论文：主要组织相容性复合体及其编码分子.doc

新乡医学院理论课教案首页课程名称：基础医学概要 授课教师姓名及职称： 孙书明 讲师啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex,MHC)在免疫应答的发生与.通常用关联进行研究.关联是指两个遗传学性状在群体中同时出现呈非随机分布,以.啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊主要组织相容性复合体及其编码分子啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊一、题目主要组织相容性复合体及其编码分子二、对象2008级本科及三全四年制各专业三、课时目标与 课时分配1.MHC结构及其多基因特性（40分钟）2.MHC的多肽性（20分钟）3.MHC分子和抗原肽的相互作用及其与临床的关系（20分钟）共计80分钟四、授课重点MHC的结构及其特点。MHC的多态性MHC在免疫应答中的作用五、授课难点MHC在免疫应答中的作用六、授课形式大班理论课七、授课方法与 课前准备启发示教学与讲授相结合，课堂讨论与提问相结合收集相关文献、材料，制作PPT八、参考书医学免疫学第五版，金伯泉主编。细胞和分子免疫学金伯泉医学免疫学龚非力九、思考题MHC在免疫应答中的作用十、教研室审查意见主任签字新乡医学院医学免疫学 教研室 2009年9 月15日基本内容教学手段和教学组织 第八章 主要组织相容性复合体 概述 主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）在免疫应答的发生与调节中均有十分重要的作用。实验发现：在同系小鼠间进行皮肤组织移植，不排斥，即组织相容；在不同近交系小鼠间进行皮肤组织移植，则发生排斥。 用同类系小鼠（两个品系之间仅有一个或一群基因不同）的实验证实，第17号染色体编码小鼠血型抗原的基因与移植排斥有关，该基因命名为组织相容性-2（histocompatibility-2，H-2）。与H-2紧密连锁的几个基因均与组织相容性有关，共同命名为主要组织相容性复合体，即MHC。小鼠的MHC称为H-2复合体。人类的MHC通常称为HLA基因或HLA复合体，存在于第6号染色体上。其编码的分子表达于白细胞上，称为人类白细胞抗原（human leucocyte antigen，HLA）。为和基因区分常称为HLA分子或HLA抗原。现在认为，MHC是由一群紧密连锁的基因群组成，定位于动物或人某对染色体的特定区域，呈高度多态性。其编码的分子表达于不同细胞表面，参与抗原递呈、制约细胞间相互识别及诱导免疫应答。 第一节 MHC的结构与特点 一、MHC的基因组成 MHC结构十分复杂，表现为多基因性和多态性。 （一） 小鼠的MHC基因（H-2复合体） 1.定位 第17号染色体，2.分区 分为、类基因区。类基因区有K、D、L 3个座位，类基因区（即Ir基因）有4个座位，分别编码A、A、E和E四条肽链，组成I-A和 I-E等类分子。类基因区编码血清补体成分。（二） 人类MHC基因（.HLA复合体） 1.定位 第6号染色体的短臂2.分区 分、类基因区。类基因区中A、B、C基因座为经典类基因，余为非经典基因；类基因区包括3个经典类基因，余为非经典基因及某些免疫功能相关基因；类基因区包括编码补体C4、C2、B因子的基因及某些炎症相关的基因。经典MHC基因具有高度多态性，决定个体组织特异性，其编码的分子直接参与抗原递呈。 3.组成 （1）.经典MHC基因 1经典MHC类基因（Ia基因） 包括A、B、C 3个座位。编码HLA-类分子。5端有1个编码信号肽的外显子，其下游的3个外显子，分别编码重链（链）胞外区的1、2和3结构域，其后的数个外显子分别编码跨膜区和胞浆内区。类基因编码的链与第15号染色体编码的2微球蛋白（2-microglobulin，2m）非共价结合而成类分子。2经典MHC类基因 包括HLA-DP、-DQ、-DR 3个亚区。编码HLA-类分子。每个基因有67个外显子，分别编码类分子链或链的相应结构域，组成DP-DP、DQ-Dq和DR-DR 3种异二聚体分子。（2）免疫功能相关基因此类基因通常不显示或仅显示有限的多态性，其基因产物不直接递呈抗原，但在抗原的加工和胞内运转、免疫应答和免疫调节中发挥重要作用。1 编码补体成分的基因2 抗原加工递呈相关基因 位于类基因区。低分子量多肽基因（LMP） 包括LMP2和LMP7两个座位，编码胞质中蛋白酶体的亚单位，参与对内源性抗原的酶解。抗原肽转运体基因（TAP） 包括TAP1和TAP2两个座位，其编码分子TAP是内质网上的异二聚体分子，参与内源性抗原肽的转运，使经蛋白酶体降解的抗原肽从胞质中进入内质网腔，与新合成的MHC类分子结合。HLA-DM、HLA-DO基因 为非经典基因。DM包括DMA和DMB两个座位，其编码的分子HLA-DM参与外源性抗原肽与MHC类分子结合的过程。DO基因有DOA和DOB两个座位，其编码分子HLA-DO是HLA-DM功能的负调节因子。TAP相关蛋白基因 其产物TAP参与内源性抗原的加工和递呈。 （3）非经典类基因* 又称Ib基因，在HLA复合体中包括HLA-E、-F、-G、-H等。目前研究较多的为HLA-E和HLA-G基因。1 HLA-E基因 位于HLA-C、-B座位之间，已发现有5个等位基因。编码HLA-E分子。HLA-E分子的结构与经典I类分子相似，也与2M非共价结合而成。HLA-E分子与维持母胎界面稳定有关，病毒感染细胞与肿瘤细胞可通过表达HLA-E分子逃避免疫监视。2HLA-G基因位于HLA-H和HLA-F座位之间，已发现16个等位基因。编码HLA-G分子。HLA-G分子的结构与经典I类分子相似。生物学功能：膜性和可溶性HLA-G分子均可与子宫蜕膜NK细胞的抑制性受体结合，诱导免疫抑制活性而保护胚胎。可能参与妊娠期血管生成。可能参与胸腺细胞选择的某些过程。一定条件，对HLA-E的表达有调控作用。（4）炎症相关基因*1肿瘤坏死因子基因家族 其产物参与炎症、抗病毒和抗肿瘤免疫应答。2热休克蛋白基因家族 其基因产物（如HSP70）参与炎症和应激反应，并作为分子伴侣在内源性抗原的加工、递呈中发挥作用。3MHC类相关基因家族 其产物与HSP的作用密切相关。4 转录调节基因或类转录因子基因家族（KB样基因、B144基因、锌指基因ZNF173和ZNF178）等，参与调节DNA结合因子NF-KB的活性。 二、MHC的遗传特点 （一）单元型遗传 HLA单元型是指同一条染色体上不同HLA座位等位基因的组合。通常以一个完整的遗传单位由亲代传给子代。称之为单元型遗传。个体中的两个HLA单元型（分别来自父亲和母亲）组成HLA基因型。基因型表达产物构成该个体HLA抗原的特异性型别，称为HLA表型。 （二）多态性 一个个体，染色体某一基因座位最多只能有两个等位基因，分别出现在来自父母双方的同源染色体上。在随机婚配的群体中，染色体同一基因座位上存在多个等位基因，这就是多态性。多态性可导致群体中不同个体所拥有的等位基因的差别。多态性和前面提及的多基因性是从不同水平对MHC的多样性进行描述，多基因性着重于同一个个体中MHC基因座位的变化，而多态性是指群体中各座位等位基因的变化。现知HLA复合体是人体多态性最为明显的基因系统。HLA多态性形成的原因主要有：一是HLA基因结构变异，二是复等位基因，三是共显性表达。HLA复合体的高度多态性具有重要的生物学意义：1. 赋予种群适应多变的环境条件2. 实现对机体免疫应答的遗传控制 个体的遗传背景决定了其对特定抗原是否产生应答，以及应答水平的强弱。3. 使MHC成为个体的终身遗传标志4. 增加了寻找合适同种器官移植供者的难度。（三）连锁不平衡HLA复合体等位基因在人群中有各自的基因频率。基因频率是指群体中携带某一等位基因的个体数目与携带该基因座位各等位基因个体数目总和的比例。由于HLA复合体各座位的等位基因紧密连锁，使得实际上各基因并非随机地组成单元型，某些等位基因经常（或很少）连锁在一起，从而出现连锁不平衡。连锁不平衡的存在告诉人们在寻找调控免疫应答或决定疾病易感性基因的时候，不要被假象所迷惑，应根据连锁分析，找出疾病关联的主要、次要成分。 第二节 MHC分子的结构与功能 一、MHC分子的结构与分布 （一）MHC分子的结构 1. MHC类分子 链和2m非共价结合的异二聚体分子。1链由胞外区、跨膜区和胞内区组成。胞外区：折叠成1、2和3三个结构域，各有90个氨基酸残基。1和2结构域组成肽结合槽，片层为槽底，两侧为螺旋，槽两端封闭，可容纳812个氨基酸残基组成的抗原肽。组成槽的氨基酸变化大，是类分子多态性的基础。3的序列高度保守，与Ig的C区同源，属免疫球蛋白超家族。3结构域与2m非共价结合，各自形成反向平行的片层。3能与T细胞表达的CD8分子相互作用，参与诱导T细胞的活化。跨膜区以螺旋状穿过胞膜脂质双层，其后的30个氨基酸位于胞浆中，将类分子锚于细胞膜。22m无种属特异性，通过与链的相互作用，对类分子的表达和维持类分子链天然构象的稳定性有重要意义。 2. MHC类分子 链和链非共价结合的异二聚体分子。两条肽链均由胞外区、跨膜区和胞内区组成。 1 胞外区 各含两个结构域，即1、2和1和2。1和1组成肽结合槽，片层为槽底，两侧为螺旋，槽两端开放，可容纳1317个甚至更多氨基酸残基组成的抗原肽。槽外侧可结合超抗原。组成槽的氨基酸变化大，是类分子多态性的基础。2和2结构域无多态性，属免疫球蛋白超家族。2结构域能结合T细胞表达的CD4分子。 2 跨膜区 、胞内区 作用似类分子。 （二）MHC分子的分布与调节1. 经典MHC类分子广泛分布于所有有核细胞表面，包括血小板和网织红细胞。各种细胞表达密度不同，以淋巴细胞密度最高。少数细胞如分化某一阶段的滋养层细胞、神经原和精细胞不表达类分子。2. 经典MHC类分子主要分布于单核/巨噬细胞（Mon/M）、树突状细胞（DC）和B细胞等抗原递呈细胞（APC）表面。其表达水平与细胞分化及抗原刺激有关，如DC和成熟B细胞高表达，前B细胞不表达等。某些情况下，活化的T细胞、胸腺上皮细胞、血管内皮细胞等也表达。MHC、类分子主要以跨膜分子形式分布于细胞表面，也可出现于体液中（可溶性MHC、类分子）。参见MHC、类分子的分子结构、分布、功能比较表。二、MHC分子的生物学功能 （一）MHC分子是抗原递呈分子引起T细胞应答的内源性抗原或外源性抗原，都需经APC处理成抗原肽，并与MHC分子结合成MHC-肽复合体，表达于胞膜，才能被T细胞识别，引起各种免疫应答。1. MHC分子与抗原肽相互作用的分子基础 能诱导T细胞免疫应答的任一抗原肽必需含有某些能与MHC分子肽结合槽相结合的氨基酸残基和另一些被T细胞识别的残基。分析发现，与MHC类分子结合的抗原肽往往带有2个或2个以上专司与肽结合槽相结合的部位，称为锚定位。该处的氨基酸残基称为锚定残基。与同一型别MHC类分子相结合的不同抗原肽，其锚定位和锚定残基往往相同或相似。MHC类分子肽结合槽的底部有数个接纳抗原肽锚定残基的相应结构，称为小袋（由多态性残基构成）。小袋与相应的锚定残基侧链互补结合，将抗原肽锚定在类分子的肽结合槽内，部分非锚定残基可向上拱起，其侧链供T细胞识别。 见图抗原肽 MHC分子锚定残基 小袋（锚定位） 2. MHC分子与抗原肽相互作用的特点与意义（1） MHC接纳与递呈抗原肽有一定的选择性小袋可选择性结合不同的抗原肽。这种选择性可导致不同个体对同一抗原出现免疫应答强弱的差异。（2） MHC分子接纳和递呈抗原肽具有相当的灵活性MHC分子对抗原肽的识别并无严格的专一性，而是一种MHC分子可以识别并结合带有特征性共同基序一群肽段，由此显示两者相互作用的灵活性。 见图 这种灵活性可导致某一个体对不同抗原均出现免疫应答。 （3） MHC分子与抗原肽结合具有低亲和性 二者结合与解离均很缓慢，一旦结合，可维持数小时甚至数天，这将确保被T细胞识别。（二）参与T细胞分化及中枢性免疫耐受的建立 （三）MHC限制性TCR在识别抗原肽的同时，必需识别自身MHC分子，此即MHC限制性。现知MHC分子肽结合槽螺旋的多态性残基正是TCR的识别配体。TCR必须同时识别相应的抗原肽和相应的MHC分子肽结合槽螺旋的多态性残基，才能诱导T细胞活化；如果抗原肽不同或MHC分子肽结合槽螺旋的多态性残基不同，TCR就不能识别。 第四节 HLA与医学 一、HLA与疾病的关系（一） HLA与疾病的相关性 （二） 通常用关联进行研究。关联是指两个遗传学性状在群体中同时出现呈非随机分布，以相对危险率来评估（见P54表5-3）。（三） HLA表达异常与某些疾病的关系 1. HLA类分子表达异常 肿瘤细胞表面表达HLA类分子缺失或密度降低，或HLA型别变异，使Tc不能对其识别。 2. HLA类分子表达异常 裸淋巴细胞综合征患者的B细胞及其他APC细胞表面，HLA类分子表达缺陷，APC抗原递呈功能障碍；某些器官特异性自身免疫病的靶细胞可异常表达HLA类分子，就可能以组织特异性方式将自身抗原递呈给自身反应性T细胞，从而启动致病性自身免疫应答。二、HLA与器官移植的关系被移植器官或组织的存活率高低，与供、受者间的HLA是否匹配或匹配程度密切相关。近年发现，HLA类分子的配合比类分子更为重要。测定血清中可溶性HLA分子含量，有助于监测移植物的排斥危象。三、HLA与输血反应的关系多次接受输血的病人可发生非溶血性输血反应，主要表现为发热、白细胞减数与荨麻疹等。这类输血反应大多是由于病人血液中存在抗白细胞和抗血小板HLA分子的抗体所致。四、HLA与母胎关系成熟的胎盘滋养层细胞不表达经典的HLA类分子，使母体T细胞不能识别胎儿组织中来自父方的HLA分子，同时滋养层细胞表达非经典的类分子HLA-G、HLA-E，可与子宫蜕膜的NK细胞、CTL细胞的抑制性受体结合，形成母体对胎儿的耐受。五、HLA在法医学上的应用由于HLA复合体的高度多态性，个体的HLA复合体可视为伴随个体终生的特异性遗传标记。故HLA基因型和/或表现型的检测，已成为法医学上个体识别和亲子鉴定的重要手段。要求：掌握概念：MHC、 HLA 、MHC限制性、MHC多态性 、连锁不平衡 掌握经典HLA-类、HLA-类分子 结构、分布、功能特点了解HLA与临床的关系、MHC分子生物学功能了解MHC分子和抗原肽结合的特点简述主要组织相容性复合体在免疫应答的发生与调节中的作用见图见图难点见图利用动画演示见图难点重点提示见图难点啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊