课件：他汀治疗的常见问题.ppt

他汀治疗的常见问题,四川大学华西医院心内科 张庆,他汀治疗常见问题,长期使用他汀我们担心什么？ 肝脏损害？ 肌肉损害？ LDL-C达标后能否停药/减量？ 基线LDL-C水平不高，能否用他汀？长期使用会否降得太低？ 众多的降脂方案如何取舍？（非他汀类，其他他汀）,剂量依赖性 绝大多数转氨酶升高3xULN 多见于开始治疗/增大剂量的头3个月内,一过性增高常见 绝大多数为孤立性无症状性转氨酶增高，与肝功能衰竭无明确关系（1/100万，普通人群发生率）肝衰竭与特异体质有关，有报道他汀可引起遗传易感个体的肝脏自身免疫攻击,他汀诱导的肝酶异常的特点及发生率,他汀引起肝酶升高的发生率,Am J Cardiol 2006;97suppl:77C81C. Am J Cardiol 2006;97suppl:44C51C.,澄清: 孤立性肝源性转氨酶升高肝脏损害,没有伴随胆红素水平增高的单纯转氨酶水平增高 与有临床或组织学证据的急性或慢性肝损害无关,Am J Cardiol 2006;97suppl:77C81C,他汀安全性再添新证 已有肝脏疾患的人群，他汀治疗并未增加肝损风险,他汀治疗肝酶升高、非酒精性脂肪肝、丙肝、肝硬化、肝移植和肝癌患者的证据显示，这些患者能从他汀治疗中获益，同时未增加不良事件风险。因此，基于上述证据，这些人群无需停用他汀。,Onofrei MD, et al. Pharmacotherapy. 2008 Apr;28(4):522-9,他汀相关肝酶异常的转归及处理,他汀相关 肝酶异常,肝酶明显升高（3倍）减量或停药, 观察（鉴别：酒，脂肪肝，肝炎，其他药物），多为一过性。特别是治疗初期,肝酶轻度升高（3倍），无症状，不需调整剂量，70%可自行下降。（过度焦虑患者减量观察？）,继续治疗并监测中肝酶持续进行性增高(3倍)，考虑停药观察，排查原因,即使减量或停药，肝酶明显升高伴有症状，黄疸，胆红素升高，停药转消化科处理,使用保肝药可能有益？,临床表现比指标更重要？,立普妥安全可靠,LDL-C 降低百分比(%),03年12月份更新的数据库,Jacobson TA. Am J Cardiol. 2006;97:44C-51C,ALT升高 和 LDL-C 降低之间的关系,立普妥(晶体型阿托伐他汀钙) 引起转氨酶持续升高3ULN发生率低,0.28,0.13,0.12,0.4,0.89,安慰剂,10mg 20mg 40mg 80mg,立普妥(晶体型阿托伐他汀钙),转氨酶升高3ULN的患者百分比(%),Newman CB, et al. Am J Cardiol 2003;92:670676,MIRACL：大剂量阿托伐他汀用于ACS人群，无论 年龄，肝脏安全性良好,肝酶升高发生率总结：,Anders G. Olsson, et al. Am J Cardiol 2006 online,他汀治疗常见问题,长期使用他汀我们担心什么？ 肝脏损害？ 肌肉损害？ LDL-C达标后能否停药/减量？ 基线LDL-C水平不高，能否用他汀？长期使用会否降得太低？ 众多的降脂方案如何取舍？（非他汀类，其他他汀）,肌酶升高预防与处理,不一定要测定基线CK，肌病易感性患者强烈推荐基线CK测定 若患者肌肉症状不可耐受，不管CK水平如何，应停用他汀。症状消失，可重新使用原有或不同的他汀以及同一剂量或较低剂量 若症状可以耐受，CK正常或轻度升高(5ULN)，可继续他汀治疗(维持原剂量或减量)。如CK中度或明显升高，则停用他汀 发生横纹肌溶解患者（10ULN），应停止他汀治疗。一旦恢复，应重新仔细考虑他汀治疗的风险-获益情况,他汀治疗常见问题,长期使用他汀我们担心什么？ 脑出血？ 肝脏损害？ 肌肉损害？ LDL-C达标后能否停药/减量？ 基线LDL-C水平不高，能否用他汀？长期使用会否降得太低？ 众多的降脂方案如何取舍？（非他汀类，其他他汀）,胆固醇合成与吸收持续终生,动脉粥样硬化自幼年开始并持续进展,LDL-C达标后能否停药/减量,停用他汀LDL-C会升高,胆固醇70%是内源性合成的 他汀抑制HMG-CoA还原酶活性，胆固醇合成减少 停用他汀，胆固醇将继续合成，LDL-C水平升高,他汀: HMG-CoA还原酶抑制剂,胆固醇,HMG-CoA,甲羟戊酸 (胆固醇前体),HMG-CoA还原酶,+,动脉粥样硬化是长期系统性疾病,他汀不仅仅是降脂药 更是抗动脉粥样硬化药物 也是卒中预防的药物,58项他汀临床试验（治疗者76359；安慰者71962）显示： LDL-C降低幅度越大，时间越长、心脏事件减少（%）越多,Law MR. BMJ, 2003;326:1423,58项他汀临床试验（治疗者76359；安慰者71962）显示： LDL-C降低幅度越大，时间越长、心脏事件减少（%）越多,他汀长期使用，持续获益,他汀治疗常见问题,长期使用他汀我们担心什么？ 脑出血？ 肝脏损害？ 肌肉损害？ LDL-C达标后能否停药/减量？ LDL-C基线水平不高，是否需用他汀？长期使用会否降得太低？ 众多他汀要如何取舍？,他汀大型临床实验结论,他汀治疗安全，并显著降低心血管危险 他汀降低心血管危险的程度：1）取决于基础心血管危险程度；2）取决于他汀治疗获得的LDL-C降低的幅度；3）不取决于（independent of）治疗前的LDL-C水平 摘自O.Faergeman EHJ 2004,Circulation. 2007;116:613-618.,即使LDL-C40mg/dL的患者， 应用他汀也可改善生存率,基线LDL-C（mg/dL）,12,10,8,6,40,40-49,50-59,P=0.24,P=0.08,4,2,0,年死亡率(%),对照组,他汀,P=0.03,因素调整后，HR, 0.51; 95% CI, 0.33 to 0.79,他汀会否将LDL-C降得太低？ 低了 有危害吗？,无论选择何种他汀，何种剂量，一般服用一月后即达到稳态，维持原剂量长期使用不会再进一步降低； LDL受体的内稳态调节机制可以很有效地保持细胞内胆固醇水平，降低血脂不会明显降低细胞内脂，即使血LDL-C仅10mg/dl 大多数哺乳动物LDL-C40mg/dl 患家族性低脂蛋白血症的病人LDL-C可终身15mg/dl，但发育正常，而且长寿 用他汀不论LDL-C降得多低，都会获益,他汀用多久？,The longer，the better！,2007 WHO 心血管疾病预防指南,他汀治疗常见问题,长期使用他汀我们担心什么？ 脑出血？ 肝脏损害？ 肌肉损害？ LDL-C达标后能否停药/减量？ 基线LDL-C水平不高，能否用他汀？长期使用会否降得太低？ 众多他汀要如何取舍？,面临庞杂的学术信息： 如何正确评价他汀疗效，合理选用他汀？,瑞舒伐他汀5mg阿托伐他汀10mg辛伐他汀40mg洛伐他汀40mg普伐他汀80mg氟伐他汀80mg相同临床获益,？,？,？,？,？,？,LDL-C降低幅度相同临床获益相同,？,2005年来自荷兰临床实践数据的回顾性分析： 阿托伐他汀比其他他汀,能更显著降低心血管事件,A,S,P,C,F,Dieleman, Current Medical Research and Opinion, 2005: 1461-1468,A 阿托伐他汀(10mg) S 辛伐他汀(20mg) P 普伐他汀(40mg) F 氟伐他汀(40mg) C 西立伐他汀(0.2mg),累积无事件比率,治疗时间（天）,0,73,阿托伐他汀 vs 其它他汀 RR 0.70 （95% CI 0.55-0.96),146,219,292,365,438,511,584,657,730,0.86,0.88,0.90,0.92,0.94,0.96,0.98,1.00,Adapted from Nissen SE. JAMA. 2004;292:1365-1367,*随机分组后120天 随机分组后90天 试验结束A to Z和PROVE IT中随访时间均为24个月 mmol/L = mg/dL x .0259,随机对照研究也证实：降低相同LDL-C，阿托伐他汀比辛伐他汀更早、更多降低ACS患者心血管事件,CORONA：研究设计,N Engl J Med 2007;357,随机、双盲、安慰剂对照研究,入选患者 (n=5011),年龄60岁 由缺血性病因所致的慢性症状性收缩性心力衰竭 射血分数0.40（NYHA 和级）或0.35（NYHA分级 级）,随机分组,2-4周安慰剂单盲治疗评价顺应性,瑞舒伐他汀10mg/d（n=2514）,安慰剂（n=2497）,随访36个月,主要终点：心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中 次要终点：全因死亡、任何冠脉事件、心血管死亡和住院,0,6,24,12,18,36,30,0,10,5,20,15,30,25,35,P=0.12,（）患者,安慰剂,瑞舒伐他汀,月,2007年CORONA研究曾以失败告终： 瑞舒伐他汀未能显著减少患者主要终点事件,N Engl J Med 2007;357,8%,主要终点：心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中,N Engl J Med online 同期发表评论讨论CORONA研究,血脂水平显著改善 LDL-C 44% HDL-C 2mg/dL（变化百分比）,终点事件 无显著获益,X,可能原因： 入选人群老年高危 这些患者得到了充分治疗 他汀对心衰的影响可能有更复杂的机制,Frederick A. et al. n engl j med 10.1056/NEJMe0707221,以上研究给我们的启示：,临床实践中，即使LDL-C降低幅度相同，不同他汀的心血管获益仍有显著差异。 不能根据LDL-C降幅，简单推断他汀的疗效等式 瑞舒伐他汀5mg阿托伐他汀10mg辛伐他汀40mg洛伐他汀40mg普伐他汀80mg氟伐他汀80mg相同临床获益 除LDL-C外，可能尚有其它机制影响他汀的临床获益,/,/,/,/,/,/,立普妥，降脂强效，安全可靠,头对头研究中LDL-C降低幅度50%,无剂量相关的肌肉副作用； 临床应用中与华法令无药物相互作用； 肾功能不全患者无需调整剂量； 以下情况无剂量受限： 维拉帕米 、胺碘酮、红霉素和吉非贝齐,瑞舒伐他汀,辛伐他汀,1.Prescribing information for Crestor 2.Prescribing information for Vytorin 3.Prescribing information for Zocor,阿托伐他汀,CURVES NASDAC Pediatrics Study,降脂疗效,临床终点,替代终点,非心血管,亚组分析,ALLIANCE ASCOT-LLA ASPEN AVERT CARDS 4D IDEAL MIRACL SPARCL TNT ARMYDA-1* GREACE* PROVE IT*,ASAP BELLES ESTABLISH GAIN REVERSAL SAGE TREADMILL Vascular Basis ARBITER*,ADCLT BONES LEADe,糖尿病亚组 ASCOT-LLA TNT PROVE IT* 代谢综合征亚组 MIRACL TNT 老年患者亚组 CARDS PROVE IT*,立普妥里程碑研究是全球最大规模的他汀类药物临床研究： 超过400项临床研究项目 入选患者超过80,000名,立普妥 ： 在冠心病患者中积累了广泛的循证证据,*ARMYDA-1、GREACE、PROVE IT和ARBITER为非辉瑞赞助研究,立普妥 六项研究推动指南修改,* 6项研究分别是ASCOT-LLA、CARDS、TNT、IDEAL、PROVE IT和SPARCL，影响了NCEP、AHA/ACC、ADA、NKF和AHA/ASA指南的更新,1. Grundy SM, et al. Circulation. 2004;110:227-239 2. Smith SC, et al. Circulation. 2006;113:2363-2372 3. AMERICAN DIABETES ASSOCIATION. Diabetes Care. 2007;30(S1):S4-S41 4. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2007;49(S2):S12-S154 5. Adams RJ, et al. Stroke. 2008;39,辛伐他汀,瑞舒伐他汀,立普妥 ：卓越源自独特的分子结构,活性代谢产物 对HMG-CoA还原酶抑制活性与母化合物相似, 半衰期更长(20-30h) 直接抑制血管壁及肝脏中的胆固醇合成 更强抗氧化能力,Am J Cardiol,2005;96(suppl):11F-23F,阿托伐他汀独特的取代基，和药效基团共同作用 生成独特的羟基化活性代谢产物，他汀中独有,立普妥,常见问题小结,长期使用他汀我们担心什么？ 肝脏损害？ 肌肉损害？ LDL-C达标后能否停药/减量？ 基线LDL-C水平不高，能否用他汀？长期使用会否降得太低？ 众多他汀如何取舍？,多数安全，常规监测，必要时减量/停药,较少见，易感人群加强监测,不能停药，低危患者可酌情减量,循证医学充分证据是取舍的金标准,应根据心血管危险因素决定，与基线水平无关；使用一月即达稳态,谢谢大家,后面内容直接删除就行 资料