课件：帕金森病早期诊断及治疗.ppt

帕金森病早期诊断及治疗,临床特点,静止性震颤 肌强直 运动迟缓 姿势平衡障碍,帕金森震颤,多数患者以震颤为首发症状。 静止性震颤。 多为不对称性。 情绪激动或精神紧张时加剧，睡眠中可完全消失。,肌强直,初期患者感到患肢运动不灵活，有僵硬或紧张的感觉，出现动作困难。 对侧肢体的自主运动可诱导出肌张力的增高。 “铅管样强直”、“齿轮样强直”。,运动迟缓的具体表现,一般性表现： 动作启动困难 自主动作变慢、幅度变小 重复动作易疲劳 做序列性动作困难 不能同时做多个动作 僵住,特殊表现： 解系鞋带、扣纽扣难 “小写症” “面具脸” 手摆动减少 流涎 言语减少，语音低沉、单调。,姿势平衡障碍,慌张步态 病人站立不稳，肢体反射减弱，容易向前或向后倒。 后拉试验 提示疾病已进入中晚期,其他,植物神经功能紊乱现象，如唾液和皮脂腺分泌增多，汗分泌增多或减少。 小便排泄困难或/和直立性低血压，多在疾病晚期，使用左旋多巴后。 疾病晚期，部分病人可合并痴呆或抑郁等精神症状。,定义,帕金森病综合征：以震颤、运动迟缓、肌张力增高、姿势平衡障碍为临床特征的一组疾病症侯群。 帕金森病：病因不明的帕金森病综合征。 继发性帕金森病：由已知原因所致的帕金森病综合征，如脑炎引起的。 帕金森病叠加综合征：具有帕金森病综合征和其它症状的一组神经变性疾病。,诊断步骤,Step1: 帕金森综合征的诊断： 运动迟缓 (主动运动起动慢,重复动作速度逐渐减慢,幅度减小）; 至少下列中一项: 肌强直; 4-6hz静止性震颤 ； 姿势不稳,非视觉、前庭、小脑或本体觉病变引起；,诊断步骤,Step2:帕金森病排除标准： 反复脑卒中史，帕金森症状阶梯式进展； 反复脑外伤病史； 明确的脑炎病史； 动眼危象； 症状发作时安定药物治疗有效 亲属中多人患病 症状持续缓解 3年后依然单侧表现 核上凝视麻痹 小脑症状； 早期严重的自主神经功能障碍； 早期严重的痴呆伴有记忆、语言和行为异常； Babinski 征阳性 CT发现脑肿瘤和交通性脑积水； 大剂量Ldopa治疗无反应（排除吸收不良）,诊断步骤,Step3：帕金森病诊断支持标准： 单侧发病 静止性震颤 进行性发展 两侧不完全对称，发病一侧严重 L-dopa治疗反应良好（70100） 严重L-dopa引起舞蹈症 L-dopa治疗有效5年或更长； 病程10年以上,Hughes AJ, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1992;55(3):181-184,三个步骤,确定是否属于帕金森综合症（具备运动迟缓和肌强直、46Hz静止性震颤、姿势步态异常； 运用排除标准进行排除； 在第一二步基础上，具有任何三种特有症状即可诊断 帕金森病,Differential diagnosis,早期帕金森病与其他帕金森综合征主要鉴别要点： 左旋多巴治疗反应差 发病时症状对称 病情迅速进展 缺乏震颤 自主神经功能障碍,MSA,any 2 of these features provided a sensitivity of 87.1% and a specificity of 70.5% for distinguishing MSA from PD: (1) 自主神经症状 (体位性低血压，尿便障碍和性功能障碍) (2)左旋多巴治疗反应差 (3) 早期症状波动 (4)肌强直发病,结论,帕金森早期的明确诊断对于合适的治疗至关重要 需要与一系列帕金森综合征鉴别： MSA, PSP, drug-induced parkinsonism, vascular parkinsonism, and essential tremor 诊断指南的运用有利于降低误诊率 病史和临床症状，诊断性治疗，各种影像学检查综合运用有利于早期正确诊断和治疗,帕金森病的治疗,帕金森病药物治疗, 多巴替代治疗 多巴胺受体激动剂 单胺氧化酶B抑制剂 儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂 促多巴释放剂：金刚烷胺 抗胆碱能药：安坦等 腺苷A2A受体拮抗剂 Vitaline CoQ10, 1967年Cotzias等首先应用左旋多巴（Levodopa） 于治疗帕金森病 左旋多巴为治疗PD的“金标准”，能够有效缓解PD 患者症状 改善功能障碍，工作能力和独立的日常生活活动 能力 使用原则：从小剂量开始逐渐加量，争取以最小 的剂量获得满意的临床疗效 长期大量使用后会引起运动波动及运动障碍 何时应用左旋多巴治疗,左旋多巴PD治疗的“金标准”,左旋多巴用药原则 细水长流 不求全效 最小剂量达到满意效果,左旋多巴 常用剂量300 mg600 mg/d（左旋多巴剂量） 饭前1小时或饭后1个半小时服用 急性副作用恶心、呕吐和直立性低血压 长期副作用 运动并发症 (30%-50%的PD患者在左旋多巴治疗5年后出现) 非运动症状,复方左旋多巴制剂 美多芭 苄丝肼（Benserazide）左旋多巴 息宁卡比多巴（Carbidopa）左旋多巴 常用剂型有标准片和控释片,左旋多巴各种剂型的应用,复方左旋多巴 美多芭标准片（50/200） 起效快、半衰期短 从1/4片开始 渐增至最低有效剂量 通常不超过4片/日,息宁控释片（50/200） 相对药效时间较长 多用于症状波动的晚期PD 患者以增加“开期” 生物利用度较低，只相当于 美多芭的70%,血药浓度稳定作用时间长， 服药次数较标准片减少38-42。,复方左旋多巴控释剂特点,高蛋白饮食影响左旋多巴的疗效: 影响左旋多 巴在十二指肠中的吸收, 阻碍左旋多巴通过血 脑屏障。 用药宜在餐前1小时或餐后11/2小时，餐前用 药比餐后用药疗效更好。 食谱：早、中餐以碳水化合物为主，晚餐以蛋 白质为主。,左 旋 多 巴 与 饮 食 关 系,左旋多巴的主要并发征,症状波动 疗效衰退、晨僵、肌张力障碍、冻结 运动障碍 剂峰运动障碍、双相运动障碍 精神症状,可绕过变性的神经元，直接刺激DA受体； 多数不依赖内源性DA及其合成酶的存在，可延长 L-多巴的有效性； 选择性激活DA受体； 在纹状体内半衰期长，有利于克服症状波动； 不产生游离基团或潜在的毒性代谢物，不损伤DA 神经元； 在肠道吸收和经过血脑屏障的过程中，不与蛋白 质或氨基酸发生传输竞争；并可以非胃肠道给药； 可能具有神经元保护作用。,多巴胺受体激动剂优点,DA受体激动剂 麦角类衍生物 溴隐亭(bromocriptine) 培高利特(pergolide) 麦角乙脲(lisuride) -二氢麦角隐亭(克瑞帕) 卡麦角林(cabergoline) 非麦角类衍生物 吡贝地尔(piribedil)缓释剂（泰舒达） 罗匹尼罗(ropinirole) 普拉克索(pramipexole) 阿朴吗啡(APOKYN，Apomorphine)：针剂 罗替戈汀(Rotigotine)：硅树胶贴剂（透皮贴片）,帕金森病伴症状波动者 帕金森病无症状波动的早期患者 帕金森病晚期，因脑内缺乏多巴脱羧酶而应 用复方左旋多巴无效者,多巴胺受体激动剂治疗适应证,多巴胺受体激动剂早期治疗帕金森病,可能减少症状波动与运动障碍的发生率 减少左旋多巴的使用剂量 可能具有神经保护效应，延缓疾病的进展 改善PD的运动症状,DA受体激动剂的分类、半衰期和常用剂量,多巴胺受体激动剂的用法,小剂量、缓慢递增； 与复方左旋多巴合用的疗效较单用强； 减少复方左旋多巴的用量； 严格掌握“个体化”。,早期治疗,DA受体激动剂 急性副作用与左旋多巴类似 易引起精神症状（幻觉和精神病） 红斑性肢痛症 肺或腹膜纤维化 雷诺现象 突发睡眠发作 限制性瓣膜心脏病 (培高利特),少见,与左旋多巴合用的疗效,进一步提高左旋多巴作用， 显著改善PD症状。 缓解症状波动和运动障碍。 降低左旋多巴用量。,抑制DA分解代谢, 单胺氧化酶抑制剂（MAOI-B）： 丙炔苯丙胺（Deprenyl,Selegiline,Jumex)。 儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂(COMT-I):答是美（Tasmar），珂丹（Comtan）。,左 旋 多 巴 的 代 谢 途 径,左 旋 多 巴 Levodopa,3 氧 甲 基 多 巴( 3- OMD),多 巴 胺 Dopamine,左 旋 多 巴 Levodopa,3 氧 甲 基 多 巴( 3- OMD),甲 氧 基 络 胺 (3-MT),二 羧 基 苯 乙 酸 (DOPAC),高 香 草 酸 (HVA),多 巴 胺 (Dopamine),COMT,X,X,COMT,COMT,COMT,MAO,MAO,X,X,X,多 巴 脱 羧 酶 DDC,多 巴 脱 羧 酶 DDC,Tolcapone,Tolcapone,Tolcapone,Tolcapone,外 周,脑 内,载 体,苄 丝 肼 卡 比 多 巴,COMT-I(答是美)的作用, 提高左旋多巴的疗效 延长“开”期时间约25 缩短“关”期时间约40 减少左旋多巴用药约30,COMT-I(答是美)的副作用, 多巴胺能：与复方左旋多巴相同 非多巴胺能：腹泻,COMT-I的适应证, 帕金森病伴症状波动者 帕金森病无症状波动者,COMT-I(答是美)的用法, 答是美 50mg，tid开始，一般100-150mg, tid，最大不超过200mg，tid。 须与复方左旋多巴同时服用，单用无效 用药1-2天即有效，需同时减少复方左旋 多巴剂量。,Comtan(Entacapone), 与Tasmar 一样，同属于COMT-I， 对帕金森病治疗有效。,Stalevo,Carbidopa+ Levodopa+Entacapone Stalevo 50: Carbidopa12.5mg+ Levodopa50mg+ Entacapone200mg Stalevo 100: Carbidopa 25mg+ Levodopa 100mg+ Entacapone 200mg Stalevo 150: Carbidopa 37.5mg+ Levodopa 150mg+Entacapone 200mg,MAO-B抑制剂, 增加脑内DA释放与合成，减少DA的分解代谢。延长DA的作用时间。 增强左旋多巴的疗效，减少左旋多巴用量约25 。 疾病早期与维生素E合用(DATATOP) 可能有延 缓疾病进展的作用。,MAO-B抑制剂的适应证, 帕金森病伴症状波动患者 帕金森病无症状波动的早期患者,单胺氧化酶B型抑制剂, 丙炔苯丙胺(Deprenyl,Selegiline,Jumex) Lazabemide(R019-6327) Rasagiline,与左旋多巴合用，5-10mg/日， 早、中午应用，勿午后服用。 与维生素E合用(DATATOP), 用于疾病早期， 推迟复方左旋多巴应用。,丙炔苯丙胺(司来吉兰、咪多吡),腺苷A2A受体拮抗剂,双盲、安慰剂对照，观察时间为6周，所有患者头两周均 给予安慰剂，然后接受2周40mg/日和2周80mg/日KW- 6002胶囊。 15例中至重度PD患者，男8例，女7例，年龄6312岁， 平均病程8.16.2年。在研究前均稳定单用左旋多巴或短 时间与多巴胺受体激动剂联用达4周以上。 所有患者均有症状波动，6名有剂峰异动症。 于第2、4、6周进行疗效评定。,结果：试验组12例，安慰剂组3例。服用KW- 6002 40mg和80mg时的血浆浓度分别为323 35ng/mL和66854ng/mL。 左旋多巴剂峰浓度时并不影响KW-6002血浆浓 度（40mg时为34324ng/mL，80mg时为725 65ng/mL）。,其他对症治疗药物 抗胆碱能药 安坦 东莨菪碱 开马君 苯甲托品 金刚烷胺,安坦（Artane） 适用于静止性震颤为主且认知功能完好年轻患者 起始用量为1mg BidTid 2mg Tid 前列腺增生或闭角型青光眼的患者需慎用 撤药效应（withdrawal effects） PD症状的急性恶化（acute exacerbation）,金刚烷胺（Amantadine） 有一定的抗PD效果 （有限） 可能有神经保护作用 初始用量为50mg，BidTid 必要时可增至100mg BidTid 中枢副作用：意识模糊、幻觉、失眠和梦魇 外周副作用：网状青斑、脚踝水肿、口干、视力模糊 撤药效应,辅酶Q10,多中心随机双盲对照临床研究 80例平均分为4组 安慰剂组、服用辅酶Q10 300mg/d、600mg/d、1200mg/d 随访16月：服用1200mg/d药物组UPDRS增加最少，与安慰剂组有显著差异（P0.01),Arch Neurol 2002; 59(10)：15411550,辅酶Q10,Arch Neurol 2002; 59(10)：15411550,P0.05,维生素E Vitaline CoQ10 谷氨酸释放抑制剂力如太(riluzole),帕金森病的治疗进展,神经保护治疗 一旦诊断，尽早治疗 如果保护性治疗疗效确切，应在功能障碍出现前就开始治疗 对症治疗 1.早期治疗 2.晚期治疗 1）运动并发症 2）其他症状,神经保护治疗,神经保护治疗,单胺氧化酶B型（MAO-B）抑制剂 司来吉兰（Selegiline） Zydis Selegiline Rasagiline,神经保护治疗,司来吉兰（Selegiline）,神经保护治疗,司来吉兰（Selegiline） 用量：2.55mg，每日二次（早、中午） 副作用：运动障碍（异动症） 精神障碍 老年患者初始剂量2.5mg（每日二次） 根据需要再增至5mg,神经保护治疗,Zydis Selegiline 经口腔粘膜吸收 吸收更有效、更稳定，更安全 Rasagiline 正处于III期临床试验中,神经保护治疗,潜在的神经保护剂（未经循证医学验证） （1）谷氨酸毒性阻滞剂 兴奋性氨基酸拮抗剂 谷氨酸释放抑制剂（如利噜唑） 谷氨酸再摄取增强剂 一氧化氮合成抑制剂 多（ADP-核糖）聚合酶抑制剂,神经保护治疗,（2）抗氧化剂 自由基捕获剂（VitE，谷胱甘肽） 谷胱甘肽 铁螯合剂 （3）钙通道阻滞剂 （4）促线粒体生物能转换剂 肌酸 辅酶Q10 银杏制剂 烟碱 肉毒碱,神经保护治疗,（5）抗炎制剂 非甾体抗炎剂（如COX-2抑制剂） （6）类固醇 雌激素 （7）营养因子 胶质细胞源性神经营养因子（GDNF） 免疫菲林（Immunophillins）,神经保护治疗,（8）移植策略 人胎脑黑质细胞移植 猪胎脑黑质细胞移植 （9）抗凋亡制剂 去甲基司来吉兰，TCH-346 Caspase抑制剂 （10）维持线粒体孔关闭的制剂（如环孢霉素) （11）防止蛋白积聚和聚合的制剂,何时开始对症治疗,？,早期治疗,首选药物,左旋多巴,多巴胺受体激动剂,早期治疗,影响初始用药的因素 （1）年龄 年轻患者（65岁）首选DA受体激动剂 年老患者首选复方左旋多巴 年老患者不提倡用抗胆碱能药、金刚烷胺 （2）认知损害 多主张服用复方左旋多巴（即释型为最佳） 避免复杂用药,早期治疗,影响初始用药的因素 （3）疾病的严重程度 （4）失业危险 （5）经济承受能力,早期治疗,晚期治疗,晚期PD的各种表现 （1）运动并发症 症状波动 运动障碍 （2）其它症状 1）神经精神障碍 2）自主神经功能紊乱 3）摔跤 4）睡眠障碍,症状波动原因,外周原因: 胃排空速度减慢 饮食中蛋白太多 血中半衰期缩短 中枢原因: 对多巴胺受体脉冲式刺激 多巴胺贮存能力下降 多巴胺受体的变化,运动并发症治疗,症状波动 处理原则,手术治疗,药物调整,调整蛋白饮食,运动并发症治疗,运动障碍 处理原则,复方左旋多巴减量，增加次数,复方左旋多巴减量，加用DR激动剂,复左旋多巴减量，加用COMT抑制剂,停用复方左旋多巴控释片,金刚烷胺,药物调整,手术治疗,运动并发症治疗,肌张力障碍 晨起肌张力障碍 睡前加用控释片或长效DA受体激动剂 起床前服用左旋多巴标准片或水熔制剂 左旋多巴治疗后效果最显著时 处理同“剂峰运动障碍”,运动并发症治疗,药物治疗无效时可考虑手术治疗,运动并发症治疗,手术方法与治疗目标 （1）损毁术 丘脑切开 主要治疗震颤 苍白球切开 对震颤、强直、运动不能、步态异常、 姿势障碍和药物引起的运动障碍均有效 丘脑底核切开 同苍白球切开术,运动并发症治疗,（2）深部高频脑刺激 丘脑DBS 同丘脑切开术 苍白球内侧部DBS 同苍白球切开术 丘脑底核DBS 同苍白球切开术 （3）移植 人胎脑黑质移植 猪胎脑黑质移植 功能重塑 神经营养因子移植（如GDNF） 干细胞,不同手术的优缺点,+ 轻度改善；+ 中度改善；+ 显著改善 *双侧手术的危险性：1 最小；2 较大；3 最大,其它症状的治疗,神经精神症状 依次减少或停用 抗胆碱能药 金刚烷胺 司来吉兰 DA受体激动剂,其它症状的治疗,认知障碍和痴呆 纠正感染、脱水、电解质失调或其他代谢异常等 回顾用药史，停用不必要的药物 如有可能，停止镇静药和抗焦虑药的应用 若采取以上措施患者仍有意识模糊或幻觉，则将左旋多巴逐步减量 还可以考虑应用胆碱酯酶抑制剂 安理申（aricept）或艾斯能（exelon）等,其它症状的治疗,幻觉和谵妄 药物调整 神经安定剂 禁忌：氟哌啶醇、奋乃静、氯丙嗪 （阻滞纹状体D2受体而加重PD症状） 适用：氯氮平、奥氮平、喹硫平 （选择性阻断边缘和皮质的D3、D4和D5受体）,其它症状的治疗,行为和情绪障碍 抑郁 更好地抗PD治疗 心理治疗 抗抑郁治疗 选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）,其它症状的治疗,行为和情绪障碍 易激惹 更好地控制症状波动 抗焦虑治疗 阿普唑仑、劳拉西泮、地西泮 焦虑和惊恐发作 更好地抗PD治疗 抗抑郁治疗 抗焦虑治疗,其它症状的治疗,自主神经功能障碍 （1）便秘 饮食调整 增加运动 停用抗胆碱能药 大便软化剂多库酯钠或乳