课件：库欣综合征.pptVIP

第七篇 内分泌系统疾病,第十三章,Cushing综合征,（Cushings syndrome）,毓璜顶医院于晓,主要内容,了解Cushing综合征的病理; 熟悉Cushing综合征的病因、发病机理、临床表现和治疗原则； 掌握Cushing综合征的诊断和鉴别诊断。,Cushings syndrome 库欣综合征 (Cushings syndrome)（库兴、柯兴） 皮质醇增多症 (hypercortisolism) 各种原因引起的肾上腺分泌糖皮质激素（以皮质醇为主）过多导致的临床综合征.（伴肾上腺雄性激素以及盐皮质激素不同程度分泌增多) Cushing病，垂体ACTH分泌亢进。,定 义,肾上腺生理 Adrenal Physiology,部位：双侧肾上极 重：5g 肾上腺皮质、髓质,肾上腺位于腹膜后方，附着在两侧肾的上级，左侧半圆形，右侧三角形，长约5cm, 宽约3cm,厚约0.51cm, 重量为57g，有完整的包膜，腺实质分两层，皮质占90%，髓质占10%。皮质有外向内分为球状带，主要分泌盐皮质激素（醛固酮 脱氧皮质酮）。如肾上腺皮质增生偶尔也分泌过多的醛固酮引起钠积聚，钾丢失，表现为高血压低血钾。中层由多角细胞组成排列呈束状，为束状带，所产生的激素主要是糖皮质激素氢化考的松（皮质醇）、皮质酮、 皮质素，调节糖和蛋白质代谢。内层细胞排列呈索并联合成网呈网状带，所产生的激素主要是性激素（雄激素和少量女性激素）。,肾上腺位于腹膜后方，附着在两侧肾的上级，左侧半圆形，右侧三角形，长约5cm, 宽约3cm,厚约0.51cm, 重量为57g，有完整的包膜，腺实质分两层，皮质占90%，髓质占10%。皮质由外向内分为球状带，主要分泌盐皮质激素（醛固酮 脱氧皮质酮）。如肾上腺皮质增生偶尔也分泌过多的醛固酮引起钠积聚，钾丢失，表现为高血压低血钾。中层由多角细胞组成排列呈束状，为束状带，所产生的激素主要是糖皮质激素氢化考的松（皮质醇）、皮质酮、 皮质素，调节糖和蛋白质代谢。内层细胞排列呈索并联合成网呈网状带，所产生的激素主要是性激素（雄激素和少量女性激素）。,糖皮质激素的合成 糖皮质激素的生物合成是以胆固醇为原料的.束状带细胞内脂肪小滴中的胆固醇经酶水解为游离的胆固醇后进入线粒体内,经酶催化首先羟化生成孕烯醇酮,再经一系列羟化作用变成11-脱氧皮质醇,最后再进入线粒体,在C11 位上羟化生成氢化考的松,糖皮质激素代谢 糖皮质激素（氢化考的松）血浆蛋白结合（5%呈游离状态，有生物活性）经肝脏代谢灭活，其代谢产物（17-OH 、 17-KS 、 游离皮质醇）经尿排出。,糖皮质激素的调节 1、取决于ACTH浓度 2、随ACTH分泌周期性变化 3、应激性刺激,肾上腺皮质激素的分泌调节,昼夜节律,应激,高级神经中枢,下丘脑 CRH,垂体 ACTH,肾上腺皮质 Cortisol,尿中17-OH,Long-loop feedback,Short-loop feedback,1.CRH和ACTH分泌 2.昼夜节律 3.应激 4负反馈调节,病因及分类 ACTH依赖性 (ACTH-dependent) 70 % 库欣病 (Cushings diseaes) 80% 异位ACTH分泌综合征 20% (Ectopic ACTH syndrome) .非ACTH依赖性 (ACTH-independent) 肾上腺瘤 (Adrenal adenoma) 肾上腺癌 (Adrenal carcinoma) 双侧肾上腺小结节样增生 双侧肾上腺大结节样增生,库欣综合征临床类型： 1.典型病例：多见Cushing 病，肾上腺腺瘤，异位ACTH综合症。 2.重型：特征性为体重减轻、高血压、水肿、低血钾性碱中毒。由癌肿者重，进展快，摄食减少。 3.早期病例：以高血压为主，肥胖，向心性不显著 4.以并发症为主者;如心衰、脑卒中、病理性骨折 5.周期性或间歇性：病因不明。,临床表现,机制：过多Cortisol促使脂肪动员、分解增多、合成减少;糖异生加强，血糖升高，促进脂肪重新分布,1)脂质代谢紊乱： 向心性肥胖、满月脸、水牛背等。锁骨上窝脂肪垫。颊部及锁骨上窝脂肪堆积有特征性,典型病例,2）蛋白质代谢紊乱： 皮肤菲薄，皮肤弹性纤维断裂，可见微血管的红色-紫纹。毛细血管脆性增加易有皮下淤血。肌萎缩及无力。骨质疏松，病理性骨折 机制：过多Cortisol致蛋白质分解增加，生糖氨基酸增多致糖异生加强，负氮平衡,3) 糖代谢紊乱： 外周组织糖利用减少 肝糖输出增多 糖异生增加 糖耐量受损 继发性 (类固醇性) 糖尿病,4) 电解质紊乱： 机制：过多Cortisol致潴钠排钾，高血压，低血钾(去氧皮质酮盐皮质样作用)、水肿及夜尿增加，低血钾性碱中毒(异位ACTH综合征和肾上腺皮质癌),5) 心血管病变 导致高血压的原因： Cortisol盐皮质样作用 容量扩张 血管活性物加压反应增强 血管舒张受抑制,6）全身及神经系统 肌无力、下蹲起立困难，不同程度的神经、情绪反应。可有类偏狂,7）对感染抵抗力下降 免疫功能抑制 抗体形成受阻 中性粒细胞吞噬减弱,8) 血液改变 多血质:(RBC，WBC增多) 淋巴组织萎缩 淋巴细胞百分比率减少,9) 性腺功能障碍 机制：肾上腺雄激素产生过多及皮质醇抑制垂体促性腺激素。女性多囊卵巢综合征：月经紊乱或闭经、痤疮、多毛、男性化(生须、喉结增大、乳房萎缩、阴蒂肥大肾上腺癌？) 男性性功能低下：阴茎缩小, 睾丸变软,Cushing综合征的症状和体征,各种类型的病因及临床特点,依赖ACTH的Cushing病 最常见，占50%以上 多见于成人，女多于男 多为垂体微腺瘤，少数为大腺瘤或ACTH细胞增生 可被大剂量地塞米松抑制，受CRH兴奋 双侧肾上腺增生,各种类型的病因及临床特点,异位ACTH综合症 垂体以外恶性肿瘤：小细胞肺癌、支气管类癌、胸腺癌、胰腺癌、嗜铬细胞瘤、神经母细胞瘤、甲状腺髓样癌 临床分型 缓慢发展型：化验类似依赖ACTH的Cushing综合征 迅速进展型：ACTH、FF显著增高，临床表现不典型,各种类型的病因及临床特点,肾上腺皮质腺瘤 占15-20% 多见成人，男性多 起病缓慢 多毛及雄激素增多少见,各种类型的病因及临床特点,肾上腺皮质腺癌 少见，占5% 病情重，进展快 可有转移症状 Cushing 表现明显，有显著高血压，低血钾， 有雄激素增多症状 腹痛，背痛 有时可触及肿块,各种类型的病因及临床特点,不依赖ACTH的双侧肾上腺小结节性增生 多为儿童或青年 部分为家族性 ACTH低或测不到 大剂量地塞米松不被抑制 肾上腺正常或增大，含许多结节(多数直径0.5cm),各种类型的病因及临床特点,不依赖ACTH的肾上腺大结节样增生 肾上腺增大，含多个大结节，直径在5mm以上的良性结节，非色素性，症状常在妊娠或绝经后出现ACTH降低，大剂量DXM抑制不明显 病因现知与ACTH以外的激素、神经递质的受体在肾上腺皮质细胞上异位表达有关，如抑胃肽、黄体生成素、绒毛膜促性腺激素等的受体,肿瘤组织病理特点:,(1)可有多种肿瘤类型: 嫌色细胞瘤、嗜碱性细胞瘤、嗜酸性细胞瘤、混合性细胞瘤 (2)ACTH增多导致 双侧肾上腺皮质束装带、网状带增生,肿瘤组织功能特点:,(1)垂体ACTH瘤为部分自主性, 大剂量DXM可抑制其分泌 不依赖CRH ACTH瘤可同时分泌多种激素，如：PRL,2)异位ACTH综合征 (ectopic ACTH syndrome) 垂体外恶性肿瘤分泌ACTH增多, 双侧肾上腺皮质增生。可由小细胞肺癌、支气管类癌、胸腺癌、胰腺癌等引起(有些还可分泌CRH-ACTH释放激素)。占库欣综合征10%,常见原因(按发病率顺序),胸腺癌 胰腺癌 (胰岛细胞癌) 嗜铬细胞瘤 神经母细胞瘤 甲状腺髓样癌以及肾上腺髓质 睾丸、卵巢 腮腺 小细胞肺癌、支气管类癌 胃肠道肿瘤,肾上腺皮质腺瘤 占库欣综合征20% 成年男性多见 腺瘤直径34cm 重量40g(530g) 包膜完整 单个多见, 少数为多个 起病缓,病情不重 多毛及雄激素增多程度轻,肾上腺肿瘤肉眼观：包膜完整, 棕黄色, 表面光滑, 均质, 与正常肾上腺组织分界清楚,不依赖ACTH的库欣综合征,显微镜: 细胞排列呈巢状或小梁状,富含脂质,胞浆清亮, 细胞与正常肾上腺皮质束状带细胞相似,肾上腺皮质腺瘤,实验室检查,一般检查：Hgb升高、嗜酸细胞减少、低血钾 内分泌检查 1.血皮质醇基础值升高或节律紊乱 2.尿17-OHCS及尿游离皮质醇升高 3.ACTH 4.地塞米松抑制试验,(1)正常血浆皮质醇 昼夜节律(g/dl) 8Am：275550nmol/L(1020) 4Pm：85275nmol/L (310) 12N 140nmol/L (5),异常血浆皮质醇昼夜节律:昼夜节律消失, 血浆皮质醇水平升高，夜间可以高于白天,(2) 24h尿游离皮质醇(24hUFC) 血浆游离皮质醇肾小球滤过。大部肾小管重吸收。小部随尿排出, 即尿游离皮质醇。近似肾上腺皮质醇分泌率, 不受昼夜分泌节律影响。具较大诊断价值 异位ACTH综合征和肾上腺皮质癌明显升高 库欣病及腺瘤轻度或明显升高 正常值：130304nmol/24hU 连续3次正常, 可排除库欣综合征,（3）血浆ACTH测定 ACTH来源于腺垂体 正常人ACTH与皮质醇有相同昼夜节律 意义：库欣病和异位ACTH综合征时，ACTH增加、昼夜节律消失、CRH降低；与肾上腺肿瘤相区别 正常值： 8Am 2.3118pmol/L (10.582pg/ml) 4Pm 1.716.7pmol/L (7.676pg/ml) 12Mn 08.7pmol/L (039.7pg/ml),（4）尿代谢产物测定 a.24h尿17-OHCS(17-hydroxycorticosteroid) 皮质醇和可的松的四氢代谢产物 24h尿17-OHCS排量约为24h皮质醇分泌量25%40% 正常：8.333.8mol/24h尿 异常：55mol(20mg)/24h尿 库欣:75mol(25mg)/24h尿,b.24h尿17-KS(尿17-酮皮类固醇) 睾丸和肾上腺分泌的雄激素及代谢产物 男性尿17-KS的1/3来自睾丸，2/3来自肾上腺 女性主要来自肾上腺、少量来自卵巢 异位ACTH综合征和肾上腺皮质癌明显升高,地塞米松抑制试验（1）,单剂量（过夜）地塞米松抑制试验 1、取血测皮质醇作为对照 2、1112 pm 口服地塞米松1(1-2) mg 3、次晨取血测皮质醇 4、受抑制排除皮质醇增多症,地塞米松抑制试验（2）,小剂量地塞米松抑制试验 1、第一日留24小时尿测17-OHCS, 游离皮质醇作为对照 2、口服地塞米松0.5 mg 每6小时一次2日，共计4 mg 3、服药后连续两日留尿，如17-OHCS, 或游离皮质醇较对照减少50%以上为受抑制,地塞米松抑制试验（3）,大剂量地塞米松抑制试验 1、同上 2、口服地塞米松2 mg 每6小时一次2日，共计16 mg 3、服药后连续两日留尿如17-OHCS, 游离皮质醇较对照减少50%以上为受抑制 4、受抑制为Cushing病,CRH兴奋试验：静注CRH后数小时内测ACTH， 只有垂体Cushing病为正常反应或过度反应， 其他均无反应。,ACTH兴奋试验：使用ACTH（静脉，或肌肉注射），检测血浆F，或尿17-OHCS，或尿游离F。肾上腺皮质增生者17羟类固醇可增加37倍；肾上腺皮质腺瘤者反应较弱，约增加2倍；癌肿者基础值高，不受ACTH刺激，无增加反应。,其他：血电解质检查，肾上腺腺瘤一般无低血钾性碱中毒；肾上腺皮质癌及异位ACTH综合征常有，垂体Cushing病在严重者可有。,不同病因库欣综合征的实验室及影象学检查鉴别诊断,影像学检查,肾上腺：多数肿瘤2cm，CT的准确率100% 垂体：多数5mm-微腺瘤（10mm） MRI优于CT,正常肾上腺CT扫描,诊断步骤： 是否为库欣综合征 库欣综合征的病因,诊断及鉴别诊断,诊 断,疾病诊断： 1.典型症状及体征 2.血皮质醇升高、节律紊乱、皮质醇分泌不受小剂量地塞米松抑制 3.尿17-羟皮质醇增多，在55umol/24h以上， 4.尿游离皮质醇增多， 5. 小剂量地塞米松抑制实验（0.5mg q6h或0.75mg q8h 连服两天）或隔夜地塞米松抑制实验（午夜服地塞米松1mg）不被抑制。 病因诊断： 1.受大剂量地塞米松抑制-库欣病 2.不受抑制：腺瘤、腺癌、异位ACTH 3.配合影象学检查（蝶鞍X线片，蝶鞍、肾上腺 CT、MRI、超声、放射性核素扫描)，激素及代谢产物测定，地塞米松抑制实验，CRH兴奋试验等。,鉴别诊断,1.单纯性肥胖 可伴有高血压、糖耐量减低、月经少或闭经，痤疮、多毛，腹部可有白色或淡红色细条纹，尿17-OHCS排量可高于正常，但可以被小剂量地塞米松抑制。血皮质醇昼夜节律一般正常。 2.2型糖尿病 常见高血压、肥胖、尿17-OHCS排量偏高等，但无其他临床表现，血皮质醇昼夜节律正常。,3.酗酒者 兼有肝功能损害时可出现假性Cushing综合征， 血尿皮质醇增高且不被小剂量地塞米松抑制， 但戒酒一周后，生化异常即消失。 4.抑郁症 尿17-OHCS及游离皮质醇可增高，也不能被地塞 米松抑制，但无Cushing综合征的临床表现。,一、Cushings disease治疗：,1. 经蝶窦垂体瘤手术 首选，最理想治疗方案 术后一周内肾上腺功能减低为手术成功表现 暂时性肾上腺功能不足的处理：手术日静注氢化可的松300mg；术后第1天200mg、第23天各150mg；第45天各100mg；第67天各50mg。一周后, 泼尼松510mg/d维持612个月。术后46个月ACTH分泌功能可恢复,2. 未能摘除垂体微腺瘤或不能手术者，肾上腺一侧全切，另一侧次全切(90%)或全切，垂体放疗(直线加速器)。术后注意防治Nelson综合征(皮肤黏膜色素沉着、ACTH升高、垂体瘤)。激素替代治疗 3. 垂体放疗：轻症或儿童。成人有效率 15%20% 4. 垂体大腺瘤：开颅手术,5. 药物治疗 1)溴隐停(bromocriptine)： 多巴胺受体增效剂，抑制ACTH、PRL和GH 库欣病泌乳素升高者, 可用溴隐停520mg/d 2)血清素抑制剂 赛庚啶 用法: 24mg/d。作用于垂体以上脑组织, 疗程36月 副作用：嗜睡、体重增加,二、肾上腺腺瘤和肾上腺腺癌,手术治疗切除肿瘤 术后6至12个月为肾上腺皮质功能恢复期 糖皮质激素替代治疗: 泼尼松2030mg/d,逐步减量, 维持量 2.57.5mg/d,维持时间为6至12个月,三、 不依赖ACTH的双侧性肾上腺大小结节性增生 双侧肾上腺切除，糖皮质激素替代治疗,四、 异位ACTH综合征：,治疗原发性肿瘤 不能根治者，药物治疗，皮质醇合成抑制剂 甲吡酮(metopyronetest, metyrapone) 抑制11-羟化酶，从而抑制皮质醇合成 氨基导眠能(aminoglutethimide) 抑制TC转换成孕烯醇酮，阻止肾上腺皮质激素合成 米托坦(0,p-DDD) 可使束状带和网状带萎缩、出血、细胞坏死,阻滞肾上腺皮质激素合成的药物 1.双氯苯二氯乙烷（米托坦，o,p，-DDD）可使肾上腺皮质束状带及网状带萎缩、 出血、坏死。 2.美替拉酮 能抑 制肾上腺皮质11羟化酶，从而抑制皮质醇的生物活性。用此 药后，形成大量的11-脱氧皮质醇等中间产物，尿中17-羟、17-酮排量增加，故观 察疗效需以血皮质醇为指标。 3.氨鲁米特（氨基导灭眠能）此药能抑制胆固醇转变为孕稀醇酮，使皮质醇合成 受阻。 4.酮康唑 可使类固醇产生量减少。药物治疗 5.溴隐亭(bromocriptine)：多巴胺受体增效剂，抑制ACTH、PRL和GH(生长素) 库欣病泌乳素升高者, 可用溴隐亭520mg/d 6.血清素抑制剂 赛庚啶 用法: 24mg/d。作用于垂体以上脑组织, 疗程36月 副作用：嗜睡、体重增加,预后,Cushing综合征疗效不一，良性瘤可治愈，癌取决于早期发现及能否完全切除，Cushing病患者应定期观察有无复发，或有肾上腺皮质功能不足，如有皮肤色素沉着加深，提示有Nelson综合征的可能性。,复习题,什么是库欣病 库欣综合症的典型临床表现 皮肤紫纹的成因、分布特点 午夜地塞米松抑制试验的临床意义,异源性ACTH综合征,垂体以外的肿瘤分泌大量ACTH或ACTH类似物，刺激肾上腺皮质增生，使之分泌过量皮质醇、盐皮质激素及性激素所引起的