课件：药品生产管理.ppt

药品生产管理,1、药品生产与生产原则 2、生产过程管理 3、防止生产中污染和混淆的措施,一、药品生产与生产原则,药品生产：指物料和各种产品的采购、药品的加工、质量控制、审核放行、贮存、发运及相关控制的一系列活动。 原则 1、药品的生产和包装，所有药品的生产和包装均应按照批准的工艺规程和操作规程进行操作并有相关记录，一确保药品达到规定的质量标准，并符合药品生产许可和药品注册标准。 2、生产批次的划分，应建立划分产品生产批次的操作规程，生产批次的划分应能确保同一批次产品质量和特性的均一性。 3、编制药品批号和确定生产日期，应建立编制药品批号和确定生产日期的操作规程。每批药品均应编制唯一的生产批号。除另有规定外，生产日期不得迟于产品成型或灌装（封）前经最后混合的操作日期，不得以产品包装日期作为生产日期。 4、检查产量和物料平衡，每批产品应检查产量和物料平衡，确保物料平衡符合设定的限度。如有差异，必须查明原因，确认无潜在质量风险后，方可按正常产品处理,5、生产操作，不得在同一生产操作间同时进行不同品种和规格的药品生产操作，除非没有发生混淆或交叉污染的可能。 6、免受微生物和其他污染，在生产的每个阶段，应保护产品和物料免受微生物和其他污染 7、高活性、高毒性或高致敏性物料或产品的生产，在干燥物料或产品，尤其是高活性、高毒性或高致敏性物料或产品的生产过程中，应采取特殊措施，防止粉尘的产生和扩散 8、生产期间标识，生产期间所有使用的物料、中间产品或待包装产品的容器及主要设备、必要的操作室应贴标签标识，或以其它方式标明生产中的产品或物料名称、规格和批号，如有必要，还应标明生产工序。 9、容器、设备或设施所用标识，应清晰明了，标志的格式应经过企业相关部门批准。除在标识上使用文字说明外，还可采用不同颜色区分被标识物的状态（如待验、合格、不合格或已清洁等）。 10设备连接，应检查产品从一个区域输送至另一个区域的管道和其他设备连接，确保连接正确无误。,11、清场，每次生产结束后应当进行清场，确保设备和工作场所没有遗留与本次生产有关的物质、产品和文件。下次生产开始前，应当对前次清场情况进行确认。 12、偏差处理，应尽可能避免出现任何偏离工艺规程或操作规程的偏差。一旦出现偏差，应当按照偏差处理操作规程执行。 13、人员出入，生产厂房仅限于经批准的人员出入,二、生产过程管理,生产过程：物料的加工过程文件的传递过程（相互交织） 一、生产指令的下达： 一批药品的生产始于该产品的生产指令的正式下达 生产指令由生产管理部门根据生产计划下达 生产指令一般应有品名、规格、批号、批量、操作要求等内容 车间一般有专人接受生产指令，接受过程中对指令中数量和内容准确性进行确认，确认无误后分发至个工段、班组 生产指令的传递过程，使每个与该批有关的生产人员都能准确无误地知道自己的任务，这是生产受控的第一步,二、生产前的准备 1、领料，各工序向仓库、车间中间站或上工序领取原辅料、半成品（中间产品）、包装材料等，应有专人验收，记录登帐，并办理交接手续。通过查验代号、名称、批号、清点数量等，确认收到的物料品种、批号和数量准确无误。特殊药品的领料应符合国家的有关规定 2、试制，对有些影响制剂和原料药质量的原辅料，在质量、批号有所改变是，应进行生产前小样试制，凭小样合格报告书经有关部门批准后才能投入正式生产。 3、生产操作开始前的检查，生产开始前应进行检查，确保设备和工作场所没有上批遗留的产品、文件或与本批产品无关的物料，设备处于已清洁或待用状态。 操作人员须对工艺卫生、设备状况、管理文件和工作场所等进行检查。并记录检查结果。主要内容为： （1）生产场所的环境、设施卫生是否符合该区域清洁卫生要求 （2）上一班是否进行过清场，清场者、检查者是否签字，未取得“清场合格证”不得进行下一步生产。,3、对设备状况进行严格检查，检查合格并挂上“合格”标牌后才能使用。正在检修或停用的设备应挂上相应的标识。所有的工具、容器、设备是否按清洗SOP完成并符合标准 4、对生产用计量容器、度量衡器以及测定、测试仪器、仪表要进行必要的检查、校正，符合规定以后才能使用。对超过计量检验周期的计量设备不能使用。 5、检查物料或中间产品的名称、代码、批号和标识，确保生产所用物料或中间产品正确且符合要求，核对准确无误后方可使用。 6、检查与生产相适应的相关文件，记录（如工艺规程、SOP、批生产记录等）是否齐全、准确。,三、生产过程中的工艺管理,1、严格执行各项规程，所有药品的生产和包装均应按照批准的工艺规程和操作规程进行操作并有相关记录，以确保药品达到规定的质量标准，并符合药品生产许可和药品注册批准的要求。 2、无菌产品药液的灭菌管理，无菌产品的药液从配置到灭菌（或除菌过滤）的时间间隔要有明确的规定。 3、包装材料的灭菌管理，直接接触无菌药品的包装材料，设备容器的清洗、干燥、灭菌到使用时间应有规定。 4、原料的称量、投料管理，生产过程中的称量、计算及投料要有人复查，操作人、复查人均应签字。称量、投料等都是关键岗位，操作者必须严格按照SOP的要求，使用经质量管理部门检验合格的原辅料，并对名称和数量实施有效的复核、复查制度，生产记录上应充分体现复查结果，操作人和复查人都应按实际称量数据进行记录，并签上全名。 对检测所需时间较长的中间品以及中药制剂生产中所需贵重、毒性药材和中药饮片，在下一步操作时，需有两人监控投料，并有记录，操作者和监控者均应签字。,5、生产过程中的管理 （1）每批产品应检查产量和物料平衡，确保物料平衡符合设定的限度。如有差异，必须查明原因，确认无潜在质量风险后，方可按正常产品处理。 （2）不得在同一生产操作间同时进行不同品种和规格的药品生产操作，除非没有发生混淆或交叉污染的可能。 （3）在生产的每一阶段，应保护产品和物料免受微生物和其它污染。 （4）在干燥物料或产品。尤其是高活性、高毒性或高致敏性物料或产品的生产过程中，应采取特殊措施，防止粉尘的产生和扩散。 （5）为防止混淆和差错，生产期间所有使用的物料、中间产品或待包装产品的容器及主要设备、必要的操作室应贴标签标识或以其他方式标明生产中的产品和物料名称、规格和批号，如有必要，还应标明生产工序。 （6）容器、设备或设施所用标识应清晰明了，标识的格式应经过企业的相关部门批准。除在标识上使用文字说明外，还可采用不同的颜色区分被标识物的状态。,（7）应检查产品从一个区域输送至另一个区域的管道和其他设备连接，确保连接正确无误 （8）每次生产结束后应当进行清场，确保设备和工作场所没有遗留与本次生产有关的物料、产品和文件。下次生产开始前，应当对每次清场情况进行确认。 （9）应尽可能避免出现任何偏离工艺规程或操作规程的偏差。一旦出现偏差，应当按照偏差处理操作规程执行。立即报告主管人员和质量管理部门，并经签字批准，必要时，应由质量管理部门参与调查并作出处理。 （10）生产厂房应仅限于经批准的人员出入。 （11）防止生产过程中的污染和交叉污染。,防止污染和交叉污染的一些措施 在分隔的区域内生产不同品种的药品 采用阶段性生产方式 设置必要的气锁间和排风；空气洁净度级别不同的区域应有压差控制 应降低未经处理或未经充分处理的空气再次进入生产区导致污染的风险 在易产生交叉污染的生产区内，操作人员应穿戴该区域专用的防护服 采用经过验证或已知有效的清洁和去污操作规程进行设备清洁；必要时，应当对与物料直接接触的设备表面的残留物进行检测 采用密闭系统生产；干燥设备的进风应有空气过滤器，排风应有防止空气倒流装置 生产和清洁过程中应避免使用易碎、易脱屑、易发霉器具；使用筛网时，应有防止因筛网断裂而造成污染的措施 液体制剂的配置、过滤、灌封、灭菌等工序应在规定时间内完成；软膏剂、乳膏剂、凝胶剂等半固体制剂以及栓剂的中间产品应当规定贮存期和贮存条件 应定期检查防止污染和交叉污染的措施并评估其实用性和有效性,6、中间站的管理 中间产品指完成部分加工步骤的产品，善需进一步加工方可成为待包装产品。 各工序生产的中间产品应按工艺规程规定的中间产品质量标准，作为上下工序交接验收的依据。车间应设立存放中间产品的中间站。 中间站应按合格、待验、不合格分别堆放，待中间品检验合格后才能进入下一工序，并填写中间产品交接记录。不合格的中间产品应贴上不合格证，不得流入下一工序。 7、其他方面工作的管理 （1）车间工艺员应按照“工艺规程”规定和质量控制要点，进行工艺查证，及时预防、发现和消除事故差错，并做好工艺查证记录。应根据不同的产品剂型特点来设计工艺查证的内容和记录表 （2）生产中所用的容器、转移容器等均应有标签，标明所生产药品的名称、规格、批号 （3）生产中发生偏差或需要更改参数时，应有变更程序并有审批手续 （4）生产中发生事故，包括安全事故和质量事故，均应按制定的事故管理和质量事故处理程序的有关规定及时处理、报告，并做好记录 （5）生产中应进行中间控制和必要的环境监测，并予以记录。中间控制也称过程控制，指为确保产品符合有关标准，生产中对工艺过程加以监控，以便在必要时进行调节而做的各项检查。可将对环境或设备控制视作中间控制的一部分,四、批号的管理 1、批：指经一个或若干加工过程生产的、具有预期均一质量和特性的一定数量的原辅料、包装材料或成品。为完成某些生产操作步骤，可能有必要将一批产品分成若干亚批，最终合并成为一个均一的批。在连续生产的情况下，批必须与生产中具有预期均一特性的确定数量的产品相对应，批量可以是固定数量或固定时间段内生产的产品 2、批号：用于识别一个特定批次的具有唯一性的数字和（或）字母的组合。一个批量的药品，编为一个批号，批号的划分应具有代表性，从下达生产指令时批号已经生成，该批号将跟随生产的全过程并贯穿在生产记录中。,批的划分原则： 大、小容量注射剂以同一配液罐一次配制的药液所生产的均质产品为一批。如使用数台灭菌设施，过滤设备，灌封设备，则必须经验证确有同一性能者。当一个配制批用多台灭菌器时，每次灭菌数可作为一个小批 粉针剂以同一批原料药在同一连续生产周期内生产的均质产品为一批。使用多台分装设备时，经验证确有同一性能者。否则批号应能表示出所用的分装设备 冻干粉针剂以同一批药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内生产的均质产品为一批。当使用多台冻干设备时，则应验证确有同一性能者。否则批号应能表示出所用的冻干设备。 固体、半固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备的一次混合量所生产的均质产品为一批。使用多台压片、填充设备时，应验证确有同一性能者 液体制剂以灌装（封）前经最后混合的药液所生产的均质产品为一批。使用多台灌装设备时，则应验证确有同一性能者,原料药的批划分的几种情况 、连续生产的原料药，在一定时间间隔内生产的在规定限度内的均质产品为一批 、间歇生产的原料药，可由一定数量的产品经最后混合所得的在规定限度内的均质产品为一批，混合前的产品必须按同一生产工艺生产并符合质量标准，并具有可追踪的记录 中药制剂批的划分原则 、固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合量所生产的均质产品为一批。如采用分次混合，经验证，在规定限度内所生产一定数量的均质产品为一批 、液体制剂、浸膏、流浸膏等以灌装（封）前经同一台混合设备最后一次混合的药液所生产的均质产品为一批,3、建立编制药品生产批号和确定生产日期的操作规程 每批药品均应编制唯一的生产批号。除另有法定规定外，生产日期不得迟于产品成型或罐装（封）前经最后混合的操作日期，不得以产品包装日期作为生产日期,五、包装管理,药品包装：指待包装品变成成品所需要的所有操作步骤，包括分装、贴签等。但无菌生产工艺中产品的无菌灌装，以及最终灭菌产品的灌装通常均不视为包装 包装材料：指药品包装所用的材料，包括与药品直接接触的包装材料和容器、印刷包装材料，但不包括发运用的外包装材料 包装生产管理一般指从包装操作至入库的过程 药品产品质量不仅包含内在质量，也包含了外在质量，所以，包装生产对产品质量起到十分重要的作用。在药品包装过程中要严格按包装操作规程进行，应特别注意采取措施污染和交叉污染、混淆或差错的风险。,1、包装操作的前提对生产过程中既符合工艺规程和SOP的要求，又符合质量标准的产品，方能进行包装操作，下达批包装指令 2、包装操作前的准备 （1）包装车间在接到生产指令后，包装开始前应当进行检查，确保工作场所、包装生产线、印刷机及其他设备已处于清洁或待用状态，无上批遗留的产品、文件或本批产品包装无关的物料。检查结果作好记录 （2）包装操作前，应检查所领用的包装材料正确无误，核对待包装产品和所用包装材料的名称、规格、数量、质量状态，且与工艺规程相符 （3）每一包装操作场所或包装生产线，应当有标识标明包装中的产品名称、规格、批号和批量的生产状态 （4）有数条包装线同时进行包装时，应当采取隔离或其他有效防止污染、交叉污染或混淆的措施 （5）待用分装容器在分装前应当保持清洁，避免容器中有玻璃碎屑、金属颗粒等污染物,（6）产品分装、封口后应当及时贴标签。未能及时贴签时，应当按照相关的操作规程操作，避免发生混淆或贴错标签等差错 （7）单独打印或包装过程中在线打印的信息（如产品批号或有效期）均应当进行检查，确保其正确无误，并予以记录。如手工打印，应当增加检查频次 （8）使用切割式标签或在包装线以外单独打印标签，应当采取专门措施，防止混淆 （9）应当对电子读码机、标签计数器或其他类似装置的功能进行检查，确保其准确进行。检查应当有记录 （10）包装材料上印刷或模压的内容应清晰、不退色、不易擦去,3、包装期间的管理包装期间，产品的在线控制检查应包括： （1）包装外观 （2）包装是否完整 （3）产品和包装材料是否正确 （4）打印信息是否正确 （5）在线监控装置的功能是否正常 （6）样品从包装生产线取走后不应再返还，以防止产品混淆或污染 4、重新包装产品 因包装过程产生异常情况而需要重新包装产品的，必须经专门检查、调查并由指定人员批准。重新包装应当有详细记录 5、物料平衡检查在物料平衡检查中，发现待包装产品、印刷包装材料以及产品数量有显著差异时，应当进行调查，未得出结论前，成品不得放行,6、剩余包装材料包装结束时，已打印批号的剩余包装材料应当由专人负责全部计数销毁，并有记录。如将未打印批号的印刷包装材料退库，还应当按照操作规程执行 7、入库 包装结束，尚未获得质量管理部门签发合格证的产品，不能入库，应移入待验区，并有明显的状态标识，当取得合格证后，才能正式入库、入账，进入销售环节。某些已包装的制剂产品，因检验周期长，在未取得检验结果前已包装的，可按成品寄库的规定办理寄库手续，收到检验合格的报告单后再重新办理入库手续。 8、包装记录即使按SOP的规定，填写批包装记录，批包装记录应与批生产记录一起保存，保存时间应一致，批包装记录的管理与批生产记录管理相同 9、包装的其他注意事项 （1）包装车间使用的润滑油、粘贴剂、清洁剂、油墨等应分别定点放置、并且有明显标记显示，以免用错 （2）药品零头包装最多可以2个批号合为一箱，合箱外应标明箱内所有批号，并且填写装箱记录,六、物料平衡的检查,物料平衡：指产品或物料实际产量或实际用量及收集到的损耗之和与理论产量或理论用量之间的比较，并考虑可允许的正常偏差范围。物料平衡可以包括两个方面，一是指收得率必须在规定的限度内，二是指印刷包装材料（指标签等）的数额平衡 1、投料制剂生产必须按处方量的100%投料，不能因为质量标准规定的含量有一定的幅度而采取低限投料的错误做法，不能保证在有效期内药物质量还能保持在合格状态，对一些已知某成分在生产或贮存期间含量会下降的产品，应在工艺规程中规定增加投料量，保证产品在有效期内有效 2、正常偏差产品的理论产量与实际产量之间应该有一个合理的可允许偏差。考虑到生产中的误差、损耗，不会没有偏差，因此要在计算出一个理论产量后，还要在工艺规程中规定一个合理的、允许的正常偏差 3、包装材料偏差的计算： 偏差= 100%,七、生产记录管理,1、岗位操作记录设计与编制药品生产应有完整的操作记录，记录应该根据GMP有关规定编制 2、岗位操作记录的填写必须由岗位操作人员填写，其他人员不能替代，岗位负责人或岗位工艺负责人审核并签字以示负责。记录的填写应符合记录填写的相关要求 3、岗位操作记录的复核复核人对每批操作记录作串联复核，必须将记录内容与工艺规程对照，上下工序间，成品记录中的数量、质量、批号、桶号必须一致、正确，复核人应签字。对不符合要求的填写方法，或填写上的错误，必须由填写人查明原因并更正，在更正处签字,4、批生产记录的管理 （1）批生产记录是该药品生产各工序全过程（包括中间产品检验）的完整记录，它由生产指令、有关岗位操作记录、清场记录、偏差调查自理情况、上下工序交接记录、工艺查证记录、检验报告单等汇总而成，批生产记录具有该批产品质量和数量的可追踪性 （2）批生产记录汇总表可以由岗位工艺员将岗位原始记录整理后分段填写，跨车间的产品，由各车间分别填写，生产部门技术人员汇总，生产部门负责人审核并签字。最后送质量管理部门，经质量授权人批准后方可放行 （3）批生产记录应由生产管理部门按批号归档，保存至药品有效期后一年 （4）批包装记录是该批产品包装过程的完整记录，可单独设置，也可作为批生产记录的一部分，但要和批生产记录一起归档,八、不合格品管理,企业必须建立一套完善的不合格品处理制度，将不合格品消灭在企业内部 生产过程中各种原因造成的不合格品，应该按照不合格品的处理规定来执行 1、不合格品的管理规定不合格的原辅料不投入生产；不合格半成品不流入下道工序；不合格成品不出厂 2、出现不合格品时应采取以下措施 （1）立即将不合格品放于规定的区域内，挂上明显的不合格标识 （2）必须在每一个不合格品的最小包装单元或容器上标明品名、批号、规格、日期，以防止某一单元被搞错 （,（3）认真填写不合格品处理报告单，应写明不合格品的名称、规格、批号、数量，查出不合格的日期、来源、不合格项目和原因、检验数据及有关人员等，分送各部门 （4）由质量管理部门会同生产管理部门共同查明原因，提出书面的处理意见，或返工、或销毁。按不合格品的处理程序，由质量管理部门负责人批准后执行 （5）不合格品的处理过程应有详细的记录 （6）生产中剔除的不合格品，必须标明品名、批号、规格，尽快撤离生产现场，妥善隔离存放，与正常生产的产品要有明显的区别，同时按企业制定的有关规定进行处理 （7）对整批不合格的产品，应由生产部门写书面报告详细说明该批产品的质量情况、事故差错的原因、采取的补救措施、对其他批号的影响以及以后防止再发生类似错误的措施等，报告经质量管理部门审核后，决定处理程序,九、清场管理,1、清场清理和清洁生产场地 2、清场的时间为防止药品生产过程中不同批号、品种、规格之间产生污染和交叉污染，各生产工序在以下情况之一时都应进行清场 （1）各工序每天生产作业结束时 （2）生产中更换品种或规格时 （3）更换生产批