课件：南医大教案总论GD和.ppt

内分泌及代谢疾病,南京医科大学第一附属医院 江苏省人民医院 马向华 ,内容,内分泌疾病 总论 甲亢 代谢疾病 糖尿病,总论,内分泌、神经和免疫三大系统网络 完成代谢、生长、发育、生殖等功能 抵御各种内外不良因素的干扰 维持机体内环境的相对恒定,内分泌系统的组成,一、内分泌腺体 下丘脑 神经垂体、松果体、腺垂体 甲状腺 甲状旁腺 胸腺 内分泌胰腺 肾上腺（皮质和髓质） 性腺（睾丸和卵巢） 胎盘,内分泌系统的组成,二、激素分泌细胞 1、胺前体摄取和脱羧（APUD）细胞 分布在胃、肠和肾上腺髓质等非神经组织的神经内分泌细胞 2、非APUD细胞 心房肌细胞、血管内皮细胞、皮肤的成纤维细胞、淋巴网状内皮细胞、肾、胃肠和脂肪细胞,激素的分泌方式,1、内分泌 内分泌腺体分泌的激素毛细血管静脉体循环靶细胞与受体结合发挥作用 2、旁分泌 胃肠激素、生长因子组织液扩散作用邻近的细胞在局部发挥作用 3、自分泌 激素局部扩散后又返回来作用于该内分泌细胞本身 4、胞内分泌 在细胞质合成的激素不出细胞细胞核影响靶基因的表达,激素的分泌方式,5、神经分泌 神经内分泌细胞 在内质网合成神经激素高尔基体包装成分泌颗粒沿神经细胞轴突借轴浆流动N末梢释放 6、膜连分泌 有些生长因子的前体在合成过程中是由膜延伸并与胞质连在一起。前体与邻近细胞的受体引起信息的传递 7、腔分泌和双重分泌 激素分泌后进入腺腔或腺导管、消化管道等。腔分泌只分泌激素而双重分泌可同时分泌激素和外分泌物质,内分泌系统的调节轴和调节系统,一、下丘脑-垂体-靶腺（甲状腺、肾上腺、性腺）轴 下丘脑释放/抑制激素腺垂体促激素靶腺靶激素合成/分泌 反馈调节：靶激素又可反作用于下丘脑和垂体 起抑制作用者为负反馈，起兴奋作用者为正反馈 长反馈调节（下丘脑-垂体-靶腺） 短反馈调节（下丘脑-垂体） 超短反馈调节（高级神经中枢与下丘脑） 下丘脑-垂体-靶腺激素的相互作用处于相对平衡状态,内分泌系统的调节轴和调节系统,二、GRH/GIH调节系统 组成： GRH/GIH GH/GH结合蛋白 IGF/ IGF结合蛋白 IGF结合蛋白/IGF结合蛋白酶 作用： 控制GH和IGF的合成与分泌，调节躯体生长和细胞分化与增殖,内分泌系统的调节轴和调节系统,三、肾素-血管紧张素-醛固酮调节系统(RAAS) 作用：调节血压、血容量、水与电解质平衡 组成: 肾素、血管紧张素、醛固酮 心房利钠肽、血管升压素、肾上腺髓质素 肾脏、心脏、卵巢、睾丸等组织均可合成和分泌肾素、血管紧张素、醛固酮局部组织的RAAS正日益受到人们的重视,内分泌系统的调节轴和调节系统,四、机体能量代谢调节系统 脂肪组织是人体主要的能量供应来源，而脂肪的含量个体差异很大 瘦素、载脂蛋白、解偶联蛋白、Na+-K+-ATP酶、胰岛素、过氧化物酶增殖活化受体等基因是决定人体脂肪贮存量的主要遗传因素 胰高血糖素、胰高血糖素样肽-1、肾上腺素、胰淀粉样多肽、神经肽Y、食欲素（orexin）、甘丙素（galanin）、抵抗素（resistin）、脂联素等也是人体能量代谢调节的重要激素,内分泌系统的调节轴和调节系统,五、钙磷与骨代谢调节系统 三个主要激素 PTH、 CT、1,25-二羟维生素D3 主要作用 是维持血液和细胞外液钙、磷、镁等相对恒定，参与骨的代谢但骨骼的发育、生长和成熟还与受其他许多因素的调节，如GH、甲状腺激素、糖皮质激素、胰岛素、胰岛素样生长因子等,内分泌系统的调节轴和调节系统,六、加压素-加压素受体-水孔蛋白调节系统 该系统主要控制人体的饮水行为，维持正常的血浆渗透压,内分泌系统的调节轴和调节系统,七、胃肠胰激素分泌细胞系统 组成： 肠血管活性肽、生长抑素、胆囊收缩素、胃泌素、胃泌素释放肽、胰泌素、抑胃肽、胃动素、脑啡肽、P物质、胰多肽、神经降压素等 作用： 调节胃肠胰的分泌、蠕动、消化、吸收和组织重建等,内分泌疾病的病因和分类*,一、功能 1、腺体破坏自身免疫病、肿瘤、出血、梗死、炎症、坏死、手术切除、放射损伤 2、激素合成缺陷基因缺失 3、腺体外疾病1,25(OH)D31,25(OH)2D3肾病,内分泌疾病的病因和分类*,二、功能 1、腺体肿瘤 2、MEN 3、异位内分泌综合征 4、激素代谢异常 5、医源性内分泌紊乱,内分泌疾病的病因和分类*,三、激素敏感性 在受体或受体后水平发生激素抵抗激素水平 临床表现功能多正常或，少数,内分泌疾病的诊断*,一、功能诊断 1、典型症状和体征 2、激素水平 3、动态试验(兴奋、抑制),内分泌疾病的诊断*,二、病理诊断 1、影像学检查 2、放射性核素检查 3、超声检查 4、细胞学检查 5、静脉导管检查,内分泌疾病的诊断*,三、病因诊断 1、自身抗体 2、白细胞染色体 3、HLA,内分泌疾病的防治原则*,一、 功能 1、手术切除肿瘤或增生组织 2、放疗破坏肿瘤或增生组织 3、药物抑制激素的合成和分泌 二、 功能 1、替代治疗补充相应的激素 2、腺体细胞移植如细胞移植,甲状腺毒症,定义 指组织暴露于过量甲状腺激素条件下发生的一组临床综合征,甲状腺毒症,一、甲状腺功能亢进症 二、非甲状腺功能亢进症,一、甲状腺功能亢进症*,1、弥漫性毒性甲状腺腺肿(Graves病) 2、桥本甲状腺毒症 3、新生儿甲状腺亢进症 4、多结节性毒性甲状腺肿 5、甲状腺自主高功能腺瘤(Plummer disease) 6、滤泡状甲状腺癌 7、碘致甲状腺功能亢进症(IIH) 8、HCG相关性甲状腺功能亢进症(绒毛膜癌、葡萄胎) 9、垂体TSH瘤或增生致甲状腺功能亢进症,二、非甲状腺功能亢进症*,1、亚急性肉芽性甲状腺炎(亚甲炎) 2、亚急性淋巴细胞性甲状腺炎(无痛性甲状腺炎) 3、慢性淋巴细胞性甲状腺炎(桥本甲状腺炎、萎缩性甲状腺炎) 4、产后甲状腺炎(PPT) 5、外源性甲状腺激素替代 6、异位甲状腺激素产生(卵巢甲状腺肿等),Graves病(GD),一、病因及发病机理 二、临床表现 三、特殊类型 四、Lab 五、诊断 六、鉴别诊断 七、治疗,一、病因及发病机理,1、遗传因素 白种人-HLA-B8/DR3 黑种人HLA-B17 黄种人HLA-Bw46/B5,一、病因及发病机理,2、免疫因素-器官特异性 (1)自身免疫性甲状腺病(AITD)桥本氏病、产后甲状腺炎、GD (2)体液免疫 甲状腺自身抗体-TPOAb、TgAb、NISAb、TRAb等(+),一、病因及发病机理,2、免疫因素 (2)体液免疫- GDTh2型体液免疫 TRAb*(TSH受体抗体)=TBII(TSH结合抑制性免疫球蛋白)与TSH受体结合，不同亚类不同结合位点不同的效果 TSAb* (TSH受体刺激性抗体) 类TSH效应GD TSBAb* (TSH刺激阻断性抗体) 阻断TSH与受体的结合抑制甲状腺增生和TH的产生 TGI* (甲状腺生长免疫球蛋白) 刺激甲状腺细胞增生，不引起甲亢,一、病因及发病机理,2、免疫因素 (3)细胞免疫 Graves眼病(GO) Th1型(细胞免疫)-IL2、IFN-、TNF- Th1型-成纤维细胞的自身抗体、眼外肌的自身抗体,一、病因及发病机理,3、环境因素 细菌感染(耶尔森肠杆菌与TSHR可能同源) 性激素 应激 锂剂,一、病因及发病机理,发病机理 免疫耐受系统障碍反应T细胞攻击甲状腺 甲状腺细胞表面免疫相关性蛋白(HLA-DR、ICAM-1)异常表达甲状腺的自身免疫 遗传易感性,二、临床表现,1、甲状腺毒表现 高代谢综合征() 精神神经病变() 心血管病变(，脉压、甲心) 消化系统异常(，偶有肝损、黄疸) 造血系统异常(WBC、L%、M% 、ITP) 生殖系统异常(，男性偶有乳腺发育),二、临床表现,1、甲状腺毒表现 肌肉骨骼病变 甲亢性周期性瘫痪(TPP)常伴GD、多结节毒甲肿、低K，好发亚洲青中年，剧烈运动、高C饮食、INS注射多为诱因，下重上轻 甲亢性肌病肌无力(肩胛、骨盆肌群) 重症肌无力,二、临床表现,2、甲状腺肿大 I、II、III肿大 弥漫性、对称性 质地不等 无压痛 触及震颤、闻及血管杂音,二、临床表现,3、眼征 (1)单纯性交感N兴奋 轻度突眼18mm Stellwag Sign* Mobius Sign* Joffroy Sign* Graefe Sign*,二、临床表现,3、眼征 (2)浸润性突眼*眶后组织的自身免疫炎症 18mm 明显眼部症状 明显眼部阳性体征 视力,二、临床表现,3、眼征 (3)Graves病眼征的分级标准(ATA) 0 无症状、体征 1 无症状有单纯性眼征 2 有症状有眼征、软组织受累 3 18mm 4 眼外肌受累 5 角膜受累 6 视力受损,三、特殊类型,1、甲状腺危象 2、甲状腺功能亢进性心脏病 3、淡漠型甲状腺功能亢进症 4、T3、T4型甲状腺毒症 5、亚临床甲状腺功能亢进症 6、妊娠期甲状腺功能亢进症 7、胫前粘液性水肿 8、Graves眼症(EGO、GO/TAO),三、特殊类型,1、甲状腺危象* 机理FT3、CA受体数目及敏感性 诱因感染、手术、131I治疗、外伤、药物反应、MI 特点原有症状 高热、大汗、呼吸急促 烦躁、谵妄、嗜睡、昏迷 心动过速、房颤、房扑、心衰 恶心呕吐、腹泻、黄疸,三、特殊类型,2、甲状腺功能亢进性心脏病* 机理甲亢毒血症直接损伤？、持续心动过速损伤了LV心肌细胞调节胞浆Ca含量的能力 特点 心律失常(多快少慢)心动过速、房颤、房扑，偶AVB 心脏增大 心衰-心率相关性心力衰竭,三、特殊类型,3、淡漠型甲状腺功能亢进症* 特点 老年、神志淡漠 高代谢、眼征、甲肿不明显 消瘦、房颤明显,三、特殊类型,4、T3、T4型甲状腺毒症* T3型 TT3、FT3，TT4、FT4正常 多见缺I地区、老年人、GD、毒结肿、甲瘤 T4型 TT4、FT4，TT3、FT3正常 多见I甲亢、全身严重疾病(5脱I酶T4转T3),三、特殊类型,5、亚临床甲状腺功能亢进症* 排除了其他抑制TSH水平的疾病，T3、T4正常，TSH减低 0.1常需治疗(ATA),三、特殊类型,6、妊娠期甲状腺功能亢进症 妊娠期甲亢TBGTT4、TT3 ，诊断以FT3、FT4、TSH为准，治疗FT3、FT4控制正常上界 一过性妊娠呕吐甲亢HCG与TSH有相同的亚单位、相似的亚单位和受体亚单位 新生儿甲亢母体的TRAb过胎盘 产后GD免疫抑制的解除 产后甲状腺炎甲状腺滤泡破坏,三、特殊类型,7、胫前粘液性水肿* 5%GD合并 非凹陷性水肿 胫骨前下1/3多见,三、特殊类型,8、Graves眼症 EGO(甲状腺正常型Graves眼病) * 排除其他眼病 可有亚临床甲亢及自身Ab阳性 GO/TAO(甲状腺相关性眼病)* ATA 4级 GO多见男性(GD反之),四、Lab,1、激素 TSH最敏感 FT3、FT4、TT3、TT4 准确性 FT3/FT4 TT3/TT4 反应甲状腺功能 FT4/TT4 FT3/TT3 T3/T4型甲亢分别以T3或T4为准 rT3 低T3综合征 TRH试验(+)/T3抑制试验(+)鉴别诊断(垂体性甲亢等)，现已为超敏TSH取代,四、Lab,2、Ab TRAb(+)75%-96%新发GD TSAb(+)85%-100%新发GD,四、Lab,3、甲状腺影像学检查 131I甲状腺功能() ECT甲状腺结节、肿瘤的诊断及鉴别诊断 MRI、CT、B超判别眼部、甲状腺及其周围情况,五、诊断*,1、甲状腺功能亢进症的诊断 高代谢症状体征 甲状腺肿大 FT4、FT3 、TSH ,五、诊断*,2、GD的诊断至少前二项 甲亢 甲状腺弥漫性肿大 浸润性突眼 TRAb/TSAb(+) 其他Ab(+) 胫前粘液性水肿,六、鉴别诊断,1、甲状腺炎一过性甲亢131I 2、结节性毒性甲状腺肿ECT分布不均、呈灶状 3、甲状腺自主高功能腺瘤 B超腺瘤包膜 ECT腺瘤区呈核素,七、治疗,1、ATD 治愈率40%， 适应证* 病情轻中度 甲肿轻中度 年龄20 孕妇、高龄、伴有其它严重疾病不宜手术 术前准备、放射碘前准备 术后复发又不宜放射碘,七、治疗,1、ATD 药物硫脲类(PTU/MTU)、咪唑类(MMI/甲亢平)抑制TH产生，PTU还抑制T4T3 疗 程 初治期1-2月，1月后起效(T4 t1/2 约1W、释放约2W) 减量期3- 4月，1次/2-4W 维持期1-1.5年,七、治疗,1、ATD 停药指标* 症状、体征缓解 18月 治愈预测指标甲肿消失、TSAb转(-)、T3抑制试验正常,七、治疗,1、ATD 不良反应* 粒细胞减少 约10% 2-3月内 WBC 3X109/L or N 1.5X109/L停药 皮疹剥脱性皮炎 胆汁淤性黄疸、血管N性水肿、中毒性肝炎、急性关节痛,七、治疗,2、RAI 适应证*中度甲亢，25岁，ATD无效或过敏，不宜或不愿手术 (21岁首选 in USA) 禁忌证*妊娠哺乳，25岁，严重心肝肾病变、活动性肺TB，WBC3X109/L、N1.5X 109/L，重症浸润性突眼，甲亢危象,七、治疗,2、RAI 注意事项 病情重、甲状腺大、甲心用MMI先控制病情(24h抑制消失)、不用PTU(抑制可达数月) 治后2-4周症状减轻，6-12周甲功正常，6月后可二次治疗 不良反应* 一过性或永久性甲减 电离辐射、继发性自身免疫 放射性甲炎 治后7-10天，可给阿斯匹林、糖皮质激素 甲状腺危象 加重突眼,七、治疗,3、手术 适应证* 中重度甲亢、药物无效 明显肿大有压迫 胸骨后甲状腺肿 结节性甲肿伴甲亢 禁忌证* 严重浸润性突眼 严重心肝肾病变 妊娠前3个月和第6月后,七、治疗,3、手术 方式 次全切除传统手术或内窥镜 副作用 甲旁减 喉返神经损伤,七、治疗,4、其它 碘剂 仅限术前、甲状腺危象 受体阻滞剂 阻断TH对心脏的兴奋、外周组织T4T3 有支气管病慎用、或试用1受体阻滞剂,七、治疗,5、甲状腺危象* 去除诱因 抑制TH的合成 PTU 首剂600mg、250 q6h 抑制TH的释放PTU后1h Co碘5d、q8h NaI 静滴1.0g/d X3-7d 碳酸锂0.5-1.5/d,七、治疗,5、甲状腺危象 心得安抑制T4转T3， 20 - 40mg q6-8h po 1mg静注 氢化可的松50-100mg q6-8h 降低和清除TH透析、血浆置换 对症处理、支持疗法、护理,七、治疗,6、浸润性突眼 一般处理高枕、限盐、利尿 眼部保护甲基纤维素、氢考眼水，抗生素眼膏，眼罩 免疫抑制剂 强的松60-100mg/d X 2-4 W, 减量 X 4-2 W 甲强龙0.5-1.0 g qod X3d 强的松 环磷酰胺,七、治疗,6、浸润性突眼 严重突眼、暴露性角膜炎、压迫性视N病变眼眶减压术、球后放疗 甲亢ATD 预防性？ L-T4 50-100mg/d,七、治疗,7、妊娠期甲亢 ATD PTU 300mg/d 50-150 (胎儿安全剂量)维持FT4在正常上界 妊娠后6月减量妊娠免疫抑制 产后加量妊娠免疫抑制解除 哺乳期PTU 300mg/d (胎儿安全剂量) 新生儿甲亢轻者不需治、重者PTU10-25mg q8h L-T4? 手术妊娠中期 放疗禁用,七、治疗,8、甲心 抗甲亢首选放疗、次之ATD 心得安Hr、Q心、脉压40-60mg q6-8h 慎用地高辛、利尿剂,糖尿病,糖尿病,1、定义 2、发病率 3、分型、分期 4、病因及发病机理 5、病生 6、临床表现,7、并发症 8、实验室检查 9、诊断 10、鉴别诊断 11、治疗 12、DKA，HNDC,一、定义,糖尿病一组由遗传和环境因素相互作用而引起的临床综合征。 糖尿病因胰岛素分泌缺陷以及胰岛素作用缺陷，引起糖、蛋白、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱。临床以高血糖为主要共同标志，久病可引起多个系统损害。病情严重或应激时可发生急性代谢紊乱如酮症酸中毒等。,二、发病率,IDF糖尿病数据2009-10-18 目前全球糖尿病患者：2.85亿 未来20年内将增加至：4.35亿 每年死于糖尿病人数：400万 每年花费资金：3760亿美元,中国2型糖尿病防治指南2010 WY Yang, et al. N Engl J Med. 2010;362:1090-101.,患病率,(年),我国糖尿病患病率增长迅速，总量全球第一 我国20岁以上的成年人糖尿病患病率为9.7%. (新的研究表明：可能已超过 11%，完全正常血糖者不到 50% ）,9240万,中国2型糖尿病防治指南2010 WY Yang, et al. N Engl J Med. 2010;362:1090-101.,患病率,(年),我国糖尿病前期患病人数高达1.48亿,1.48亿,三、分型*、分期,分型 1、T1DM 2、T2DM 3、特殊类型DM 4、GDM,T1DM,1、免疫介导T1DM 自身免疫B细胞胰岛素分泌不足 特点起病急、症状明显、DKA倾向、多需胰岛素治疗、少肥胖、 B细胞胰岛素分泌不足、有自身免疫证据(HLA基因、GAD、IA2、ICA、IAA、合并其他自身免疫性疾病) 成人隐匿自身免疫糖尿病(LADA)进展慢、少DKA、易误诊T2DM,T1DM,2、特发性T1DM B细胞胰岛素分泌不足，但无自身免疫 特点 特定人种(美国黑人、南亚印度人) 明显家族史 起病早、可有DKA、需胰岛素治疗？ 无自身免疫证据,T2DM,占DM的95% 遗传及环境因素 IR、INS不足T2DM 任何年龄起病、多见成人(40) 起病慢、症状轻、多不需INS、多肥胖,特殊类型DM,1、B细胞功能遗传性缺陷： MODY青年人的成年发病型DM - 单基因常显遗传、三代或以上家族史，小于25岁起病，无KDA化倾向、5年内常不需INS 线粒体基因突变DM -母系遗传，发病早、自身AB(-)、B细胞功能不足，常伴N性耳聋或N肌肉病变,特殊类型DM,2、胰岛素作用遗传性缺陷 -A型胰岛素抵抗、妖精综合征、脂肪萎缩型DM、Rabson-Menden-hall综合征,特殊类型DM,3、胰腺外分泌疾病 -胰腺的炎症、肿瘤、外伤 、手术、纤维钙化、血色病,特殊类型DM,4、内分泌疾病 -肢端肥大症、柯兴氏病、胰升糖素瘤、嗜铬细胞瘤、甲亢、生长抑素瘤、醛固酮瘤,特殊类型DM,5、药物、化学品 -糖皮质激素、干拢素、烟酸、甲状腺激素、噻嗪类利尿药、二氮嗪、苯妥英钠、 VACOR、,特殊类型DM,6、感染 -风疹、巨细胞病毒,特殊类型DM,7、免疫介导DM -僵人综合征、抗胰岛素受体抗体,特殊类型DM,8、其他 -Down综合征、 Klinefelter综合征、Turner综合征、Prader-Willi综合征,GDM*,妊娠时首发的任何程度的糖耐量异常，不包括已知DM者怀孕(DM合并妊娠) 产后6周后复查再确认,分型、分期,四、病因及发病机理,1、T1DM 第一期-遗传学易感性 IDDM1基因 6p21-HLA DQ/DR IDDM2基因 11p15-INS 第二期-启动自身免疫反应 直接损伤、自身免疫损伤B细胞 环境因素(病毒：柯萨奇、腮 腺炎、风疹、巨细胞) 牛奶(牛白蛋白ICA69同源、酪蛋白A1) 第三期-免疫学异常DM前期 ICA 、IAA、 GAD、IA2多(+),四、病因及发病机理,1、T1DM 第四期-进行性B细胞功能丧失 INS第一时相分泌，B细胞，BS 第五期-临床DM B细胞10%临床症状 第六期-加重期 B细胞0%症状明显,四、病因及发病机理,2、T2DM (1)遗传易感性-“节约基因型 ”学说 多基因遗传+环境因素(老龄化、营养过度、活动过少、中心性肥胖、宫内营养不良、化学毒物、应激状态等) (2)IR和B细胞功能缺陷INS第一分泌相缺陷、第二相高峰延迟，BS利用减少，HGO输出增加 (3)IGT和IFG-正常与DM间中间状态 (4)临床DM明显代谢紊乱,五、病生,糖代谢-肝、肌肉、脂肪利用BS、肝糖输出(HGO) 脂代谢合成、血FFA、TGDKA 大量脂肪堆积在肌肉、肝、脂肪T2DM“高脂毒性学说” 蛋白代谢-蛋白合成负氮平衡,六、表现,代谢紊乱症状群-三多一少*、皮肤瘙痒、视力下降 并发症、伴发症大、微血管、N、眼部等 反应性低血糖T2DM早期 其他围手术期、体检发现BS ,七、并发症,1、急性 -DKA、HNDC 感染：皮肤、外阴/阴道、结核、尿路感染、肾乳头坏死,七、并发症,2、慢性 (1)大血管病变 易患因素肥胖、高血压、血脂异常 加重因素INS、性激素、GH、CA、血管内皮功能紊乱、血小板异常 易患部位主A、冠状A、脑A、肾A、肢体外周A相应的症状,七、并发症,2、慢性 (2)微血管(100um)病变 山梨醇旁路代谢增强，GH过多，血液流变学、凝血机制、血小板功能异常，2,3-DPG，HbAC增加导致组织缺氧 微循环障碍、微血管瘤、微血管基底膜增厚,七、并发症,2、慢性 (2)微血管(100um)病变 DN 病理类型- 结节性肾小球硬化 弥漫性肾小球硬化 渗出性病变,七、并发症,2、慢性 (2)微血管病变 DN (病史10年) -临床分期* I期：DM初期，肾体积，肾小球滤过率 II期：cap基底膜增厚，UAER正常或间歇性 III期：早期肾病，UAER 20-200ug/min(30- 300mg/d) IV期：临床肾病，UAER200(300)，尿总蛋白0.5g/d，可有浮肿、HBp、 Cr 、 Bun V期：尿毒症，UAER 、Cr 、 Bun ,七、并发症,2、慢性 (2)微血管病变 DR*(病史10年) -背景性 I期：微血管瘤、出血 II期：微血管瘤、出血、硬性渗出 III期：棉絮状软性渗出,七、并发症,2、慢性 (2)微血管病变 DR* -增殖性(PDR) VI期：新生血管形成、玻璃体出血 V期：机化物增生 VI期：继发性网脱、失明,七、并发症,2、慢性 (2)微血管病变 其他-DM心肌病心肌广泛性坏死心衰、心律失常、心源性休克,七、并发症,2、慢性 (3)神经病变微血管病变、山梨醇旁路代谢 周围N 多对称、下重上轻、进展慢、早感觉()后运动(肌张力肌力、肌萎缩) 脑N多单一，动眼N、外展N,七、并发症,2、慢性 (3)神经病变微血管病变、山梨醇 自主N 瞳孔异常(小而不规则、光反射) 排汗异常(多、小、无) 胃肠功能异常(胃轻瘫、腹泻、便秘) 心血管异常(直立性低血压、心动过速、心搏间距) 泌尿生殖异常(残尿、尿潴留、尿失禁、逆向射精、ED),七、并发症,2、慢性 (4)眼的其他病变(除视网膜病变外) 白内障、青光眼、黄斑病、屈光不正、虹膜睫状体炎,七、并发症,2、慢性 (5)DM足 WHO定义*-下肢远端神经异常和周围血管病变相关的足部(踝关节以下)感染、溃疡、深组织破坏 Charcot关节-与神经病变相关的骨关节的非感染性破坏,八、实验室检查,1、尿糖筛查，假(-)DN，假(+)妊娠 2、BS诊断，血清、血浆比全血高15%，标准静脉血浆 3、OGTT*诊断，75g无水或82.5g有水G，儿童1.75/Kg(max75g)，250-300ml 水，5内饮完，第一口计时，0, 30, 60,120,八、实验室检查,4、GHbA1C*-近2-3月的平均血糖, 3-6% FA*-近2-3周的平均血糖,1.7-2.8mmol/L 5、INS、CP胰岛B细胞功能,CP优于INS (CP清除慢、肝摄取少、外周血CP/INS5、不受外源性INS影响)，干扰因素多(G、aa、H、药物)，IRT/CRT时30-60 Max, Max/Min 5-10X(INS)、5-6X(CP) 6、其他-血脂异常(TG 、TC 、HDL )、血酮 、血渗透压、Bun及Cr,九、诊断*,WHO1999 典型症状 + 任一点达标 血浆血糖 空腹 服糖后2小时 DM 7.0 11.1 IGT 6.0 7.8-11.0 IFG (5.6)6.1-6.9 7.8 IGRIGT/IFG,糖尿病,I-IFG单纯性空腹血糖受损,IFG+IGT,正常,I-IGT 单纯性 糖耐量减低,OGTT2小时血糖(mmol/L),7.8,11.1,空腹血糖(mmol/L),7.0,6.1,5.6*,血糖不同单位之间的换算：血糖(mmol/L)18=血糖(mg/dL) 6.1：2007年中国2型糖尿病防治指南；*5.6：2009ADA,中华医学会糖尿病学分会. 2010中国2型糖尿病防治指南. American Diabetes Association. Diabetes Care. 2012;35 Suppl 1:S11-63.,高血糖相关标准,九、诊断,1、葡萄糖氧化酶法静脉血浆葡萄糖 2、无典型症状、再加一次达标，排除干扰 3、IFG、IGT 3月内二次OGTT 的平均值 4、流调FBS、诊断OGTT 5、一人符合二种时，取高者 6、有待完善,十、鉴别诊断,1、尿糖假(+) 肾糖阈DN 甲亢、胃肠吻合术餐后1/2-1h BS，FBS、PBS(-) 严重肝病餐后1/2-1h BS，FBS偏低、PBS(-)或偏低 应激状态一过性 BS 斑氏试剂假(+)果糖、乳糖、半乳糖、VC、水杨酸盐,十、鉴别诊断,2、药物影响 噻嗪类利尿药、糖皮质激素、口服避孕药、阿司匹林、三环抗抑郁药、吲哚美辛 3、继发性DM 肢端肥大症、嗜铬细胞瘤、Cushing综合征,十一、治疗,原则*-早期、长期、综合、个体化 方法*- DM教育、血糖滥测、饮食控制、运动治疗、药物治疗,十一、治疗,DM治疗标准*- 理想 合理 较差 FBS 4.46.1 7.0 7.0 PBS 4.48.0 10.0 10.0 HbA1c 7.5 BP 140/90 BMI(M/F) 1.1 1.1-0.9 4.0,十一、治疗,健康教育 体育锻炼 合适运动BS 不合适运动BS，延后性低BS 注意匆空腹，运动量匆过大，时间匆过长 自我监测血糖(SMBG),十一、治疗,饮食控制 1、制定每是总热量=理想体重(cm-105) x Q x Kg 休息 轻 中 重体力 Q 25-30 30-35 35-40 40 kcal/Kg/d 2、分配C、F、P C-55%、F-30%、P15% P-成人0.8-1.2/Kg/d, 儿童、孕妇等1.5-2.0 DN0.8，Bun0.6,十一、治疗,饮食控制 3、分餐 C/P4卡，F9，A7 1/3,1/3,1/3. 1/5,2/5,2/5. 1/7,2/7,2/7,2/7 4、纤维素40g/d， 盐10g/d 5、戒烟、限酒,十一、治疗戒烟限酒,十一、治疗,药物治疗* (一)OHA 促泌剂-磺脲类(SU)、非磺脲类(NSU) 双胍类(MET) 葡萄糖苷酶抑制剂(AGI) 胰岛素增敏剂(TZD) (二)INS (三)DP4I和GLP1A,磺脲类,机理？,生理状态下葡萄糖刺激 细胞胰岛素释放的模式,磺脲类,机理* 胰内：INS分泌(30%残留B细胞) 1、依赖ATP敏感的K离子通道(K-ATP)的途： (K-ATP=SUR + Kir) SU与细胞膜上SUR1结合 K-ATP 关K开Ca通道、细胞内Ca升高、释放Ins 2、不依赖K-ATP的途径: 当SU与INS分泌颗粒膜上65KD 受体蛋白结合 膜上的V型质子泵激活 胞浆的Cl- H+ 入颗粒 颗粒内极度酸化 INS以胞吐方式分泌,磺脲类,机理* 胰外： 强化Ins受体及或受体后的INS的作用、减轻肝脏、肌 肉等处IR,磺脲类,适应证*- 单用饮食、运动治疗无效的T2DM 对Ins不敏感者可试用 禁忌证*- T1DM、严重感染、肝肾功能不全、 大手术、儿童DM、全胰腺切除术后、妊娠、哺乳、过敏等,磺脲类,付作用*- 低血糖反应 消化系统反应(恶心、胆汁郁积性黄疸、肝损) 造血系统反应(WBC、粒缺、再障、血小板) 皮肤过敏(搔痒、药疹) 注意事项- 增强SU降糖作用水杨酸制剂、磺胺、氨基比林、利血平、受体阻断剂 降低SU降糖作用噻嗪类利尿药、糖皮质激素,磺脲类,常用药物- 第一代：D860、氯磺丙脲 第二代：格列本脲(优降糖、消渴丸)、格 列齐特(达美康)、格列吡嗪(美 吡达、瑞易宁)、格列喹酮(糖适 平)、格列波脲 ？第三代：格列美脲(亚莫利、安尼平),磺脲类受体与心脏缺血预适应,缺血缺氧时，心肌上的SUR2A和血管上的SUR2B K-ATP关Ca2+ 开K通道心肌耗氧下降、血管舒张保护心血管-缺血预适应 不同的SU与不同组织的SUR结合率不同(格列本脲对SUR1、SUR2A、SUR2B都结合INS分泌、缺血预适应，而格列齐特、格列吡嗪主要结合SUR1),磺脲类,原发性失效*-用SU 1个月内效果不佳 继发性失效*-用SU先有效，1-3年后效果不佳,非SU的Ins促泌剂,机理*INS分泌 K-ATP通道(与SU结合位点不同)、关K开Ca通道、Ca内流，促进Ins分泌 种类- 苯甲酸衍生物(36KDa、瑞格列奈诺和龙、孚来迪) D-苯丙氨酸衍生物(那格列奈),瑞格列奈的结合位点,瑞格列奈药代动力学,服药后时间(分钟),0,100,200,瑞格列奈浓 度 (mg/l),25,20,15,10,5,0,300,400,起效时间：030分钟 达峰时间：1小时 半衰期： 1小时,92% 经粪胆途径排出， 小于8经肾脏排出,非SU的Ins促泌剂,适应证*-同SU 禁忌证*-同SU 副作用*-低血糖、暂时性视觉异常、胃肠道反应、ALT升高、过敏,双胍类,机理* Ins受体及受体后效应 肌肉等外周组织摄取利用G 糖异生和糖原分解HGO的输出 脂肪酸的氧化 G的运转能力 IR,双胍类药物作用机制,减少胰岛素分泌负担,减少肝糖输出,控制血糖,增加肌肉葡萄糖摄取,肌 肉,胰 腺,肝脏,American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2) Diabetes.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994,双胍类,适应证*- T2DM ( 肥胖、单用饮食运动欠佳、单用SU 欠佳 ) T1DM ( 与Ins合用) IGT,双胍类,禁忌证*-合併DKA、严重感染、肝肾心肺功能不全、心梗、手术、妊娠分娩、哺乳、慢性胃肠病、营养不良、消瘦、低血容量休克、酒精中毒、缺氧等 副作用*-消化系统反应(恶心、呕吐、腹泻)、乳酸酸中毒 常用药物-苯乙双胍、二甲双胍,糖苷酶抑制剂,机理*-(假四糖) 竞争性抑制小肠粘膜刷缘内的-萄糖苷酶，延迟多糖分解为单糖并影响其吸收,糖苷酶抑制剂作用机理,糖苷酶抑制剂,适应证*-T2DM 、IGT 禁忌证*-胃肠道疾病、GDM，肝肾功能不全、孕妇哺乳、儿童慎用 副作用*-消化道反应(腹胀、腹痛、腹泻，个别患者出现黄疸)，低血糖(单用无、合用SU、INS可有，需G治疗) 常用药物-阿卡波糖(拜糖平)抑制-淀粉酶、伏格列波糖(倍欣)抑制麦芽糖酶、蔗糖酶,TZD,机理*-高选择性激活 过氧化物酶增殖体激活受体(PPAR)外周组织Ins引起的GLUT1和GLUT4介导的葡萄糖摄取改善IR 适应证*-T2DM 禁忌证*-过敏、T1DM、儿童、孕妇、哺乳，慎用于肝病、心衰(2级以上),TZD,副作用*- 头痛、乏力、腹泻 低血糖(与SU、Ins合用) 水钠瀦留体重增加、增加心脏负荷 RBC、贫血 常用药物- 罗格列酮(文迪雅) 吡格列酮(瑞彤),（二）胰岛素,1、种类 2、适应证 3、副作用及抗药性 4、给药技术 5、使用方法,1、种类,按来源-动物(猪牛)、半合成、人、 Ins类似物 按纯度-普通、单峰、单组份 按时间-超短效(诺和锐Aspart、优泌乐 lyspro) 短效(RI、CZI) 中效(NPH) 长效(PZI、UL) 超长效(detimir、 glargine) 预混(诺和灵30R、50R，优泌林70/30),各类的作用时间,开始 最强 持续 Aspart 10-20 40 35 RI 0.51 24 68 NPH 34 812 1824 PZI 34 1420 2436 诺和灵30R 0.5 28 24 诺和灵50R 0.5 28 24,Ins-超短效,28 29 正常Ins pro lys Lyspro lys pro Aspart Aspart lys,超短效INS-诺和锐TM,人胰岛素,诺和锐,六聚体,单聚体,Ins-超长效,1、Detemir -去掉B链30位的氨基酸，接上一个FFA侧链，与血中的白蛋白形成 detmir-白蛋白复合物，半衰期延长至14小时，无明显的高峰，能有效地控制基础血糖，且不易出现低血糖反应,Ins-超长效,2、Glarline-,长效胰岛素类似物 来得时 （甘精胰岛素）,来得时是一个人胰岛素类似物 在人胰岛素B31-B32-增加了2个精氨酸，A21位由甘氨酸替代天门冬氨酸,来得时缓慢释放的机制,酸性溶液 (pH 4.0) 皮下(pH 7.4)注射后 沉淀析出 六聚体缓慢释放 作用时间持久,2、适应证*,T1DM T2DM-饮食、运动、OHA无效， GDM及DM妊娠分娩 继发性DM-胰源性、内分泌性 DKA、NDHC、乳酸酸中毒 围手术期 重度感染、消耗性疾病、DR、DN、DM神经病变、AMI、脑卒中,3、副作用及抗药性*,全身性反应- 低血糖反应 过敏反应(IgE)全身、局部 胰岛素性水肿 屈光失常 局部性反应- 皮肤红肿热 皮下小结 皮下脂肪不良(增生、萎缩),3、副作用及抗药性*,INS的抗药性 定义*：INS治疗1月后IAA(IgE、IgG)无DKA和拮抗INS原因，100-200U/d 处理: 单组份人INS速效 20U-1000U，iv 糖皮质激素 + OHA (!严重低血糖),DM密月期*,T1DM在用INS治疗后，患者残存的胰岛功能自发性恢复，INS减量或停用。 数周数月，1 年,FBS的原因,1、夜间INS作用不足 2、黎明现象*-夜间血糖控制良好，无低血糖，仅于黎明一 段时间高血糖。机制：可能为INS拮抗激素(F、GH等)分泌增加 3、Somogyi效应*-夜间出现低血糖，反跳性高血糖,4、给药技术,皮下注射-注射器、注射笔、注射泵 非皮下注射-吸入、鼻吸、口服 移植-器官、细胞(、干),5、使用方法,（1）补充治疗- OHA + 睡前一次中效(N)/超长效 （2）替代治疗- (a) 移植 (b) 泵（CSII） (c) 皮下多次注射（MSII）,(a)移植,胰腺移植- 细胞移植-细胞移植 干细胞移植,(b)泵,按程序分- 自动-闭环 手动-开环 按注射部位分- 体外 体内 CSII-体外开环泵,闭环胰岛素泵示意图,显示屏,功能键,胰岛素,动态血糖仪,CSII 示意图,显示屏,功能键,胰岛素,CSII的优点,减少低血糖（国内报道减少47%） 减少血糖波动幅度，控制更加有效（国内报道血糖达标时间减少36%） 减少黎明、黑夜现象 使GDM的剧吐更易治疗 使病人生活更加自由（esp.饮食）,CSII的缺点,与注射器、笔相比，可见度低 机械、电子 输入过多低血糖 的故障 输入过少或无DKA 埋置导管处的感染、过敏、硬结 偶有泵相关的严重脂质营养不良 体重增加 费用较高,CSII的适应征,所有可以用胰岛素皮下注射的病人。 特别适用：HbA1c控制不佳、GDM、胃轻瘫、常出现低血糖、生活不规律者。,CSII的禁忌征,有严重的感觉、心理、精神等障碍 有凝血性疾病 不愿自我检测血糖 无医护、家人、朋友的支持 文盲,（c）MSII,常用方法- 早餐前 中餐前 晚餐前 睡前 RI RI RI (RI) RI RI RI/NPH RI RI RI RI/NPH RI+NPH RI+NPH 诺和灵30R 诺和灵30R 诺和灵50R 诺和灵50R,（c） MSII,原则- 个体化、依血糖随时调整Ins剂量 初始剂量估计- T1DM: 0.51.0 U /Kg /d T2DM: 0.30.8 U /Kg /d,符合生理的胰岛素治疗方案,胰岛素治疗的目的在于模拟生理性胰岛素释放 基础加餐时胰岛素,胰岛素水平(mU/L),时间(h),餐时,餐时,餐时,基础胰岛素需求,餐时胰岛素需求,McCall AL. In: Leahy JL, Cefalu WT, eds. Insulin Therapy. New York, NY: Marcel Dekker, Inc; 2002:193-222. Bolli GB et al. Diabetologia. 1999;42:1151-1167.,Ins治疗方法及评价,移植胰腺器官淘汰 胰岛 尸胰来源困难 细胞 干细胞 发展方向 注射泵闭环 (人工胰） 开环皮下（CSII）新 腹膜内（IPII）新 植入泵 非植入泵 皮下注射动物、人常用 （MSII） 人类似物新 Aspart glarline,T1DM的治疗, Ins - 0.51.0 U /Kg /d 必要时加用 OHA- MET TZD AGI SU/NSU(?),T2DM的治疗,病人教育 饮食控制 锻炼,二甲双胍 噻唑烷二酮,磺脲类,胰岛素,OGTT时平均 胰岛素水平(mU/l),T2DM的治疗,胰岛素早期强化治疗,(三)DPP4I和GLP1A,GLP-1-是胰高血糖素前体中的一段37肽。进餐后由肠道释放入血，通过肠-Ins轴刺激B细胞释放胰岛素,GLP-1 通过多种作用机制降低高血糖,GLP-1 通过多种机制降低高血糖: 葡萄糖依赖的刺激胰岛素分泌的作用 葡萄糖依赖的抑制胰高糖素分泌的作用 延缓胃排空 改善细胞功能 增加 细胞数量，增强其功能，促进胰岛新生（动物实验） 此外，GLP-1还可减少食物摄入，降低体重,Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.,快速灭活限制了GLP-1 的临床治疗价值,快速被二肽基肽酶-4 (DPP-4)灭活 清除半衰期短 (1-2 min),GLP-1 必须持续给药 (静脉注射),用于治疗2型糖尿病这样的慢性疾病非常不便,Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.,以GLP-1为通道改善血糖控制的方法,模拟 GLP-1作用的药物 不被DPP-4降解的GLP-1衍生物 GLP-1类似物 Liraglutide 能模拟GLP-1的糖代谢调节作用的新的肽类 GLP-1受体激动剂 艾塞那肽(exendin-4) 延长内源性GLP-1活性的药物 DPP-4抑制剂 sitagliptin ( Januvia ),Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940,DKA,1、诱因 2、病生 3、表现 4、LAB 5、诊断与鉴别 6、防治,诱因,T1 DM-多自发 T2 DM-少自发，多因感染、INS减少或停用、饮食过多、手术、外伤、妊娠、分娩,病生,酸中毒酮体* (乙酰乙酸、-羟丁酸、丙酮)酮症(酮血症、酮尿) 严重失水渗透性利尿，大量酮体、酸性代谢产物排出，胃肠道丢失 电解质平衡紊乱K、Na、Cl、PO-丢失 缺氧氧离曲线左移右移携带氧系统异常 周围循环衰竭和肾功能障碍 CNS功能障碍,表现,原有症状加重 酸中毒深大呼吸(烂苹果味)库氏呼吸 胃肠道反应(易误诊为急腹症) CNS症状 循环衰竭,LAB,1、尿 尿糖、尿酮强(+)，可有蛋白尿、管型尿 2、血 -BS(300-600mg/dl)、血酮、Bun、Cr、渗透压、淀粉酶、WBC、N% -PaCO2、BE、pH、钠、氯 K- ,诊断*,BS 尿酮(+) pH 症状,鉴别诊断,低血糖昏迷 HNDC昏迷 乳酸酸中毒