染色体病().ppt

染色体病,染色体的核型分析 染色体畸变 染色病,Karyotype: 一个体细胞中的全部染色体，按其大小、形态特征顺序配对，分组排列所构成的图像。,核型分析(karyotyping)：将待测细胞的核型进行染色体数目、形态特征分析的过程。,（一）染色体的核型分析,染色体非显带标本：常规染色体制片 Giemsa染色得到的标本，整条染色体染色均一，即染色体非显带标本。,制作过程,常规染色体制片方法：取材(静脉血)培养(PHA) 秋水仙素处理收获低渗处理固定制片Giemsa染色分析。,1. 人类染色体非显带核型,1960年、1963年、1966年分别在丹佛、伦敦和芝加哥召开3次人类细胞遗传学国际会议，制定并修改人类染色体国际命名体制。 人的体细胞的染色体数目为2n=46，依据染色体长度和着丝粒的位置排列、编号为23对同源染色体。其中122号常染色体，1对为性染色体。女性为XX；男性为XY。,命名方法,核型的书写方法,Male: 46， XY Female: 46， XX,染色体的数目,性染色体的种类,正常核型,，,难以精确识别染色体的序号。 难以发现和确定染色体的结构异常。,非显带染色体,1968年，瑞典细胞化学家Caspersson等应用荧光染料氮芥喹吖因(quinacrine mustard, QM)处理染色体后，在荧光显微镜下观察到染色体沿长轴显示出一条条宽窄、亮度不同的带纹染色体的带(band) Q带。,2. 人类染色体显带核型,Q banding,（1）染色体显带技术,经一定的处理和染色方法，将染色体延其长轴显示出明暗(深浅)不同、宽窄相间的带纹的技术称为染色体显带技术(banding method)。 经染色体显带技术处理的染色体称显带染色体。这些带纹称染色体带(band)。,G banding - Giemsa Q banding - Quinacrine R banding - Reverse C banding - Centromeric,常用的显带方法,G-banding,方法：先用胰蛋白酶处理染色体，再用Giemsa染色。 结果：因而在染色体上出现深浅的带纹。,德国汉堡化学兼细菌学家Gustav Giemsa,用氮芥喹吖因(quinacrine mustard, QM)处理染色体，呈现荧光强度不同而明暗相间的带。,Q-banding,盐溶液预处理Giemsa染色，得到与G带相反的带型，称反式G显带法，带型称反带(reverse band)。,R-banding,C-banding,NaOH或Ba(OH)2预处理Giemsa染色，显示结构性异染色质区域(着丝粒、副缢痕)，所显示带型称C带（centromeric band)。,G-banding使每条染色体显示出独特而恒定的带纹，构成了每条染色体的带型。 作用： 可以准确识别每一号染色体； 可以鉴定染色体的结构改变。,？,如何识别？ 如何描述？,3. G显带染色体的识别,人类细胞遗传学国际命名体制(ISCN, 1995) (An International System for Human Cytogenetic Nomenclature),ISCN(1995)包括：1960、1963、1966、1971、1978、1981、1985及1995年8次人类细胞遗传学国际命名委员会所制定的国际法规。,(1)显带染色体的国际命名体制,p 短臂 mos 嵌合体 q 长臂 chi 异源嵌合体 cen 着丝粒 chr 染色体 dic 双着丝粒体 i 等臂染色体 del 缺失 r 环状染色体 fra 脆性位点 der 衍生染色体 Inv 倒位 mal 男性 rob 罗伯逊易位 fem 女性 ter 末端 dup 重复,常用简写符号,Example for abnormal karyotype,核型简式,核型描述,深带：被Giemsa深染的带纹。 浅带：Giemsa不着色或浅染的带纹 近侧段、远侧段：以着丝粒为参照点 界标：是每一条染色体上具有重要意义的、稳定的、有显著形态学特征的标志。如：端粒、着丝粒以及某些显著的带。,(2)识别G带染色体标本的专用术语,界标对染色体的划分： 臂: 短臂p; 长臂q 区: 每相邻界标之间。 短臂与长臂各包括若干区，自着丝粒起始至端粒排序：1区, 2区。 每一区包括若干带，自近侧段至远侧段排序1号带，2号带。 着丝粒分别归属于长、短臂的1区1带。,染色体号数,臂,区,带,1,p,3,2,1p32,1,1q31-42,q,1,1,着丝粒分别记为长臂、短臂的1区1带,(3)特定带的表述方法,70年代用中期染色体显带，每套单倍数染色体带纹数为320条-低分辨 高分辨显带（high resolution banding）染色体：70年代后期，采用细胞同步化方法和改进的显带技术，获得细胞分裂前中期、晚前期或早前期的分裂相，可以得到带纹更多的染色体，能显示550-850条带，其中含有亚带、次亚带，利于对染色体结构畸变的准确定位。,（二）高分辨显带染色体,高分辨染色体,亚带的命名,10p12 带再分为3条亚带，则依次编号为10p12.1、10p12.2、10p12.3,染色体号+臂符号+区+带+“.”+亚带编号,若亚带再进一步分为次亚带，则只在原亚带后依次加数字，不加小数点 如：10p12.31 10p12.32 10p12.33,次亚带的命名,染色体的畸变,Chromosomal Aberration :细胞中染色体的数目或结构改变引起的一系列变化称为染色体畸变。,发生原因 类别,1. 化学因素：如药物(环磷酰胺等)、农药(敌百虫类)、工业毒物(苯等)、防腐剂等。 2. 物理因素：电离辐射、医疗放射线等。 3. 生物因素：代谢毒素、病毒等。 4. 母亲年龄：与减数分裂特点有关。,畸变发生原因,畸变发生的类别,Definition: 染色体的数目发生异常46。,Type,Numerical aberration,单倍体(momoploidy)：人类单倍体均流产(n23) 。 三倍体(triploidy)：三倍体是流产的重要原因之一，因而极罕见(3n69) 。 四倍体(tetraploidy)：四倍体活婴出生一周左右死亡(4n92) 。,Definition:指染色体数目以单倍体(n)为基数作倍数性改变，染色体数目是23的整倍数。,整倍体,整倍体产生的机制 双雄受精(diandry) ：同时有两个精子与一个卵子受精。,双雌受精(diandry)：一个精子与一个二倍体卵子受精。,第一次复制,第二次复制,四倍体形成的原因,核内复制（连续复制两次）：,4n=4,2n=2,肿瘤细胞较常见,(复制2次，分裂1次),核内有丝分裂（核没有消失）,2n=2,4n=4,(复制1次，分裂0次),Definition:整倍体中缺少或额外增加一条或几条染色体，染色体数目不是23的整倍数。,非整倍体,1. 超二倍体(hyperdiploid),(1)三体型(trisomy)：染色体数目为2n+1。细胞内染色体数目为47条，是最常见的一种染色体数目异常类型。如：21三体：47，XX(XY)，+21。 (2)多体(polysomy)：染色体数目为2n+n，某一号染色体增加一条以上称为多体。如48，XXXX。,2. 亚二倍体 (hypodiploid),(1)单体型(monosomy)：染色体数目为2n-1; 如 21单体：45，XX(XY)，-21； X单体：45，X0，为Turner患者。常见X单体，其余单体型多在胚胎其死亡。 (2)缺体型(nullisomy)：染色体数目为2n-2，缺少一对同源染色体。,46，XX，-18，+21,3. 嵌合体与假二倍体,假二倍体(pseudodiploid)：一个细胞内某号染色体少一条，另一号染色体多一条，总数46，但仍不是正常二倍体，称假二倍体。,嵌合体(mosaic)：一个个体同时存在两种或两以上核型的细胞系，称嵌合体。 如46,XX /47,XXY； 46,XX /47,XX,+21,非整倍性改变的形成机理,1. 染色体不分离,三体型,单体型,第一次减数分裂不分离,染色体不分离,染色体丢失,n+1 n+1 n-1 n-1,同源染色体不分离,三体型,第二次减数分裂不分离,n+1 n-1 n n,姐妹染色单体不分离,有丝分裂不分离(受精后),造成嵌合体,46,46, XX(XY)/47, XX(XY),+21,受精卵,核型：45，X/46，XX,染色体丢失-有丝分裂时着丝粒未与纺锤丝相连,45，X,46，XX,染色体丢失-有丝分裂时染色体行动迟缓，发生后期延迟,染色体的数目,性染色体的种类,异常染色体的种类,21三体综合征 : 47,XX,+21 Tunner综合征: 45,XO,异常核型的描述,Definition:染色体结构发生异常。 Reason:先断裂然后错误重接。,在内外因素的作用下，染色体在其长轴的某一点断裂，断裂后的节段以不同方式与邻近的断片重接，结果形成各种结构畸变的染色体。,Structural aberration,缺失Deletion 重复Duplication 倒位Inversion 易位Translocation 环状染色体Ring chromosome 等臂染色体Isochromosome 双着丝粒染色体dicentric chromosome,类型,Definition:染色体发生断裂后，断片未与断端相接，结果造成染色体的缺失。,Type:,末端缺失：断裂一次 中间缺失：断裂二次,缺失 (del),46，XX，del (4) (q21),简式：染色体总数，性染色体组成，染色体畸变类型(ISCN符号），第一个括号内为染色体序号，第二个括号内为染色体臂、区、带号(表示断点)。,描述方法,详式：与简式的差别在第二个括号内要具体描述断点及重排方式。 46，XX，del (4) (q21) 末端缺失简式 46，XX，del (4) (pterq21:) 详式,q21,简式： 46，XX，del (4) (q13q25) 详式： 46，XX，del (4) (pterq13：q25 qter),4q13,4q25,中间缺失,重复 (dup),Karyotype example: 46,XY,dup(2)(q21q31),两条同源染色体在不同点断裂，交换后重接，其中一条染色体因不等交换而引起部分染色体重复。,Definition:一条染色体发生两次断裂，中间的断片转动180后重接。,倒位(inv),臂内倒位（paracentric inversion）,臂间倒位（pericentric inversion）,倒位环,易位,相互易位,两条非同源染色体同时断裂后，互相交换断片重接，产生两条衍生的染色体。,相互易位,两条近端着丝粒染色体在着丝粒部位或近着丝粒处断裂后，二者的长臂在着丝粒重接形成一条衍生染色体。,罗伯逊易位,一条染色体的长臂和短臂各发生一次断裂，断端相接，形成环状染色体。,环状染色体（R）,着丝点横裂,等臂染色体（I）,在细胞有丝分裂中期时，连接两姐妹染色单体的着丝粒发生横裂，就将形成两条等臂染色体。,两条染色体均发生断裂，两个均带有着丝粒的断片相互连接，形成双着丝粒染色体。,双着丝粒染色体（dic）,染色体病,Chromosomal diseases:是由于染色体异常或畸变所致。由于涉及许多基因，患者均具有较严重或明显的临床症状，又称染色体异常综合征。,常染色体病 性染色体病,Definition: 1-22号染色体数目或结构异常而引起的疾病。 Characteristics:智力低下、发育迟缓、多发畸形,常染色体病,1866年英国医生 John Langdon Down首次作临床描述。发现最早的由于染色体异常而导致的疾病，也是最常见的染色体病。,Down(21三体)综合征 -先天愚型，Downs syndrome,其发病率在新生婴儿中为1/600-800。婴儿的发病风险随母亲年龄增大而增高。,尤其当母亲年龄 大于35岁时发病 率明显增高,1.Down综合征发病率,主要临床表现: 生长发育迟缓 不同程度的智力低下（最突出的症状，IQ在25-50） 头面部在内的一系列异常体征,特殊面容： 眼狭长，宽眼距； 低耳位；塌鼻梁； 张口伸舌。 特殊皮纹特点： 通贯掌； 1、2趾间间距宽。,2. Down综合征的临床特征, 21三体型（92.5%） 核型：47, XX(XY), +21； 发生原因：生殖细胞形成过程中21号染色体不分离。 嵌合型（2.5%） 核型：46, XX(XY)/ 47, XX(XY),+21； 发生原因：卵裂过程中21号染色体不分离。,3. Genetic cause,易位型： （5%） 2条近端着丝粒染色体发生罗伯逊易位。 核型：46, XX(XY), -14, +t(14q21q) 46, XX(XY), -21, +t(21q21q) 患者的易位染色体，如果 是由亲代传递而来，双亲 之一通常是表型正常的染 色体平衡易位携带者。,正常,18三体综合征 -Edward syndrome,1960年由Edward首次报道。 在新生儿中的发病率为1/3500-1/8000。,Clinical symptoms,患儿大多在23个月内死亡，只有极个别病人超过儿童期。嵌合型的存活期比较长。 发育如早产儿，手呈特殊握拳状，（第2指和第5指压在第3指和第4指之上）智力严重低下。 95的病例有先天性心脏病，这是死亡的重要原因。 有所谓摇椅样畸形足,配子发育过程中，18号染色体不分离，导致受精卵多一条18号。 Karyotype: 47,XX(XY),+18,Genetic cause,13三体综合征 -patau syndrome,1957年Bartholin首先描述； 1960年Patau确认为13-三体，又称Patau综合征。 发病率：1/25000，女性多于男性。发病率与母亲年龄有关。 45%患儿在一个月内死亡， 90% 患儿在六个月内死亡,Clinical symptoms,小头、兔唇、腭裂、小眼、多指（趾） 宫内发育迟缓、出生体重轻 智力严重低下等,配子发育过程中，13号染色体不分离，导致受精卵多一条13号。 Karyotype: 47,XX(XY),+13,Genetic cause,5p（猫叫）综合征 -Cri-du-chat syndrome,在新生婴儿中的发病率约为1：25000。 人群中的发病与性别有关，女性明显多于男性。,Clinical symptoms,猫叫样啼哭 满月脸，头小 眼间距宽，蹋鼻梁 先天性心脏病。,5号染色体短臂缺失。,46, XX(XY), del(5)(5p24),Genetic cause,Definition: X或Y染色体数目或结构异常而引起的疾病。,性染色体病,Klinefelter综合征 -先天性睾丸发育不全Syndrome,发病率相当高，在男性新生儿中： 1/1000-2/1000 身高180cm以上：1/260 精神病患者或刑事收容所中：1/100 不育男性：1/10,睾丸小而质硬，由于无精子产生，故患者不育。 患者男性第二性征发育差，有女性化表现，约25的患者有乳房发育。 四肢长，一部分患者（约14）有智力低下，一些患者还有精神异常及患精神分裂症倾向。,Clinical symptoms,由于母亲卵子发生过程中 X染色体不分离，形成了多了一条X染色体和少了一条X染色体的异常卵子。受精后，形成Klinefelter综合征或Turner综合征。,Genetic cause,22，O,45，XO,46，XX,23，Y,发病率在女婴中为1/5000，在自发流产中占18%20%,先天性卵巢发育不全综合征 -Turner syndrome,表型为女性，身材矮小，智力一般正常，但常低于其同胞， 发际很低，约50患者有蹼颈 子宫发育不全，常因原发性闭经来就诊。 由于卵巢功能低下，患者的阴毛稀少，无腋毛，外生殖器幼稚。,Clinical symptoms,常低于其同胞，面呈三角形，常有睑下垂及内眦赘皮等，上颌突窄，下颌小且后缩，口角下旋呈鲨鱼样嘴，颈部的发际很低，可一直伸延到肩部，约50患者有蹼颈，即多余的翼状皮肤，双肩径宽，胸宽平如盾，乳头和乳腺发育差，两乳头距宽，肘外翻在本病十分典型.第四、第五掌骨短而内，并常有指甲发育不全。婴儿期脚背有淋巴样肿，十分特殊。泌尿生殖系统的异常主要是卵巢发育差（索状性腺），无滤泡形成，子宫发育不全，常因原发性闭经来就诊。由于卵巢功能低下患者的阴毛稀少，无腋毛，外生殖器幼稚。此外，大约有12患者有主动脉狭窄和马蹄肾等畸形。,双亲配子形成过程中的染色体不分离，其中约75的染色体丢失发生在父方;约10的丢失发生在合子后早期卵裂时。,45, X,Genetic cause,47, XXX,45, X,减同源染色体不分离,图示两条X染色体,个体,图示两条X染色体,个体,XYY综合征 Super-male syndrome,XYY综合征（XYY syndrome）又名YY综合征或超雄综合征，系染色体数为47条，性染色体为XYY，常染色体正常的疾病。,1 /750 1500 males 身材高大： 180 cm: 1/200 190 cm: 1/30 200 cm: 1/10 有暴力倾向: 1 /30 男性罪犯为此患者。,Clinical symptoms,发病原因为父亲减数分裂产生了Y染色体不分离。 核型为47，XYY。,Genetic cause,1959年Jacob首先发现一例