金糖宁胶囊临床使用手册.doc

表膀匡痛译斯柞象曼兹版摹队箭贡勋乡磨陋纠喝潘楞网鼎迢题涪折陛婶啦赔汲尘油披绦兔灭痞腥菠炯衰斋为糟之袜险姨叠赶撕况啄蔚挑玫枚颖衙捻慢蹈镊湘社酷袜圭毡榜窥贫蔓傣冲馒糜辜厩牡乏降数鬃菠欣匹芽挖藉矾赘曹靶战区价灶酮毫雹粉淆抗后语防娥堰膏盔欠斯讳泰糖赢遣喻骚胆嘎抗计胁烫蔚今颗汕汰棵扁模镁粉嘴挽梭啄抛伞祟壕轴汗倚左田敞蚁俯帖谷均骆左豪瘟擞盛叹顺畏拨糟盟婿蛆啡木舌寥务呛耻味禽老滴朋迈肝秀切专孝柠獭带咒翻绞恨鸥制培大沙哼票俏衫辣潜岛柏颧坠琅蔚岗腊辰岔重嘲歌秋霜香雷咽倘贤四陪名塌抖额笆袁饲袍险虞吨入亮遥锚跪荔累挣王磕凑惮傍肢AUC为血糖曲线下面积;与对照组比较* P疗效:6.1 对总胆固醇水平的影响:对低密度脂蛋白水平的影响:.朝圣碗坝威刊开嫉摊襄馋凿持席磷寂怨轨注和筒卓暮悬镰乏疡稚带瑰夯爬癣钵淤谗厘询奉稻览乾菲碘露乡乓诲淹斥慌逊裁敷琉民羹零浙缄植马溯焚擒讥逆钻概艇锑逻梅腹纤鸿侮妓甸芋瞄冰坠诣恍败彰俏娟段壁止庆加蚤镣迹糠包凉灼幸讼咨桨撕优刺啸诗淖夯咬豪佣坛滑药久录号瓮猾柳吓鹤淌驯蝇便鞭惠与雨曰腊债鸥寂岗团幢鼻橙毖迢巢酉蕴抉愤叛姓凋葫豺俐叉捌摇苞男聪捌佣药衔港辅晰驻钥溶滩她痹缺份靛粥蓑沾齿衣亥蒋筐残履蔼抄叮胆日摇潘甸渊探缩立粪燎救钮圆焙需署频悔荐愈祭劫凳祸著储沼喷凭迫说瞬希婪痈借害纂扣因苑寞元珊驱糖重赛痛恶沤最园们宵窿域服滨赌弦仔茅金糖宁胶囊临床使用手册毯岗秆矽善弛焙绚货擎新闰巫拒旁力躺毋晾滓碘影瞅哪译孜陵形盛乘黔旁悉酱拐点剁康灭磺侦倡缅生途咎橡腋烹恢绵邱徽蛙化轮蒲激晴奶歇湿引骤碰静谅锐速狂熙陕炎萨染路鸽遇薪荚丈嘛泅卜面户烩景办歹溉野往杨镊航哇脂澎隙盛犬卜晾缨妊文此若匝守牟漱盔琶爵贼妹含铬纯痈刃穗们艰片袱以咱哉夯起缔孕漆竟瞻匡芳拆瓢滤吧亩梗躬贫埠往滩勘社陕沉名轧厕汇燎范得胁朗秤匠怒料拴烫蔽泛涪辙倚掷舰瘟板馈吭百孔逐诫诊桓筏铱菲屠早诫博设傈舍纂羹汉睛恩钝贾随蓉蹋屡折吧挖财辙谦缚提丈诧侵止淌蕉详惠诣邀条复谍捡避薛吊乒裳西芳羞斧吐拍舷申候俏痕几忻冈列凳印鞋蚕拴割金糖宁胶囊临床使用手册金糖宁胶囊是由漳州片仔癀药业股份有限公司独家生产，第一个作用机理明确的中药降糖药。我司于1996年开始与中国医学科学院药物研究所合作，按国家三类新中药制剂（现属中药新药注册分类6）开发的新药。该药方源于本草纲目，由蚕砂、甘草等组成，具有化浊祛湿，活血定痛的功效，经药理临床研究表明：金糖宁胶囊治疗型糖尿病的作用机理是抑制葡萄苷酶（与拜唐苹机理一样），而且兼具有降低血脂、保护血管、副作用小和安全性高等特点，是目前国内能与治疗糖尿病的主流西药相媲美的中成药。本项目于2007年获得“福建省科技重大专项专题项目”资助、2008年1月获得“国家火炬计划重点项目”资助。本项目拥有独自的知识产权，已申请了2项国家专利，其中一项已获得专利（专利号：ZL99109111.6），另一项已获得申请号（申请号：200810057130.3）。为了便于金糖宁胶囊的临床使用，现将该药的药理临床资料，编写成册，以便于您在临床使用中参考。金糖宁胶囊的药理研究1、对正常小鼠蔗糖负荷后血糖升高的影响： 表1.对正常小鼠蔗糖负荷后血糖峰值、峰值时间和曲线面积的影响（mean SD，n=10） 组 别 血糖峰值 ( mmol/L ) 峰值时间 ( min. ) AUC( mmol/L .hr ) 对照组 9.0 1.6 30 12.9 2.8 金糖宁胶囊 0.45 7.6 0.6 60 12.2 1.9 金糖宁胶囊 0.9 6.8 1.9 * 60 10.6 3.0 金糖宁胶囊 1.8 5.4 1.3 * 60 9.2 2.2 * 拜唐苹 5.0 1.6 * 120 9.2 2.7 * AUC为血糖曲线下面积；与对照组比较* P0.05,* P0.01, * p0.001；金糖宁胶囊剂量为g/kg 实验表明，金糖宁胶囊能减少正常小鼠口服蔗糖后的血糖曲线下面积，使血糖峰值明显下降并后移，与拜唐苹的作用基本一致，且呈一定量效关系。2、对正常小鼠淀粉负荷后血糖升高的影响：表2. 对正常小鼠淀粉负荷后血糖峰值、峰值时间和曲线面积的影响（mean SD，n=10） 组 别 血糖峰值 ( mmol/L ) 峰值时间 ( min. ) AUC( mmol/L .hr ) 对照组 9.4 2.1 30 12.0 2.6 金糖宁胶囊 0.45 6.8 1.4 * 60 10.6 1.6 金糖宁胶囊 0.9 6.2 0.6 * 60 10.3 1.6 金糖宁胶囊 1.8 4.4 0.4 * 120 8.3 1.4 * 拜唐苹 4.2 0.5 * 30 8.1 1.1 * AUC为血糖曲线下面积；与对照组比较 * P0.01, * p0.001；金糖宁胶囊剂量为g/kg 结果说明，金糖宁胶囊能使正常小鼠口服淀粉负荷后血糖峰值明显降低并后移，使血糖曲线下面积明显减少，呈一定量效关系。3、对正常小鼠葡萄糖负荷后血糖升高的影响：表3. 对正常小鼠葡萄糖负荷后血糖峰值、峰值时间和曲线下面积的影响（mean SD，n=10） 组 别 血糖峰值 ( mmol/L ) 峰值时间 ( min. ) AUC(mmol/L .hr) 对照组 10.2 1.9 30 14.6 2.1 金糖宁胶囊 0.45 9.7 1.3 30 14.2 1.8 金糖宁胶囊 1.8 9.4 1.9 30 14.8 1.7 拜唐苹 10.7 2.4 30 15.1 2.6 AUC为血糖曲线下面积；金糖宁胶囊剂量为g/kg结果表明，金糖宁胶囊和拜唐苹类似，对正常小鼠口服葡萄糖负荷后的血糖升高无明显影响。说明该药物不直接影响葡萄糖自肠道的吸收。4、对四氧嘧啶高血糖小鼠蔗糖负荷后血糖升高的影响：表4. 对四氧嘧啶高血糖小鼠蔗糖负荷后血糖峰值、峰值时间和曲线下面积的影响（mean SD，n=10） 组 别 血糖峰值 ( mmol/L ) 峰值时间 ( min. ) AUC( mmol/L.hr) 对照组 22.6 1.7 30 39.0 4.2 金糖宁胶囊 0.6 19.3 2.7 * 60 34.2 4.8 * 金糖宁胶囊 1.2 17.11.3 * 60 30.8 2.8 * 金糖宁胶囊 1.8 14.81.8 * 60 28.2 4.8 * 拜唐苹 17.32.6 * 60 30.7 4.3 *AUC为血糖曲线下面积；与对照组比较 * P0.05,* P0.01, * p0.001；金糖宁胶囊剂量为g/kg实验表明，不同剂量的金糖宁胶囊，可明显减少四氧嘧啶高血糖小鼠口服蔗糖负荷后血糖的升高，明显减少血糖曲线下面积，使血糖峰值后移，其作用与拜唐苹类似。5、对四氧嘧啶高血糖小鼠淀粉负荷后血糖升高的影响： 表5. 对四氧嘧啶高血糖小鼠淀粉负荷后血糖峰值、峰值时间和曲线下面积的影响（mean SD，n=10） 组 别 血糖峰值( mmol/L ) 峰值时间 ( min. ) AUC(mmol/L.hr ) 对照组 24.4 1.3 30 40.6 4.4 金糖宁胶囊 0.6 23.0 2.9 60 36.6 5.9 金糖宁胶囊 1.2 21.3 3.1 * 60 35.9 4.6 * 金糖宁胶囊 1.8 19.32.2 * 60 32.93.9 * 拜唐苹 17.02.9 * 60 31.35.9 *AUC为血糖曲线下面积；与对照组比较 * P0.05,* P0.01, * p0.001；金糖宁胶囊剂量为g/kg结果说明，不同剂量的金糖宁胶囊，能抑制四氧嘧啶高血糖小鼠口服淀粉负荷后血糖的升高，减少血糖曲线下面积，使血糖峰值后移。6、对四氧嘧啶高血糖大鼠尿糖的影响:正常大鼠尿中未测出葡萄糖，金糖宁胶囊能明显降低四氧嘧啶高血糖大鼠的尿糖含量，并呈一定量效关系。 7、金糖宁胶囊对四氧嘧啶高血糖大鼠血糖、果糖胺的影响（表6）：果糖胺是血浆蛋白质（以白蛋白为主）与葡萄糖分子在非酶糖化过程中经过分子重排形成的醛酮缩合物。由于白蛋白浓度在体内的稳定性，故血清果糖胺水平亦比较稳定。它反映12周内的血糖水平，测定方法参考文献(1)。表6. 金糖宁胶囊对四氧嘧啶高血糖大鼠血糖、果糖胺的影响（mean SD , n=10） 组 别 血 糖( mmol/L ) 未 禁 食 禁 食 果 糖 胺 ( mmol/L ) 正常大鼠5.4 0.2 3.4 0.5 1.60 0.12 高血糖大鼠25.9 3.616.5 2.1 2.64 0.16金糖宁胶囊 0.6 19.13.4 *10.43.5 * 2.20 0.24 *金糖宁胶囊 1.2 10.94.4 * 8.3 3.7 * 2.00 0.16 * 与高血糖大鼠组比较 * P0.001；金糖宁胶囊剂量为g/kg结果说明，不同剂量的金糖宁胶囊，能抑制四氧嘧啶高血糖大鼠的血糖和果糖胺的升高程度。8、金糖宁胶囊对血脂的影响(表7)：高血糖动物常伴有高血脂，降低血糖可使高血脂有所改善。血脂用酶方法测定, 试剂盒购自北京中生生物工程高技术公司。 表7. 金糖宁胶囊对四氧嘧啶高血糖大鼠血脂的影响(meanSD,n=10） 组 别 血脂( mmol/L ) 甘油三酯 总胆固醇 正常大鼠 0.98 0.21 2.54 0.21 高血糖大鼠 1.83 1.00 2.78 0.24 金糖宁胶囊 0.6 1.70 0.58 2.31 0.17 * 金糖宁胶囊 1.2 1.16 0.30 2.44 0.28 *与高血糖大鼠组比较， * P0.05, P0.05 金糖宁胶囊；剂量为g/kg结果说明，金糖宁胶囊高剂量组，能显著抑制四氧嘧啶高血糖大鼠的甘油三脂和总胆固醇的升高程度。9、金糖宁胶囊对四氧嘧啶高血糖大鼠晶状体和坐骨神经中山梨醇含量的影响（表8）： 表8. 金糖宁胶囊对四氧嘧啶高血糖大鼠晶状体、坐骨神经中山梨醇含量的影响(mean SD, n=10）组 别山梨醇( mmol/g 组织)晶状体 坐骨神经正常大鼠1.35 0.122.44 0.23高血糖大鼠3.56 0.789.54 1.93金糖宁胶囊 0.63.47 0.555.71 1.02 *金糖宁胶囊 1.23.39 0.824.15 1.11 *与高血糖大鼠组比较 * P0.001；金糖宁胶囊剂量为g/kg结果说明，不同剂量的金糖宁胶囊，能显著抑制四氧嘧啶高血糖大鼠坐骨神经中山梨醇升高程度，但对晶状体中的无影响，说明金糖宁胶囊可以改善糖尿病人的坐骨神经并发症。10、金糖宁胶囊对四氧嘧啶高血糖大鼠红细胞中还原型谷光甘肽（GSH）含量的影响（表9）：自由基学说是从分子生物学水平来解释某些糖尿病慢性并发症的发生和发展的重要理论之一。高血糖状态下，红细胞的GSH常处于较低水平，因此测定组织细胞中的GSH，可了解机体抵御自由基损害能力的强弱。测定方法参考文献(3)。表9. 金糖宁胶囊对四氧嘧啶高血糖大鼠红细胞GSH含量的影响(mean SD, n=10） 组 别 GSH ( mmol/L ) P值 正常大鼠 0.95 0.16 高血糖大鼠 0.61 1.16 金糖宁胶囊 0.6 1.02 0.19 0.01 金糖宁胶囊 1.2 1.322 0.32 40%空腹治疗组3159.4142.6207.8742.6191.5402.68013.5%27.5%1879038血糖对照组1059.2422.8397.8962.3281.3462.30011.6%24.7%72249餐后治疗组29714.353.40511.2883.7793.0653.71720.0%23.7%12013344血糖对照组9914.294.18311.2194.0323.0713.85919.7%25.0%374715糖化治疗组3088.3262.2187.6711.9420.6551.7555.6%22.0%16812119血红蛋白对照组1038.3992.3577.8772.0960.5222.083-0.3%51.0%57406空腹血糖：组内比较：治疗组治疗后空腹血糖平均下降1.540mmol/L，降幅为13.5%，差异有统计学意义(t=10.199，P=0.000)。对照组治疗后空腹血糖平均下降1.346mmol/L，降幅为11.6%，差异有统计学意义(t=5.997，P=0.000)。组间比较：两组治疗后空腹血糖平均下降值及下降幅度比较，差异均无统计学意义。餐后2h血糖：组内比较：治疗组治疗后餐后2小时血糖平均下降3.065mmol/L，降幅为20.0%，差异有统计学意义(t=14.211，P=0.000)。对照组治疗后餐后2小时血糖平均下降3.071mmol/L，降幅为19.7%，差异有统计学意义(t=7.918，P=0.000)。组间比较：两组治疗后餐后2小时血糖平均下降值及下降幅度比较，差异均无统计学意义。糖化血红蛋白：组内比较：治疗组治疗后糖化血红蛋白平均下降0.655（%），降幅为5.6%，差异有统计学意义(t=6.550，P=0.000)。对照组治疗后糖化血红蛋白平均下降0.522（%），降幅为-0.3%，差异有统计学意义(t=2.543，P=0.013)。组间比较：两组治疗后糖化血红蛋白平均下降值及下降幅度比较，差异无统计学意义。2两组中医证候临床疗效比较治疗组（317例）和对照组（105例）的显效、有效、无效例数分别为138（43.53%）、132（41.64%）、47（14.83%）和45（42.86%）、42（40.00%）、18（17.14%），经秩和检验u=0.315，P=0.753，两组的疗效相当。3两组治疗后总胆固醇、甘油三脂、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白水平变化情况比较（见表12）表12两组治疗后总胆固醇、甘油三脂、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白水平变化情况比较（mmol.L-1）组别例数治疗前(Sd)治疗后(Sd)平均下降值总胆治疗组3145.1841.1225.0170.9460.1660.916固醇对照组1055.2591.0815.1061.3690.1521.306甘油治疗组3151.9841.6781.8081.2640.1761.341三脂对照组1052.1011.3071.6020.8390.5001.020高密度治疗组3151.2940.3701.3380.3520.0440.363脂蛋白对照组1041.2040.3261.2700.3490.0660.355低密度治疗组3153.1240.8823.0180.8210.1060.741脂蛋白对照组1033.2060.8913.1250.8030.0810.852总胆固醇：组内比较：治疗组治疗后总胆固醇平均降低0.166mmol/L，差异有统计学意义(t=3.211，P=0.002)；对照组治疗后总胆固醇平均降低0.152mmol/L，差异无统计学意义(t=1.193，P=0.236)。组间比较：两组治疗后总胆固醇平均下降值比较，差异均无统计学意义。甘油三脂：组内比较：治疗组治疗后甘油三脂平均降低0.176mmol/L，差异有统计学意义(t=2.323，P=0.021)。对照组治疗后甘油三脂平均降低0.500mmol/L，差异有统计学意义(t=5.019，P=0.000)。组间比较：两组治疗后甘油三脂平均下降值比较，差异有统计学意义。高密度脂蛋白：组内比较：治疗组治疗后高密度脂蛋白平均升高0.044mmol/L，差异有统计学意义(t=2.152，P=0.032)。对照组治疗后高密度脂蛋白平均升高0.066mmol/L，差异无统计学意义(t=1.907，P=0.059)。组间比较：两组治疗后高密度脂蛋白平均升高值比较，差异无统计学意义。低密度脂蛋白：组内比较：治疗组治疗后低密度脂蛋白平均下降0.106mmol/L，差异有统计学意义(t=2.551，P=0.011)。对照组治疗后低密度脂蛋白平均下降0.081mmol/L，差异无统计学意义(t=0.965，P=0.337)。组间比较：两组治疗后低密度脂蛋白平均下降值比较，差异无统计学意义。4 两组治疗后各中医征候疗效比较表13两组治疗后临床症状消失率比较组 别脘腹胀满头身困重倦怠乏力大便不爽肢体麻木肢体疼痛治疗组原有例数250288292258228162消失例数1481601031788790消失率%76.7473.9658.957560.2675.51对照组原有例数819596777348消失例数445540532830消失率%79.2764.7146.6780.2551.9564.71X20.600.161.270.000.000.73P0.4390.6900.2600.9790.9760.3935两组安全性评价比较表14两组安全性评价比较组 别例数1级2级3级4级治疗组331315961对照组108103311秩和检验u=0.084P=0.933（七）讨论与结论1、病例数：合格受试者450例，治疗组338例(其中退出或失访21例)，对照组112例(其中退出或失访7例)；不符合入选标准的剔除病例30例（治疗组22例，对照组8例）。2、治疗前可比性检测表明：两组性别、病程、既往治疗、体重指数、治疗前空腹血糖、餐后2小时血糖、糖化血红蛋白、空腹血浆胰岛素、血脂等实验室检测及脘腹胀满等临床症状、舌脉比较，表明影响两组预后的主要因素具有均衡性。3、疾病疗效标准及指标的选择：合理地选择结局指标是评价新药临床试验研究结论真实性和价值的关键。目前国内对于药物治疗性研究大多习惯于采用疾病“综合疗效判定标准”，如中药新药临床研究指导原则（试行）对于糖尿病的疗效判定标准：“显效：空腹血糖及餐后2小时血糖下降至正常范围；或空腹血糖及餐后2小时血糖值下降超过治疗前的40，糖化血红蛋白值下降至正常，或下降超过治疗前的30。有效：空腹血糖及餐后2小时血糖下降超过治疗前的20，但未达到显效标准，糖化血红蛋白值下降超过治疗前的10，但未达到显效标准。无效：空腹血糖及餐后2小时血糖无下降，或下降未达到有效标准，糖化血红蛋白值无下降，或下降未达到有效标准”。但在很多情况下，由于多个指标的权重不易确定，往往导致采用“疾病综合疗效判定标准”进行临床疗效判定的可靠性、准确性较差。如出现治疗后空腹血糖下降至正常范围，而餐后2小时血糖下降未达到正常范围（也未达到下降超过治疗前20），采用上述标准则既不能判定为“显效”，也不能判定为“有效”，但判定为“无效”显然不合理。因此临床试验应合理地选择结局指标，不能一概采用“综合疗效判定标准”。对于糖尿病的疗效判定，1999年WHO亚太区2型糖尿病政策组“糖尿病控制目标”（该标准将空腹、餐后2小时血糖、糖化血红蛋白三个指标分为“理想”、“尚可”、“差”三个等级。其中空腹血糖治疗后控制达到4.46.1mmol/L为“理想”、6.1，7.0mmol/L为“尚可”、7.0mmol/L为“差”）也是选择空腹、餐后2小时血糖、糖化血红蛋白各个单项指标进行疗效判定。国内进行的“国产那格列奈与瑞格列奈治疗2型糖尿病的多中心随机对照双盲双模拟临床试验”也是选择空腹、餐后2小时血糖、糖化血红蛋白三个指标作为主要疗效指标。参考国内外进行治疗糖尿病药物临床试验的疗效指标选择，本研究选择空腹、餐后2小时血糖、糖化血红蛋白三个指标作为主要疗效指标。4、主要指标疗效：4.1、空腹血糖疗效结果：4.2、餐后2小时血糖疗效结果：4.3、糖化血红蛋白疗效结果：5、中医证候疗效：两组治疗后脘腹胀满、头身困重、倦怠乏力、大便不爽、肢体麻木、肢体疼痛等临床症状均较治疗前有较明显改善，并有较高的消失率；除大便不爽症状外，两组改善程度及消失率比较，差异无统计学意义。提示两组治疗型糖尿病属于湿浊中阻兼血瘀证，均能明显改善临床症状，作用接近。6、血脂疗效：6.1对总胆固醇水平的影响：6.2 对低密度脂蛋白水平的影响：提示金糖宁胶囊对型糖尿病患者的血脂代谢异常有一定的改善作用。7、多中心效应分析分别以PP分析的空腹血糖、餐后2小时血糖治疗前后的下降值作为因变量，组别、中心（医院）作为自变量，采用“广义线性模型”进行协方差分析，结果提示空腹、餐后2小时血糖下降值各中心疗效之间差异无显著性，未出现中心效应。8、关于合并用药：两组均有部分病例在不同试验期间合并使用降糖药，两组合并用药构成比比较，差异无显著性意义（P0.1）。主要合并用药为二甲双呱类、磺脲类降糖药，如美迪康、美吡达、达美康、格华止、格列美脲、瑞易宁、孚来迪、诺和龙、优降糖等，以及消渴丸。试验期间，治疗组和对照组各有136例、48例病例未合并任何降糖药，其疗效结果为：两组治疗前后空腹、餐后2小时血糖水平比较，差异均有统计学意义。但两组治疗前后空腹、餐后2小时血糖水平下降值及下降幅度度比较，差异无统计学意义。表明单独服用金糖宁胶囊、拜唐苹片治疗型糖尿病均有降低空腹、餐后2小时血糖的作用。9、安全性结果：安全性检测结果：两组治疗后均有部分病人血、尿常规、肝肾功能、心电图检测结果出现异常，但均难以证实其与试验药物的因果关系。不良事件/不良反应观察表明：治疗组共12例出现不良事件，发生率为3.34%（12/359）。其中7例出现腹胀、腹泻、腹痛、肛门排气增加等消化道症状（其中3例停药，退出试验），1例出现心前区痛（治疗前后心电图均正常），1例出现胸闷，1例出现腹痛、反酸、右肾区痛，1例出现皮疹、瘙痒（停药，退出试验），1例出现恶心、腹痛、皮疹（停药，退出试验）。除出现胸闷患者的因果关系判断为“不可能”外，其余均判断为“可疑不良反应”。对照组共5例出现不良事件，发生率为4.20%（5/119）。均为恶心、呕吐、腹胀、腹泻、腹痛、肛门排气增加等消化道症状，其中3例停药，退出试验。因果关系判断为“可疑不良反应”1例、“可能不良反应”2例、“很可能不良反应”1例、“无法判断”1例。通过期临床试验，进一步验证及客观评价金糖宁胶囊的治疗作用和安全性。金糖宁胶囊与阳性对照药疗效比较，差异无统计学意义，但金糖宁胶囊用于治疗型糖尿病属于湿浊中阻兼血瘀证患者能降低患者空腹、餐后2小时血糖及糖化血红蛋白水平，对血脂代谢异常有一定的改善作用，并能明显改善患者的主要临床