或急性肾炎综合征 中老年，与贫血不相称的肾功能不全 中老年，慢性肾病急性活动或肾功能加重,寻找ANCA相关小血管炎的临床线索,中老年， ESR升高明显 中老年， CRP升高 中老年，Hb低，WBC和PLT高 IIF法：p-ANCA或c-ANCA阳性,临床应怀疑ANCA相关小血管炎,中老年，较重的全身炎症反应 发热、乏力、体重下降 多系统受累 肺、肾、关节肌肉、皮肤 眼、耳、鼻、神经系统 肺肾综合征 久治不愈的肺部炎症 与出血、肾功能下降不平行的贫血、WBC和血小板高 活检有小血管炎 pANCA/抗MPO抗体或cANCA/抗PR3抗体同时阳性,确诊手段,C-ANCA/抗PR3抗体的临床意义 （欧洲14个中心的评估报告）,C-ANCA和抗PR3抗体同时阳性用于诊断WG的敏感性为73%，特异性达99%,Hagen et al. Kidney Int 1998;53:743,P-ANCA/抗MPO抗体的临床意义 （欧洲14个中心的评估报告）,P-ANCA和抗MPO抗体同时阳性用于诊断MPA和iRPGN的敏感性分别为67%和82%，特异性达99%,Hagen et al. Kidney Int 1998;53:743,临床误诊情况,不了解小血管炎的临床特点及诊断手段 只重视本专业疾病表现，不够重视多系统、多器官联系 没有建立有效的检测方法 ANCA阴性的小血管炎,临床误诊情况,年轻的发病人群 没有肾外系统表现的肾损害 肺部表现为感染性病变，且痰菌培养阳性 肺部表现为结节、肿块等病变，误诊为结核或肺癌,临床误诊情况,没有肾损害 临床表现为肾功能正常的隐匿性肾炎综合征或肾病综合征 血尿不明显或病史较长的慢性肾病 已进入双肾萎缩的终末期肾病,ANCA相关性小血管炎的发病情况 ANCA相关性小血管炎的多系统受累表现 ANCA相关性小血管炎的实验室检查 ANCA相关性小血管炎的诊断及误诊 其它ANCA阳性疾病 ANCA阴性小血管炎 治疗,其它ANCA阳性疾病,继发性小血管炎 SLE、类风湿性关节炎 药物诱发的小血管炎 慢性肺部炎症性疾病 炎症性肠病 感染性疾病 溶组织阿米巴病,SLE-ANCA,21/95（22%）为单纯IIF-ANCA阳性 抗原特异性ELISA法 59/95（62.1%）抗组蛋白酶G抗体阳性 8/95（8.4%）抗乳铁蛋白抗体阳性 仅1例抗BPI抗体阳性 无1例识别MPO、PR3和弹力蛋白酶,SLE患者不仅有ANA，也有ANCA，而且 其ANCA靶抗原不同于原发性小血管炎,Zhao et al. Nephrol Dial Transplant 1998;13:2821-2824. 赵明辉等 中华内科杂志 1998；37：829-832 罗婷等 中华皮肤科杂志 1999；32：20-21,SLE-ANCA,抗组蛋白酶G抗体与LN病理活动密切相关,Zhao et al. Nephrol Dial Transplant 1998;13:2821-2824,药物引起的ANCA相关性血管炎,常见药物 丙基硫氧嘧啶（PTU） 肼苯哒嗪 普鲁卡因酰胺 其它 临床表现类似系统性小血管炎 靶抗原？,PTU 可以引起 ANCA 阳性系统性小血管炎 PTU 引起的 ANCA为B细胞的多克隆活化，滴度高 停用 PTU或应用免疫抑制治疗可达到临床缓解，ANCA滴度下降，但可长期不能阴转,徐旭东等 中华内科杂志 2002; 41(6):404-407,慢性肺部炎症性疾病,BPI-ANCA阳性 囊性纤维化（cystic fibrosis） BPI-ANCA滴度与肺功能进展关系密切 支气管扩张症（bronchiectasis） 弥漫性全小支气管炎（diffuse panbronchiolitis, DPB ）,合并长期慢性绿脓杆菌感染者阳性率及抗体滴度高,Zhao et al. Q J Med 1996;89:259-265 Mahadeva et al. Chest 1997;112:1699-1701 Mahadeva et al. Clin Exp Immunol 1999;117:561-567 孙奇志等 中国实用内科学 2001；21（9）：529-530,炎症性肠病,ANCA 多为P-ANCA 阳性者黏膜血管炎发生率高（78.95% vs 37.04%） 采用5种已知ANCA靶抗原检测，均非主要 Western blot: 48.28%血清识别不同的未知的蛋白条带, 其中识别47Kd者居多 新抗原分离纯化 色谱层析，免疫生化，氨基酸测序 47kD蛋白- -烯醇酶（ -enolase） 57kD蛋白催化酶（catalase） Roozendaal C et al. Clin Exp Immunol 1998;112:10-16,ANCA相关性小血管炎的发病情况 ANCA相关性小血管炎的多系统受累表现 ANCA相关性小血管炎的实验室检查 ANCA相关性小血管炎的诊断及误诊 其它ANCA阳性疾病 ANCA阴性小血管炎 治疗,ANCA阴性小血管炎,ANCA对MPA，WG和CSS的敏感性仅50%-90% 病理检查可见小血管炎，小血管的纤维素样坏死 治疗同ANCA阳性小血管炎,ANCA相关性小血管炎的发病情况 ANCA相关性小血管炎的多系统受累表现 ANCA相关性小血管炎的实验室检查 ANCA相关性小血管炎的诊断及误诊 其它ANCA阳性疾病 ANCA阴性小血管炎 治疗,治 疗,目前无循证医学资料 欧洲多中心对照临床观察正在进行 有肾脏受累的WG的治疗和预后资料 未用激素和细胞毒药物者：1年内80%死亡 单纯应用激素有效，将存活期延长0.5-1年 激素联合CTX，5年存活率为80% 激素联合CTX为治疗WG和MPA的基本方案,甲基强的松龙（MP）冲击疗法,肺出血 活检见到小动脉壁和/或肾小球毛细血管袢纤维素样坏死 新月体性肾小球肾炎 MP 7-15mg/kgd (0.5-0.8/d) X 3, 1-3个疗程 注意副作用：高血压，高血糖和水钠潴留,指征,方案,血浆置换疗法（PE）,PE治疗无肺出血的小血管炎并无额外益处 肺大出血时PE常能迅速止血 对严重的肾脏小血管炎似乎有益 置换液首选新鲜冰冻血浆（可补充凝血因子） 每次2-4升 一般3次为1疗程,评价,方案,口服糖皮质激素和CTX,强的松 剂量：1mg/kgd X 4-6 周后减量 10-15mg/d 维持 0.5-1 年 CTX 口服：2-3mg/kg d 静脉点滴较口服用药副作用少，维持时间长 首次 0.4g，以后 0.6-0.8g/次 根据病情，第 1 个月内可应用1-4 次，以后每月 1 次，半年后每 3 个月 1 次 一个疗程总量 8-10g,其它细胞毒药物,硫唑嘌呤 可用于维持治疗 1-2mg/kgd 可应用 0.5-1.0 年 霉酚酸酯 (MMF) 多用于维持治疗 0.5-1.0g 半年, 0.25-0.5g 半年 副作用少 价格昂贵,其它辅助疗法,大剂量丙球疗法（IVIG） 具有免疫抑制作用，提高机体免疫力 用于感染、体弱等暂时无法应用免疫抑制剂者 常规剂量：0.4g/kg d X 5 价格昂贵 免疫吸附疗法 蛋白A亲和层析 MPO亲和层析,终末期肾率患者的治疗,透析 只要有肾外活动病变，还应积极治疗 肾移植 控制活动病变后可移植 ANCA滴度不影响移植肾存活,临床推荐用药,强化治疗：甲基强的松龙冲击，血浆置换 诱导治疗 ：强的松及环磷酰胺 治疗抵抗或环磷酰胺不能耐受：选用骁悉或氨苯喋呤，可加用丙球 维持治疗：硫唑嘌呤、骁悉、环磷酰胺,请注意,注重个体差异 不能过度治疗 不能放弃治疗,EUVAS的CYCLOPS研究,RCT 非致命性小血管炎患者（Scr150500） 诱导缓解治疗 静点CTX与口服CTX比较 实验组（N=80）： 激素+间断静点CTX 对照组（N=80） ：激素+每日口服CTX,Entry (generalised, untreated AASV, creatinine 150 500) Randomisation (80 patients per limb) daily oral CTX pulse CTX (2mg/kg/day) (15mg/kg every 2-3 weeks) Induction phase (continue CTX until remission + 3 months, minimum 6 months, maximum 12 months) Remission maintenance phase (start azathioprine, 2mg/kg, at remission + 3 months) (evaluations every 3 months) Study end (18 months),CYCLOPS研究的流程,随访已完成，资料正在收集和整理中。 部分研究结果 捷克：18/28人完成实验，7人静点，11人口服 口服组死亡率高（4/11 vs 1/7） 缓解率相似，静脉组1人复发 初步印象 静脉组累积量低（17g vs 34g） 静脉组感染率低，但复发率高,EUVAS-NORAM研究,(Non-Renal Wegeners granulomatosis treated Alternatively with Methotrexate) RCT研究，无肾脏受累 强的松：1mg/kg/d, 4w MTX：1525mg/w，12个月 CTX：2mg/kg/d，3-6M1.5mg/kg/d CTX累积至少20g 12m时停药，观察到18个月 研究终点：诱导缓解率,Lancet 2004 (to be published),初步结果 6个月的缓解率相似 MTX：83% CTX：84% MTX的复发率高,Lancet 2004 (to be published),目前激素联合MTX诱导缓解的评价,用于非致命性的血管炎 肾功能正常或接近正常（Scr177mol/L） 适用于CTX禁忌者 补充叶酸,Up To Date 2003,RCT 小血管炎伴Scr大于500umol/L的患者 血浆置换 vs MP冲击? 实验组：接受7次血浆置换 对照组：MP冲击3次，15mg/kg 研究终点：病情诱导缓解,EUVAS- MEPEX研究,ANCA-associated WG or MPA with severe GN Entry after informed consent Stratification according to severity of renal dysfunction Randomisation oliguria /dialysis/Scr500+ oliguria /dialysis/Scr500+ IVMP x 3 pulses days 1-3 PE x7 within 14 days together with standard induction regimen (OCS + CTX) Progressive OCS reduction Change CTX to Aza at 6 months (3 months if age 40) Study ends at 12 months,MEPEX研究的流程,初步结果：随访3个月 两组病人死亡率均为16% 血浆置换组肾脏存活率高（36.5% vs 14.8%） 进展：资料正在最后的分析中,EUVAS-CYCAZAREM研究,RCT 以AZA替代CTX维持缓解 入选病人：在应用激素+CTX治疗36个月后达到诱导缓解的血管炎患者,Jayne et al. N Engl J Med 2003;349:36-44,诱导缓解治疗（3-6m） CTX：2mg/kg/d x 3-6m Pred：1/mg/d-12周0.25mg/kg/d 维持治疗1（-12m）-分组 CTX：1.5mg/kg/d x 6-9m AZA: 2.0mg/kg/d x 6-9m Pred: 10mg/d 维持治疗2（-18m） AZA: 1.5mg/kg/d Pred: 7.5mg/d 随访18个月 研究终点：复发,Jayne et al. N Engl J Med 2003;349:36-44,CTX累计9-27g,CTX再累计9-27g,研究结果： 144/155（93%）缓解，8例死亡（7例在3