课件：药理学-李庆平-10抗心衰药物.ppt

抗慢性充血性心力衰竭药 Treatment of chronic or congestive heart failure,慢性充血性心力衰竭 （chronic or congestive heart failure，CHF）,各种病因引起的多种心脏疾病的终末阶段。适当静脉回流下，心排出量绝对/相对减少，不能满足机体、组织所需的一种病理状态，同时它又是一种超负荷心脏病, 心肌收缩/舒张功能下降，最终致体/肺循环淤血，称为CHF。,病因 - 1、心肌受损 心肌炎、心肌病 心肌缺血、冠心病心肌本身受到损伤，心肌收缩减弱 。,病因 - 2、 心肌负荷过重 （1）容量负荷：前负荷，舒张期负荷心脏在舒张期心内残余血量 主动脉瓣关闭不全 二尖瓣关闭不全 不能将左心室的血液充分泵入主动脉（因部分进入左心房）左心负荷加重； 肺动脉瓣关闭不全 三尖瓣关闭不全右心室血量增加右心负荷加重,（2）压力负荷：后负荷、收缩期负荷 心室在收缩期所要克服的排血阻抗高血压、主A狭窄、肺A狭窄、肺A高压等。,病因- 3、心室充盈受限 心脏收缩时将心内血液泵出去，在舒张期有足量的血液充盈心室。 由于机械性原因 心包填塞、缩窄性心包炎、二尖瓣狭窄、 心室充盈受阻收缩时不能泵出足够的血液。,病因-4、心脏电激动形成及传导障碍 心动过缓 长时间泵血一次 心动过速 舒张期缩短 得不到充分的充盈,CHF药物治疗的演变,心 肌 病 变,心脏前、后负荷,交感神经系统激活,（扩血管药）,（利尿药，醛固酮受体拮抗剂）,(ACEI，AT1拮抗药),（受体阻断药）,(ACEI),（正性肌力药物）,CHF的病理生理机制及药物作用环节,正性肌力药物 扩血管药 受体阻断药 卡维地洛等(第三代,兼受体阻断) 利尿药 噻嗪类 钙拮抗药 氨氯地平(长效,DHP类),强心苷类 地高辛等 磷酸二酯酶(PDE)抑制剂 氨力农、米力农 受体激动药 多巴酚丁胺 新多巴胺受体激动药,血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)硝基扩血管药 硝普钠等,治疗CHF药物的分类,一、强心苷类 cardiac glycosides,来源于玄参科和夹竹桃科植物如紫花洋地黄，毛花洋地黄，黄花夹竹桃等，故又称洋地黄类(digitalis)药物。临床常用的有地高辛(digoxin),洋地黄毒苷(digitoxin)及毛花苷C(cedilanide)。,【Effect and Mechanisms】 对心脏的作用 对心肌收缩力作用 对心率影响 对心肌耗氧量影响 心肌电生理特性影响 对ECG影响 对神经-内分泌作用 对血管及肾脏的作用,地高辛（digoxin）, Positive inotropic action: 心肌收缩敏捷而有力 表现： （1）等张收缩：心肌缩短速度，使收缩期，舒张期 。 （2）等长收缩：心肌收缩最大张力， 张力上升速度。 （3）CHF心脏作功效率，心室功能曲线上升，左移，射血分数。 特点：（1）直接心肌收缩性； （2）对正常及CHF心脏均有作用； （3）CHF心脏CO，不正常心脏CO。,1.对心脏的作用,NAK=Na+-K+-ATP酶 AP=动作电位 NCE=钠钙双向交换,Na+ 外流 Ca2+内流 Na+ 内流 Ca2+外流,强心苷 Na+, K+ ATPase Na+, K+ 交换 Cell内Na+短暂 C内Na+ 超负荷， 失K+ 影响Na+ - Ca2+ 交换机制 Ca2+超负荷 异位节律点 自律性 Na+ 外流，Ca2+内流 后去极 Na+ 内流，Ca2+外流 C内 Ca2+ i 心律失常 正性肌力,治疗量,中毒量,强心苷正性肌力作用机制,CICR,CICR: Calcium induced calcium release,心肌的兴奋收缩偶联机制,1.对心脏的作用, Negative chronotropic action： 特点：只减慢CHF心脏窦性频率 机制：治疗量 CO敏化颈A窦、主A弓，兴奋迷走；增敏窦弓感受器，直接兴奋迷走和结状N节及SAN对ACh敏感性。大量 直接抑制窦房结 意义：负性频率心动周期舒张期心室充盈好，利于CO,心肌自身供血；心肌获充分休息心功能改善。,1.对心脏的作用,CHF心脏耗氧量：正常心脏耗氧 （1）对CHF心脏收缩力耗氧量 （2）CO心室内残余血量心室容积室壁张力耗氧量 （3）负性频率耗氧量 总耗氧量,对心肌电生理特性的影响 窦房结自律性 房室传导 心房ERP 浦肯野纤维自律性，ERP 机制：抑制Na+-K+-ATP酶细胞内K+最大舒张电位（少负）自律性；ERP（地高辛中毒时易引起室性心动过速或室颤）,1.对心脏的作用,与增加迷走神经活性、促进钾外流、减慢钙内流有关,地高辛,地高辛对心肌电生理的作用,地高辛对心电图的影响,治疗量 最早T波压低，甚至倒置；S-T段呈鱼钩状，与AP 2相缩短有关。 P-R间期延长，说明房室传导 Q-T间期缩短，反映浦肯野纤维和心室APD缩短。 P-P间期延长，说明心率减慢. 中毒量：可引起各种心律失常,2.对神经系统及神经内分泌的作用,对神经系统作用 治疗量：直接/反射性抑制交感神经活性； 长期应用降低循环NA，抑制交感活性 中毒量：增强交感活性（通过中枢和外周作用），易诱导心律失常发生。 神经内分泌作用 Digoxin 可抑制RAS；强心苷促进ANP分泌，恢复ANP受体敏感性而对抗RAS，产生利尿作用,3.对血管及肾脏的作用,血管作用：收缩血管平滑肌外周阻力局部血流；CHF时，强心苷直接/间接抑制交感其缩血管效应局部血流 肾脏作用：CO肾血流间接利尿；抑制肾小管细胞Na+-K+-ATP酶，减少对Na+再吸收直接利尿。,一、治疗CHF：各型,（1）加强心肌收缩性，增加CO CO缓解CHF时A供血不足症状 CO肾血流尿量水钠潴留血容量缓解V淤血症状 CO收缩末期心室残血量心室舒张末期压力和容积回心血量缓解全身V淤血症状 （2）心肌耗氧量，改善心脏泵血功能,【临床应用】,强心苷对不同病因引起的CHF疗效有差异 1.伴有房颤及心室率快：疗效最好 2.继发于高血压,瓣膜病，先心：疗效良好 3.继发于甲亢，严重贫血，vitB1缺乏：疗效较差 4.继发于肺源性心脏病,心肌炎风湿活动期，效差 5.伴有机械性阻塞:(缩窄性心包炎,高度二尖瓣狭窄，心包积液） 几乎无效。,心房纤颤：350-600次/分（f波） 强心苷迷走兴奋房室传导心室率 心房扑动：240-430次/分（F波） 强心苷心房ERP扑动变颤动心室率； 阵发性室上性心动过速：（现已少用),房扑,二、心律失常：,【不良反应与注意事项】,胃肠道反应：注意与CHF未控制症状相区别 CNS：眩晕、头痛、疲倦、失眠 ；视觉障碍（黄视、绿视、复视等，停药指征） 心脏反应：各种心律失常，危险！ 快速型心律失常：室早、二联律 (33%) ,室性心动过速甚至室颤。与胞内失K+有关。 过缓性心律失常：窦性心动过缓(60bpm)、房室传导阻滞。,中毒救治停药！,补钾： 快速型心律失常。与强心苷竞 争Na+-K+-ATP酶，减少强心苷与酶结合； 苯妥英钠： 强心苷引起的室性心动过速。 使与强心苷结合的Na+-K+-ATP酶解离下来，恢复 酶活性；抑制后除极 利多卡因： 室性心动过速和室颤； 阿托品： 房室传导阻滞、窦性心动过缓； 地高辛抗体Fab片段： 极严重中毒。,1.明确中毒症状，停药指征;（心电图监测） 2.血药浓度监测:地高辛3ng/ml,洋地黄毒甙45ng/ml -停药； 3.注意药物相互作用： 奎尼丁：90%患者血药浓度提高一倍合用时减少地高辛用量 30-50%。 排钾利尿药：低血钾 加重毒性，注意补钾； 钙阻滞剂：维拉帕米抑制地高辛经肾小管分泌减量50%； 肝药酶诱导剂：血药浓度。,【中毒预防措施】,【给药方法】,经典给药法：较少采用 每日维持量法：目前倾向于小剂量化，一般采用无负荷量(no-loading dose)的维持量法，可减少中毒发生率. 地高辛每日0.25mg（0.125-0.375mg），经6-7d达到Css。,二、血管紧张素转化酶抑制药 卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)等,抗CHF的作用机制 抑制AngI转化酶的活性： AngII生成 降低儿茶酚胺、加压素、ET1含量,恢复下调1 缓激肽（可促NO及PGI2产生）降解 醛固酮生成；恢复心钠肽含量及清除自由基 改善血流动力学：全身血管阻力，CO，室壁张力，肾血流等。 抑制并逆转心肌肥厚及心室重构,效应,AT1受体,ACE,Ang原,Ang,Ang ,肾素,糜酶,醛固酮,促生长 促心肌肥厚,ACEI,醛固酮受体,螺内酯,AT1受体 拮抗药,缓激肽,失活肽,NO,PGI2,ACE,RAS,激肽系统,作用于RAS系统药物主要作用,抗血管增殖,抗生长,ACEI逆转重构肥厚的机制,心肌及血管平滑肌都含有原癌基因，参与细胞生长、分化、增生的调控。 1、ACEI AngII 细胞内DNA，RNA含 量 蛋白质合成促生长作用 2、ACEI AngII 原癌基因c-fos,c-myc, c-jun表达 细胞生长增殖,AngII受体(AT1)拮抗药抗CHF特点,不仅拮抗ACE途径产生的Ang，同样拮抗非ACE途径(糜酶)产生的Ang； 不良反应少，不易引起咳嗽、血管神经性水肿等 抗CHF作用类似ACEI，降低患者再住院率和病死率 药物有：氯沙坦（losartar）,维沙坦（又称缬沙坦,valsartan）,伊白沙坦（irbesartan）,三、利尿药(Diuretics),1. Effects on CHF 血容量 前负荷 血管扩张 后负荷（促钠，血管内Ca2+） Clinical uses： 有容量负荷征象的CHF; 与ACEI合用 轻度CHF： 噻嗪类 急性或严重CHF：呋塞米 /螺内酯,四、血管扩张药,【抗CHF机制】 扩张V回心血量心脏前负荷肺楔压 、左室舒张末压肺淤血；（用于肺压明显升高，肺淤血明显者） 扩张小A外周阻力后负荷COA供血(用于CO明显减少而外周阻力升高者） 硝酸甘油：主要扩V。肼屈嗪：主要扩A。 硝普钠：扩A、V。哌唑嗪：扩A、V。,血管扩张药,特点： （1）易产生耐受性，作用短，长期疗效不佳 （2）不良反应多：反射性心率加快，体位性低血压，水钠潴留等； （3）主要用于对正性肌力药物，利尿药无效的顽固性心衰病人。,五、-受体阻断药,【Effect and Mechanism】 拮抗CHF时过高的交感神经活性 （HR、心肌收缩力、肾素分泌 、 RASS） 上调受体，抗心律失常 carvedilol兼有阻断受体、抗生长及抗氧自由基等作用，长期应用降低死亡率，提高生存率。 可选用的受体药物：拉贝洛尔（labetalol）、卡维洛尔（carvedilol）、比索洛尔（bisoprolol）,Clinical Uses: 基础病因为扩张型心肌病者尤为合适 用于已采取了标准的利尿剂+ACEI+digoxin治疗的非卧床的、稳定的心衰患者。 注意： 应用初期可出现（第3-5周内）心功能恶化，须小量给药，逐渐增量到最大耐受剂量（数月内）。 不能突停。,- Receptor Blocker,六、其他抗CHF药物: 1.磷酸二酯酶抑制药,抑制磷酸二酯 (PDE ) cAMP正 性肌力和扩血管外周阻力心输出量。 用于心衰短时间的支持疗法，尤其对强心苷、 利尿药、扩血管药反应差者。 长期应用可增加死亡率，缩短生存时间。 氨立农(amrinone) 、米力农(milrinone),2.钙通道阻滞药（CCB）,短效CCB如硝苯地平等可使CHF恶化，增加CHF者的病死率，不适于CHF治疗 长效CCB如氨氯地平等作用出现缓慢而持久，在治疗CHF时不伴有不利的神经激素方面作用，且可逆转心肌肥厚。此外，该药还有抗动脉粥样硬化、抗TNF-及IL等作用。 继发于冠心病、高血压及舒张功能障碍的CHF,3. 钙增敏剂,增加肌钙蛋白C对钙离子敏感性，具有增加收缩力、扩张血管且不增加能量消耗的作用。但具舒张延缓和提高舒张期张力副作用。多数还兼具PDE抑制作用。 常用药：匹莫苯、硫马唑、噻唑嗪酮 4.受体激动药: 多巴酚丁胺、异波帕胺,心力衰竭治疗建议概要（2002） 不同心功能分级心力衰竭患者的治疗 NYHA心功能级：控制危险因素；ACE抑制剂。 NYHA心功能级：ACE抑制剂；利尿剂；-受体阻滞剂；地高辛用或不用。 NYHA心功能级：ACE抑制剂；利尿剂；-受体阻滞剂；地高辛。 NYHA心功能级：ACE抑制剂；利尿剂；地高辛；醛固酮受体拮抗剂；病情稳定者，谨慎应用-受体阻滞剂。,心功能一级（心功能代偿期）：无症状，体力活动不受限制。 心功能二级（一度心功能不全）：较重体力活动则有症状，体力活动稍受限制。 心功能三级（二度心功能不全）：轻微体力活动即有明显症状休息后稍减轻，体力活动大受限制。 心功能四级（三度心功能不全）：即使在安静休息状态下亦有明显症状，体力活动完全受限。,NYHA分级法,思考题,1.治疗CHF的药物有哪几类？主要代表药？ 2. ACEI治疗心衰的机制如何？ 3. 强心苷正性肌力作用的机理。 4.如何防治强心苷中毒？ 5.试述强心苷的药理作用？,后面内容直接删除就行 资料可以编辑修改