课件：抗菌药合理应用及毒副作用.ppt

抗菌药合理应用及毒副作用,上海 华山医院 抗生素研究所 张永信,不合理使用抗菌药危害,浪费卫生资源 增加不良反应发生 加快细菌耐药性产生,细菌耐药现象日趋严重,青霉素耐药肺炎链球菌（PRSP） 甲氧西林耐药金葡菌（MRSA） 耐甲氧西林表葡菌（MRSE） 万古霉素耐药肠球菌（VRE） 产超广谱内酰胺酶（ESBLs）G-杆菌 泛耐药G-杆菌,感染变化,G- 肠杆菌科耐药产ESBLs增加 葡萄糖非发酵耐药增加 (绿脓、不动、产碱) G增加 耐药葡(MRSA MRSE)，PISP 混合感染多 真菌增加,指导原则的基本内容,抗菌药的适应证 治疗性用药 预防性用药（内、外科） 针对病原选择疗效好、安全的品种 尽早明确病原菌 依据药物的特点选择抗菌强、在感染部位达有效浓度、安全的品种 科学地给药 途径、剂量、次数、疗程、联合用药 特殊（生理、病理状态）人群的用药 落实药事管理措施,5.强调有效的行政管理,非限制使用、限制使用、特殊使用,微生物检测,二级、三级医院不同要求,发挥药事委员会职能,制定实施细则,抗菌药物分级管理,严格按照抗菌药物分级管理制度规定 加强抗菌药物临床应用的管理,“特殊使用”的抗菌药物应严格掌握临床应用指征，经抗感染或有关专家会诊同意，由具有高级专业技术职务任职资格的医师开具处方。 第四代头孢菌素;头孢吡肟; 碳青霉素烯类抗菌药物;亚胺培南/西司他丁、美洛培南; 糖肽类与噁唑酮类抗菌药物;万古霉素、去甲万古霉 素、替考拉宁、多粘菌素、利奈唑烷; 抗真菌药物：卡泊芬净，伊曲康唑（口服剂、注射 剂），伏立康唑（口服剂、注射剂），两性霉素B含脂制剂。,分级管理,非限制使用类：长期应用证明安全、有效、价格较低 青、普青 林可、克林 苯唑、氯唑 磷 阿莫、氨苄 SMZ-TMP 哌拉 甲硝唑 头孢唑啉、拉定 呋喃妥因、唑酮 一代、二代口服 黄连素 呋辛、替安 制霉菌素 红 乙酰螺旋、麦迪、交沙 共35种,限制使用类 鉴于抗菌特点、安全性、耐药性的影响、价格略高,美洛、阿洛西林 氟喹诺酮 酶抑制剂复合剂 替哨唑、奥硝唑注射 头霉素类（西丁、美唑） 抗结核药 三代头孢注射、口服 两性B 氨基苷类（除依替米星） 5FC 四 半合成四 氟康唑 氯 伊曲康唑口服 罗红、阿齐、克拉 特比奈芬 磷霉素氨丁三醇 共74种,特殊使用类,碳青霉烯类 伊曲康唑注射剂 头孢米诺 卡泊芬净 拉氧头孢 伏立康唑 依替米星 多粘菌素 万古、去甲万古、替考拉宁 夫西地酸 共15种,1.指导原则特点 强调抗菌药应用指征,治疗性应用,细菌性感染 真菌、分枝杆菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次体、原虫感染,内科预防用药适应证,一或二种特定菌引起的感染，可能有效 一段时间内发生的感染，可能有效 原发病可治愈或可缓解，可能有效 免疫缺陷者一旦出现感染征兆，相关标本培养同时经验治疗,预防用药,外科预防用药,一般不用药 特定情况可用药（污染机会多、重要脏器或异物植入术、高龄、免疫缺陷）,清洁污染手术 污染手术,清洁手术 针对切口感染,针对性规范用药,手术部位感染或术后全身感染,一.常见手术预防用抗菌药物表,常见手术预防用抗菌药物表,外科预防用药给药方法,2.尽早查明致病原 针对用药,规范培养，测药敏，结合临床评价 根据临床特点 判断病原种类 危重感染先经验用药,基本思路,中、重度细菌感染尽力明确病原菌 病原不明者，按经验疗法给药 发挥每个品种最突出的药理特点,菌,药,正确收集临床标本,用药前收标本，提高阳性率 及时正确收标本，避免正常菌群污染 特殊培养，特殊试验 涂片染色 密切与临床联系,人体不同部位的主要正常菌群,部位 主要微生物 皮肤 葡萄球菌、类白喉杆菌、绿脓杆菌、非致病性抗酸杆菌 口腔 表皮葡萄球菌、溶血链球菌、奈瑟球菌属、乳酸杆 菌、类白喉杆菌、厌氧球菌、白念珠菌等 鼻咽腔 葡萄球菌属、型溶血链球菌、肺炎球菌、奈瑟球 菌等菌等 眼结膜 葡萄球菌、结膜干燥杆菌等 外耳道 葡萄球菌、类白喉杆菌等 肠道 大肠杆菌、产气杆菌、变性杆菌、产气荚膜杆菌、破伤风杆菌、脆弱类杆菌等 前尿道 表皮葡萄球菌、类白喉杆菌、非致病抗酸杆菌等 阴道 乳酸杆菌、类白喉杆菌、大肠杆菌等,血培养,畏寒、寒颤时，或高热前 选择不同部位的静脉 间隔抽血2-3次 抽血量足 成人10ml以上 床边直接接种 培养基加中和血液杀菌因子物质和抗菌药裂介、拮抗剂 或直接选用商售的血培养瓶 必要时抽骨髓培养 血培养1-2天 后发现培养液混浊，可先涂片染色,痰培养,清洁漱口后取清晨深部痰 以清洁无菌器皿收痰 涂片见炎症细胞为主，方做培养 痰经生理盐水冲洗等处理 及时作定量培养 取支气管冲洗液、洗刷液、环甲膜穿刺液作培养 重复培养其结果一致，常视为致病菌，而反复变化的结果，多为污染菌或寄殖菌,直接涂片,痰涂片见抗酸染色阳性杆菌 脑脊液或瘀斑刺破液涂片 脑脊液加墨汁混合后镜检 白喉患者咽部假膜涂片 免疫荧光、酶标抗体检测结合直接涂片镜检,2.尽早查明致病原 针对用药,规范培养，测药敏，结合临床评价 根据临床特点 判断病原种类 危重感染先经验用药,依据临床特点判断制病原 绿色脓液带荧光 绿脓杆菌 织坏死明显恶臭 厌氧菌 迁移性脓肿 金葡菌、消化链球菌、类杆菌 剧烈腹泻，镜检 产肠毒素细菌致 脓细胞、白细胞少 非入侵性肠炎,革兰阳性菌感染的临床,外毒素（蛋白质、多肽） *发热、高热及其毒性表现（面红、皮肤发烫 ，心率加快，脉洪、兴奋等） *血象：WBC增高，中性 *特殊性表现,外毒素的特殊表现,白喉毒素 心肌炎、循环衰竭、周围神经麻痹 破伤风毒素 肌痉挛搐、抽、角弓反张 肉毒毒素 肌肉麻痹 肠毒素（葡） 呕吐、腹泻 红疹毒素（链）红斑 炭疽毒素 损伤内皮细胞、出血、渗出、 皮肤坏死、休克、DIC 金葡表皮溶解毒素 大疱型天疱疮,中枢神经系感染的经验疗法,疾病名 相关情况 常见致病菌 首选方案 替代方案 脑脓肿 原发或邻近 链球菌属、类杆菌属、 三代头孢（头孢噻 青甲硝唑 器官感染 肠杆菌科、金葡菌、 肟或头孢曲松） 少数奴卡菌属 甲硝唑 术后、创伤后 金葡菌、肠杆菌科 苯唑三代头孢 万古三代头孢 脑膜炎 新生儿(50岁或 肺炎球菌、李斯 氨苄西林头 MER 酒精中 特菌属、阴性杆菌 孢噻肟或头孢 地塞米松 毒或衰竭 曲松地塞米松 细胞免疫受损 李斯特菌属、阴性杆菌 氨苄西林头孢他啶 伤后、术后 肺炎球菌(脑脊液 万古(明确为MRSA) MER 漏)、金葡菌、大 头孢他啶 肠杆菌、绿脓杆菌,中枢神经系感染的经验疗法,疾病名 相关情况 常见致病菌 首选方案 替代方案 脑室脑膜炎 表葡菌、金葡菌、大肠 儿童：万古头孢 （脑室腹 杆菌、少见白喉杆 噻肟或头孢曲松 腔分流术感染） 菌、痤疮丙酸杆菌 成人：万古利福平 CSF 阳球球菌 肺炎球菌 万古（头孢 噻肟或头孢曲 松）地塞米松 染 阴性球菌 脑膜炎球菌 青、氯（青霉素过敏者） 色： 阳性杆菌 单核细胞增多性 氨苄西林庆大 李斯特菌 阴性杆菌 流感杆菌、大肠杆 头孢他啶庆大 菌、绿脓杆菌 慢性脑膜炎 CSF培养阳性 肺炎球菌 青 症状CSF中淋 结核杆菌、隐球 病原菌而定，不急于行经验治疗 巴细胞增多 4W 菌、肿瘤、致病 菌不明（34） HIV感染者 50岁：隐球菌、抗 病原菌而定 酸杆菌、梅毒、HIV 化脓性脑膜炎、单核 细胞增多性李斯特菌,“理想”品种,抗菌作用独特 在感染部位药物浓度足够高 对患者安全,抗菌药最突出的特点,独特的抗菌特点 耐药革兰阳性菌 万古霉素 替考拉宁 利奈唑酮、 奎奴普汀/达福普汀 产ESBLs G-菌 碳青霉烯类、酶抑制剂复合剂 耐庆大G-菌 异帕米星、阿米卡星、奈替米星 嗜麦芽窄食单胞菌 特美汀、舒普深、氟喹诺酮类,组织浓度,骨 克林、林可、磷、氧氟、依诺、环丙 前列腺 氟喹诺酮、红、SMZ、TMP、四 胆汁 大环丙酯、林可、利福、哌酮、曲松； 庆大等、氨苄、哌拉 浆膜腔 大多药物可入，除包裹积液或脓稠,抗菌药在CSF中的浓度,脑膜无炎症时 脑膜炎时 脑膜炎时 CSF中浓度难测 CSF浓度MIC CSF浓度MIC CSF浓度MIC 氯 青 链 苄星青 SD 氨苄 庆大 林可 TMP 哌拉西林 妥布 克林 美洛西林 曲松 红 克拉 拉氧头孢 他定 苯唑 阿奇 吡嗪酰胺 唑肟 酮康唑 多粘 INH 噻肟 （0.8/d） 伊曲康唑 利福平 呋新 两性B 乙胺丁醇 西丁 乙硫异烟胺 氨曲南 氟康唑 美罗培南 5FC 四 甲硝唑 氧氟沙星 阿昔洛韦 环丙 培氟 阿米卡星 万古,药物的安全性,同组药物相比，选毒副作用小的品种 同样的药物选毒副作用小的剂型 同组的药物选耐药性不易产生的品种,氨基青霉素,氨苄 阿莫 金葡、链球、大肠 相似 相似 流感杆菌、厌氧菌 稍强 肠球、沙门 强2倍 杀菌作用 稍强、快 峰浓度(0.5) 5 10 生物利用度 高 皮疹等(%) 1020 5,第三代头孢,肠杆菌科 绿脓 耐酶 排泄 其他 噻肟 + + 耐 肾 肝内代谢 哌酮 + + 不耐 肝胆 出血倾向 曲松 + + + 耐 肝胆 半衰期长， 肾 入CSF多 他定 + + 耐 肾 免疫缺陷 者感染,碳青霉烯类,亚胺培南 美罗培南 帕尼培南 泰能 美平 克倍宁 Imipenem Meropenem Panipene G+ + + + 肠杆菌科 + + + 绿脓杆菌 + + + 厌氧菌 + + + 对去氢肽酶 不稳 稳定 尚稳 稳定性 中枢毒性 + + +,概念,肾毒性,肾毒性抗菌药 蛋白尿 管型尿 尿RBC 尿量 酸性尿转碱 尿毒症,内生肌酐清除,氮质血症,血肌酐,尿钾,氨基苷类,万古、去万古甲,多粘,两性B,毒 性,前庭毒 链 庆妥、卡、阿米、新奈替 耳蜗毒 新 阿米、卡 妥、庆、链奈替 肾毒 新庆妥 阿米 奈替链 神经肌肉阻滞 新链卡、阿米庆、妥,肾毒性,大多给药后36d发生，停药5d内消失 或逐渐恢复 多粘菌素 用药4d内 蛋白尿、血尿 20% 用药4d内 肾小管坏死 2% 两性B 不同程度 可逆不可逆 几乎都有 万古霉素 大剂量710天后多见 5% 氨基糖苷类 用药46d 尿液可逆变化 10%,氨基糖苷类注意事项,不作常规药用于门、急诊治疗咽痛等呼吸道感染、单纯尿感 新生儿、婴幼儿、老人避免应用，必须选用时严格调整剂量，必要时作血药浓度监测 孕妇、哺乳妇避免选用 不宜与其他肾毒性、耳毒性药物、神经肌肉阻滞剂、强利尿剂合用 按轻、中、重度肾功能不全调整剂量，大约为正常剂量2/31/2,1/21/5,1/51/10 严格控制口服与外用,万古霉素的特点,对革兰氏阳性菌包括MRSA，MRSE和肠球菌的作用最优 繁殖期杀菌剂，适应于严重感染 对难辩梭菌作用突出 组织分布好，能透入房水、脑膜炎和胎盘，达有效浓度 不良反应需引起重视(耳、肾毒性、红人综合征等) 肾功能不全者应作血药浓度监测 对敏感菌所致严重感染疗效确切 细菌耐药性产生慢，国内临床尚未见明显耐药菌,主要抗G+菌药物比较,万古霉素 去甲万古 替考拉宁 夫西地酸 抗菌G+菌作用 强 相似 相似，对 对MRSA更强 凝固酶（-） 对其他稍差 葡稍差 耐药 少 少 已出现 单用，易产生 入CSF 少 少 少 少 T1/2（h） 6 6 47 14 毒性 耳肾 相似、红 低、局部疼痛 低微 人综合症 TDM 必要时 必要时 不需 不需 给药途径 .IM. .PO.外用,夫西地酸 Fusidic acid,杀菌剂 主要作用于G菌包括MRSA，难辨梭菌等 体外:单用细菌易产生耐药。但某些国家长期局部用药，耐药增长并不明显 口服吸收好。药物分布广，脓液中浓度高，但难入CSF 毒性低。不良反应有消化道反应，皮肤、静脉刺激等。肝功能不全者慎用。,夫西地酸适应证,静脉给药主要用于葡萄球菌包括MRSA所致严重感染，需联合用药 特别适用于不能耐受万古、去甲万古者 口服作为维持治疗，也用于伪膜性肠炎,磷霉素,抗菌谱广，复盖G（包括部分MRSA、MRSE）、G-（包括绿脓杆菌） 抗菌活性次于青、头孢 细菌对本品与其他抗菌药物无交叉耐药，可用于部分耐药菌感染 与内酰胺类、氨基苷类等合用常具协同作用 口服磷霉素钙吸收差，磷霉素氨丁三醇吸收率提高 不与蛋白结合，组织分布广，可透过血脑屏障 作用于细胞壁，对人毒性低，肝或肾功能不全者可选用,磷霉素适应证,敏感菌轻中度感染。严重感染需联合用药 不明病原菌感染 肝、肾功能不全者感染,利奈唑胺 Linezolid,噁唑烷酮类合成抗菌药属抑菌剂 主要对MSS、MRS、肠球菌属，包括耐万古菌株，耐药肺炎球菌具良好抗菌作用 作用于核糖体50S亚基，浓度依赖性 口服全吸收 主要用于耐万古的葡萄球菌，肠球菌感染,多烯类 两性B,*抗菌谱广 念珠菌、隐球菌、球孢子菌、组织胞浆菌、皮炎 芽生菌、孢子丝菌、部分曲霉、毛霉 *用于严重感染,可加5FC *分布广、血药浓度不高，难入CSF *不良反应较突出 。滴药时反应，低钾、静脉炎、肝肾毒性， 心毒性，神经系毒性 *剂量严格 *测验量1-5mg，每日或隔日加5mg ，0.6-1mg/kg.d124月,深部真菌感染累及部位及选用药物,两性B脂质体,*适用于两性B难以承受者，肾功能不全不宜选用两性霉素B者，两性B疗效不佳者 *不良反应明显为少，剂量可增至3-5mg/kg.d疗效提高,表 两性霉素B不同制剂的比较,氟胞嘧啶,*主要作用隐球菌和念珠菌 *口服吸收好，分布好 ，入脑 *不良反应较两性B少 *单用易致细菌耐药,吡咯类,*抗真菌谱较5FC广，伊曲康唑，伏立康唑对曲霉有效 *口服吸收克霉唑、咪康唑 差，伊曲康唑不完全，酮康唑、氟康唑、伏立康唑完全 *氟康唑入脑 *不良反应 明显较两性B低，酮康唑肝毒性，致畸,吡咯类抗真菌药,卡伯芬净 Caspofungin,棘白菌素 广谱、曲霉、念珠菌、双相真菌、组织胞浆菌、 肺孢菌 隐球菌耐药 作用于胞壁、毒性低 可与两性B联合 T 9-11h 肾损、 轻肝损者正常剂量 70mg50mg/d,肾毒性,氨苄 阿莫 利福平 间质性肾炎 一代头孢（. . .）慎与肾毒性抗菌药或强利尿剂合用,肾功能损伤者感染时抗菌药物的选用,可选用，按原治疗量或略减量 红霉素、利福平、多西环素、克林霉素、氨苄西林、阿莫、哌拉西林、美洛西林、 苯唑西林、头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟、氯霉素、两性霉素B、异烟肼、 乙胺丁醇、甲硝唑、酮康唑 可选用，剂量需中等度减少者 青霉素、羧苄西林、阿洛西林、头孢唑啉、头孢噻吩、头孢氨苄、头孢拉定、 头孢孟多、头孢西丁、头孢呋辛、头孢他啶、头孢唑肟、拉氧头孢、头孢吡肟、 氨曲南、亚胺培南、SMZ+TMP* 避免应用，确有指征应用时在血药浓度监测下显著减量应用 庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、卡那霉素、链霉素等 氨基糖苷类、万古霉素、壁霉素、氟胞嘧啶 不宜用者 四环素类*、呋喃妥因、萘啶酸,*在血药浓度监测条件下应用 *除多西环素外,氨基糖甙类维持量的计算法 (按冲击量的%计算),内生肌酐清除率 给 药 期 间 (ml/min) 8h(%) 12h(%) 24h(%) 90 84 - - 80 80 91 - 70 76 88 - 60 71 84 - 50 65 79 - 40 57 72 92 30 48 63 86 25 43 57 81 20 37 50 75 17 33 46 70 15 31 42 67 12 27 37 61 10 24 34 56 7 19 28 47 5 16 23 41 2 11 16 30 0 8 11 21,减 量 法,轻度肾功能损伤 2/31/2 中度 1/21/5 重度 1/51/10,肾功能减退程度参考化验指标,肾功能试验 正常值 轻度 中度 重度 内生肌酐清除率 90120 5080 1050 442 血尿素氮(mmol/l) 3.25.4 7.112.5 12.521.4 21.4 血非蛋白氮 14.325 28.642.8 42.871.4 71.4 (mmol/l),肾功能减退,注：新 旧系数换算如下：,血肌肝值0.0113mg/dl 血尿素氮值2.8mg/dl 血非蛋白氮1.4mlg/dl,内生肌酐清除率,男 ,140 年龄 血肌酐,标准体重(kg) 72,中枢毒性,青霉素 脑病，脑脊液中浓度8u/ml 亚胺培南 干扰rGABA与受体结合 环丙沙星等 眼球震颤、抽搐 普鲁卡因青 脑、肺血管阻塞,碳青霉烯类,亚胺培南 美罗培南 帕尼培南 泰能 美平 克倍宁 Imipenem Meropenem Panipenem G+ + + + 肠杆菌科 + + + 绿脓杆菌 + + + 厌氧菌 + + + 对去氢肽酶稳定性 不稳 稳定 尚稳 中枢毒性 + + +,厄他培南与亚胺培南的比较,氟喹诺类品种比较,G G 血浓度 不良 交互 给药 反应 作用 氟哌酸 诺氟 + + + 1.6 有 口 氟啶酸 依诺 + + + 3.7 稍多 较多 口 甲氟哌酸 培氟 + + + 3.8 稍多 有 口 氟嗪酸 氧氟 + + 5.6 较少 少 口注 环丙氟哌 环丙 + + 2.6 有 口注,神经损害、神经-肌肉接头阻滞,耳神经 听力 氨基苷类（新、卡、阿米）、万古、 多粘、米诺、氯 耳神经 前庭 易忽视，链、庆、妥、奈替米星 视神经炎 乙胺丁醇、氯、INH ?伏立康唑 神经-肌肉接头阻滞 氨基苷、林可 生骨神经损伤 青霉素肌注,肝毒性,抗结核药 磺胺药 大环内酯类 四环素类 -内酰胺类 变态反应 林可类 药物干扰 喹诺酮类,GPT,肝功能减退者抗菌药应用,凝血功能,拉氧头孢、头孢孟多 头孢哌酮 抑制肠道细菌 凝血酶元 （四氮唑） 合成VitK 出血 凝血功能 凝血酶,第三代头孢,肠杆菌科 绿脓 耐酶 排泄 其他 噻肟 + + 耐 肾 肝内代谢 哌酮 + + 不耐 肝胆 出血倾向 曲松 + + + 耐 肝胆 半衰期长， 入CSF多 他定 + + 耐 肾 免疫缺陷 者感染,氧头孢烯类,拉氧头孢 Moxalactam 出血倾向 氟氧头孢 Flomoxef 血浓度高、 未见出血倾向,三代头孢抗厌氧菌,替马沙星综合症 temafloxacin,肝功能损害 溶血反应（主） 凝血功能障碍，多脏器损害 肾功能损害,喹诺酮类,儿童用药 可能影响骨、关节发育 全身用药 光敏皮炎 局部应用 过敏，加剧耐药性产生,氟喹诺类品种比较,G G 血浓度 不良 交互 给药 反应 作用 氟哌酸 诺氟 + + + 1.6 有 口 氟啶酸 依诺 + + + 3.7 稍多 较多 口 甲氟哌酸 培氟 + + + 3.8 稍多 有 口 氟嗪酸 氧氟 + + 5.6 较少 少 口注 环丙氟哌 环丙 + + 2.6 有 口注,戒酒硫样反应,头孢孟多，哌酮，拉氧头孢，头孢替安,伪膜性肠炎,林可类 氨苄青 艰难梭菌 毒性症状 四环素类 大便培养 大便检测肠毒素 大便涂片染色,水样腹泻，坏死肠粘膜,其他不良反应,臀部肌注青霉素 小儿类脊髓灰质炎样反应 两性霉素B静滴过快 心肌损害、室颤、心跳骤停 万古霉素 大剂量静滴青霉素 冠脉水肿、缺血、EKG变化加替、司氟、格帕沙星 QT间期延长,治疗反应,氯、四等治疗钩体病、布鲁菌病、伤寒 治疗休克 青霉素治疗梅毒、回归热 赫氏反应青霉素治疗梅毒 治疗矛盾,其他不良反应,氯霉素 婴幼儿灰婴综合征 四环素类 致黄牙、影响幼儿骨骼生长 四环素 致婴幼儿颅压增高,其他不良反应,良性颅内压升高症 婴幼儿用四环素后 前卤隆，成人颅压 发热反应 两性B，万古 心肌损害 室颤（两性B、万 古）、心肌缺血 （青）、 低钾