课件：甲状腺疾病诊治中的常见问题.ppt

甲状腺疾病诊治中的常见问题,主 要 内 容,甲状腺疾病诊断中常用的检验指标 甲状腺疾病的诊断方法 抗甲亢药物的临床应用 甲减治疗中的相关问题,甲状腺疾病诊断中常用的检验指标,反映甲状腺功能的指标 TSH、TT3/TT4、FT3/FT4 反映甲状腺免疫异常的指标TRAb、TPOAb、TgAb,TSH检测方法的发展,TSH检测方法的发展,第三代敏感的TSH,是反映甲状腺功能变化的最早期、 最敏感指标 是临床或流行病调查中发现和筛查 甲状腺疾病的首选指标,敏感TSH的临床意义,诊断甲亢和甲减最敏感指标 发现亚临床疾病，特别是亚临床甲亢 新生儿甲减的筛查 甲亢和甲减治疗过程中的监测指标 甲状腺结节的患者治疗的监测指标， 用L-T4将TSH抑制到 0.1-0.3mIU/L 甲状腺癌患者术后抑制肿瘤生长的监测指标， 需用更大量的L-T4将TSH抑制到更低水平,甲状腺素 Thyroxin（T4） 三碘甲腺原氨酸 Triiodothyronin(T3),T4和T3,血清T4 、T3,总T4 (TT4 ) ：TBG、TBPA、白蛋白结合 游离T4（FT4 ）：占 0.03-0.04%,总T3 (TT3) ：TBG结合 游离T3（FT3 ）：占 0.5%,血清T4,血清T3,血清TT4 、TT3 的测定,血清结合蛋白浓度引起总T4 相应变化,增加 减低,妊娠 雌激素 口服避孕药 新生儿 病毒性肝炎 遗传性TBG增加,睾酮 同化类固醇 皮质类固醇 苯妥英钠 阿斯匹林及其衍生物 遗传性TBG减少,血清FT4 、FT3的测定,FT4， FT3测定“不受”结合蛋白影响 较TT4 TT3更为准确反映甲状腺功能,甲状腺自身抗体（TAA） Thyroid autoimmune antibodies,TSH受体抗体（TRAb) （TBII) (TSH Receptor Antibody) (TSH binding inhibiting immunoglobulin) 甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）(Thyroperoxidase Antibody) 甲状腺球蛋白抗体（TgAb） (Thyroglobulin Antibody),TRAb的分型,TSAb: TSH受体刺激性抗体 (thyroid-stimulating antibody) TSBAb：TSH刺激阻断性抗体 （TSH-stimulating blocking antibody),TRAb检测的临床意义,诊断Graves 病（GD） 95%未经治疗的GD患者TRAb阳性， 但TSAb 未被推荐为常规检测指标 判断GD停药复发 对预测抗甲药治疗后甲亢是否复发有意义。 抗体阳性对预测复发的特异性和敏感性均在 50%以上，但抗体阴性的预测意义不大,TRAb检测的临床意义,母体的TSAb可以通过胎盘，导致胎儿或新 生儿发生甲亢（2-10%） 在孕早期和后3个月应监测TSAb， TSAb高度阳性监视胎儿和新生儿的甲功 下述情况孕期应测TRAb： 曾因GD接受过放碘或手术治疗的妇女 近期应用ATD治疗GD的孕妇,自身免疫甲状腺炎 （AIT）的标志性抗体， 阳性提示为自身免疫病因，可诊断AIT TPOAb 50 IU/L, TgAb 40 IU/L 胺碘酮治疗时发生甲功异常的危险因素 妊期TPOAb阳性是发生产后甲状腺炎的危险因素，增加流产和辅助妊娠失败的危险,TPOAb和TgAb的临床意义,TPOAb和TgAb的临床意义,在AIT中阳性率几乎达到100% GD中50-75%的患者TgAb和TPOAb阳性 部分散发性甲状腺肿和甲状腺结节患者常可有 两抗体阳性 甲状腺功能和形态正常的人群阳性率达5%- 10%，女性高于男性，老年人阳性率增加,TPOAb和TgAb的临床意义,TPOAb和TgAb常常相伴出现，单纯TgAb 阳性对甲减的预测意义不大，在监测AIT 时常常首选TPOAb 在碘缺乏地区TgAb是AITD的重要指标 地方性甲状腺肿接受碘治疗应监测TgAb 需监测Tg的标本均需测定TgAb,主 要 内 容,甲状腺疾病诊断中常用的检验指标 甲状腺疾病的诊断方法 抗甲亢药物的临床应用 甲减治疗中的相关问题,甲状腺疾病的诊断方法,甲状腺功能的判定 甲状腺功能异常的原因,甲状腺功能检测指标的应用,敏感TSH,低,正常,高,FT4或FT3,FT4,低,正常,高,继发甲减,亚临床甲亢,甲状腺甲亢,低,正常,高,原发甲减,亚临床甲减,垂体甲亢,TSH TH 病变部位 疾病举例 下丘脑-垂体 下丘脑垂体甲亢 甲状腺 甲 减 甲状腺 亚临床甲减 甲状腺 亚临床甲亢 下丘脑-垂体 席汉综合症 甲状腺 甲 亢,甲状腺功能检测指标的应用,AIT：自身免疫甲状腺炎 (Autoimmune thyroiditis) 淋巴细胞浸润（广义）=TPOAb阳性 AITD：自身免疫甲状腺病 （Autoimmune thyroid diseases) 淋巴细胞浸润+甲功异常（狭义） AIT=AITD,AIT 与 AITD,自身免疫甲状腺炎 （AIT）,桥本甲状腺炎： 功能亢进、正常、低下 萎缩性甲状腺炎：功能正常、低下 产后甲状腺炎： 功能亢进、正常、低下 Graves 病： 功能亢进、正常,共同特点：甲状腺自身抗体阳性,AIT的诊断程序,TAA,TPOAb和/或TgAb阳性,TRAb阳性,AIT,Graves 病,低,正常,高,甲减期,甲功正常期,甲亢期,高,正常,甲亢期,甲功正常期,甲功,甲功,桥本甲状腺炎： TPOAb和/或TgAb阳性 甲状腺肿大 甲亢期、甲减期、亚临床甲亢/ 甲减期、甲功正常期 萎缩性甲状腺炎： TPOAb和/或TgAb阳性 非甲状腺肿大 甲亢期、甲减期、亚临床甲亢/ 甲减期、甲 功正常期,AIT的诊断,Graves病的诊断,直接诊断法：具备下述条件之一即可诊断 TRAb阳性 弥漫性甲状腺肿大，闻及血管杂音 浸润性突眼 胫前粘液性水肿 排除法：排除其他能够引起甲亢的疾病 甲状腺功能亢进症 非甲状腺功能亢进症,主 要 内 容,甲状腺疾病诊断中常用的检验指标 甲状腺疾病的诊断方法 抗甲亢药物的临床应用 甲减治疗中的相关问题,背景资料,抗甲状腺药物于20世纪40年代开始应用于临床，至今仍是甲 状腺功能亢进症（甲亢）尤其Graves病的基础治疗方法 一般适用于两种情况：作为甲亢（Graves病）的基本治疗， 或作为放射治疗和外科手术前的准备用药 对其作用机制、药代动力学及药效动力学的了解比较深入， 在实际应用时仍有许多疑惑或尚存争议的问题 如何科学、合理、安全地使用抗甲状腺药物？ 根据循证医学的结果、荟萃分析、个人的临床经验,抗甲状腺药物（ATD）分类,硫脲类-丙硫氧嘧啶(6-丙基-2-硫氧嘧啶,PTU) 咪唑类-甲巯咪唑(1-甲基-2-巯基咪唑,他巴唑,MMI) 欧洲还使用甲巯咪唑的前体物甲亢平,经肝脏代谢后 转化为甲巯咪唑发挥作用,作用机制,抑制甲状腺激素合成，对已合成的甲状腺激素无效 药物干扰甲状腺过氧化物酶介导的甲状腺球蛋白酪 氨酸残基的碘化过程，影响酪氨酸碘化及偶联 不直接抑制甲状腺过氧化物酶活性，而是作为过 氧化酶的底物本身被氧化 PTU还能抑制T4在甲状腺和外周组织转化成T3，但 所需的药物剂量较大（大于600mg/天）,摄取碘 酪氨酸碘化 碘离子(I-) 氧化碘(I+) Tg-酪氨酸残基 碘化酪氨酸 1 I+ + Tg-酪氨酸残基 MIT 2 I+ + Tg-酪氨酸残基 DIT 碘化酪氨酸偶联 1 MIT + 1 DIT T3 (5 nmol/天) 1 DIT + 1 DIT T4 (100 nmol/天),TPO,作用机制,TPO,适用范围,甲亢基本治疗和甲亢危象的抢救用药 甲亢放射治疗和外科手术前的准备,ATD的临床应用,药物的选择问题 应用的方法问题 伍用甲状腺激素的时机问题 缓解与复发问题 ATD的副作用问题,ATD的选择,ATD的临床应用,药物的选择问题 应用的方法问题 伍用甲状腺激素的时机问题 缓解与复发问题 ATD的副作用问题,逐渐减量法 （ 滴定法，titer regimens）,初治期 MMI: 15-45mg/天，通常30mg/天，qd 或 tid PTU: 150-450mg/天，通常300mg/天，q8h 或 tid 13月，FT3升高明显者初治期延长 减量期 完全个体化 FT3、FT4接近正常，TSH低，24周减量一次，每次12片 FT3、FT4正常，TSH低，一般23片/天 维持量期 FT3、FT4正常，TSH正常， 12片/天,治疗中甲功的监测,定期监测甲状腺激素的水平 初治期：每月复查甲功 减量期：每月复查甲功 维持量期：每36月复查甲功 监测指标 初治期不能用TSH作为治疗目标，因为TSH的变化滞后于甲状腺激素水平4-6周 减量期和维持量期TSH 正常，说明下丘脑-垂体-甲状腺轴调节功能恢复,治疗疗程,ATD系统治疗Graves病的缓解率30-70%，平均50% 总疗程应在12-18个月 短于12个月复发率增加 长于18个月亦不能显著增加缓解率 以下情况可考虑延长总疗程 甲亢经系统ATD治疗后停药复发 甲亢治疗过程中ATD减量反复 甲状腺II度以上肿大 TRAb持续阳性 儿童和青少年的治疗,ATD的临床应用,药物的选择问题 应用的方法问题 伍用甲状腺激素的时机问题 缓解与复发问题 ATD的副作用问题,伍用甲状腺激素的时机问题,首选L-T4 怀疑桥本甲亢 治疗过程中反复发生甲减 伴浸润性突眼 甲状腺III度肿大，甲功接近正常时 ATD合用或停药后继续使用T4并不增加缓解率,ATD的临床应用,药物的选择问题 应用的方法问题 伍用甲状腺激素的时机问题 缓解与复发问题 ATD的副作用问题,缓解与复发,单纯ATD治疗：治愈率 30%-40%，复发率 50%-60% 提示缓解/治愈的因素 甲状腺明显缩小或甲状腺不大或I度肿大 TRAb转阴性 T3抑制试验恢复正常 甲状腺球蛋白水平下降 HLA-DR3单倍型 降低缓解/治愈的因素 血清T3/T4比值高（当统一单位后，大于20） TRAb基线水平较高者,ATD的临床应用,药物的选择问题 应用的方法问题 伍用甲状腺激素的时机问题 缓解与复发问题 ATD的副作用问题,ATD的不良反应,ATD的不良反应发生率约1-5%，MMI和PTU 均可引起，低剂量MMI几乎不引起不良反应， 而PTU在任何剂量都可引起 发生不良反应时可换用另一种ATD治疗，注意 MMI和PTU的交叉反应性达到50%以上 轻微不良反应包括皮疹、瘙痒、关节痛、发热、 胃肠道反应，多数为一过性，有时无需停药 白细胞减少症，甲亢本身也能造成，开始ATD 治疗前必须作血常规检查，以区分白细胞减少 是由于甲亢本身引起或是由ATD引起,ATD的严重副作用,粒细胞缺乏症。发生率为0.2%-0.5%， 药物性肝损伤。病理改变：PTU肝损害为变态反应性 肝炎伴肝细胞损伤为主；MMI以肝内淤胆为主 由于发生肝毒性的机制不同，一种药物发生肝脏不良反 应时可小心尝试换用另一种。 血管炎：PTU比MMI更常见,粒细胞缺乏症,最严重的不良反应，外周血中性粒细胞绝对数 0.5109/L。MMI和PTU的发生率0.3， MMI用量低于10mg/日时很少发生 常于初治前3个月内，再次治疗的2月内发生， 在服药的任何时间 表现为咽痛、发热、感染、周身不适等， 重者败血症，死亡率较高 治疗应立即停ATD，应用集落细胞刺激因子 （G-CSF）糖皮质激素和广谱抗生素,药物性肝损害,发生率低于0.5%，机制不清，多由PTU引起， 包括药物性肝炎、肝坏死、肝功能衰竭等， MMI则引起胆汁淤积性黄疸 由于甲亢本身也可以导致肝脏功能的改变， PTU也可以引起转氨酶升高，因此正确估价 肝功能改变是否与ATD治疗相关十分重要,ANCA阳性小血管炎,为ANCA（抗中性粒细胞胞质抗体）阳性的自身 免疫性小血管炎，多见于应用PTU的患者 累及皮肤或全身，表现为紫癜、风疹、发热、 肌肉关节疼痛等症状，肾脏损害常见 立即停用ATD，采用抗组胺药、非甾体类消炎药、 糖皮质激素治疗,亚临床甲亢：敏感TSH降低， FT4和FT3正常 病因: 引起甲亢的所有病因 甲亢治疗过程中或恢复期 危害：发展为临床甲亢每年410% 心血管病：室上性心动过速、 房颤、左心室肥厚等 骨质疏松症：病理性骨折等,亚临床甲亢的治疗问题,亚临床甲亢的治疗问题,一般无需治疗。每3个月复查甲功， 如无进展可每年复查一次，可自然缓解 老年患者（如60岁）， TSH0.1mU/L 的亚临床甲亢不主张给以治疗 对于复发危险较高的甲状腺癌术后患者， 在抑制TSH水平的基础上可给予患者-受 体阻滞剂和抗骨质疏松治疗,妊娠妇女 哺乳期妇女 儿童 老年人,特殊人群用药,妊娠期ATD的选择,丙硫氧嘧啶(PTU) 甲巯咪唑(MMI) 胎儿/母体药物浓度比 0.27-0.35 0.72-1.0 胎盘通过率 低 较高 先天畸形发生率 3% 2.7% 胚胎发育不良 先天性皮肤缺损 真皮发育不良 气管-食管瘘 面部畸形等 药物选择 优先 第二线药物,妊娠前确诊甲亢，ATD治疗，TSH达到正常范围, 停ATD后可以怀孕 妊娠前确诊甲亢，ATD治疗中，减少ATD的剂量， 使血清FT4处于正常值的上限再怀孕 主张怀孕前应当停用他巴唑（MMI）改用PTU， 避免MMI可能引起的畸形 如果放射碘治疗甲亢，治疗后的6个月内避免怀孕,妊娠前甲亢的治疗,妊娠期ATD的应用,初治PTU 50- 100mg，q8h或MMI 10mg，Bid， 每2周查甲功，以后延长至2-4周一次 甲状腺功能出现改善，ATD的剂量应当减半 多数患者在3-8周甲功恢复正常 最小剂量的ATD（PTU 50mg/天或MMI 5mg/天） 维持甲功正常持续数周后，可以停药 目前主张维持治疗至妊娠32周，避免复发 如果复发可以再次用ATD治疗,妊娠期ATD的应用,ATD与LT4联合使用问题 合并L-T4后，ATD控制甲亢的剂量需要 增加，妊娠期甲亢不建议合并使用L-T4 受体阻断剂的应用 普奈洛尔（心得安）与自发性流产有关， 患病率为24.4%, 正常人5.5%；可能引起胎 儿宫内生长迟缓、产程延长、新生儿心动 过缓、低血压、等并发症，故应慎重使用,妊娠期ATD的目标,治疗目标 尽小ATD剂量 尽快控制症状 尽早甲功正常，指标是维持血清FT4 在正常值的上限范围 保证母体和胎儿无并发症发生,ATD与哺乳,丙硫氧嘧啶 甲巯咪唑 乳汁/母体摄入量比 0.025% 0.1-1.17% 乳汁透过率 低 较高 药物选择 优先 第二线药物,Kampmann JP. Lancet. 1980. 1: 736-38,哺乳期使用PTU 150mg/天或MMI 10mg/天对婴儿 脑发育没有明显影响，应当监测婴儿的甲状腺功能 哺乳完毕后服ATD，间隔3-4小时再行下一次哺乳,儿童及老年人用药,美国的学者认为考虑患儿的依从性差，抗甲状腺药物 的复发率高，同位素碘治疗应逐渐成为首选方法，但 这种观点尚未被广泛接受 甲状腺毒症对老年人的心脏功能影响较显著，且高龄 患者不宜手术，抗甲状腺药物治疗是基本方法 儿童和老人的治疗剂量不需要特殊改变,主 要 内 容,甲状腺疾病诊断中常用的检验指标 甲状腺疾病的诊断方法 抗甲亢药物的临床应用 甲减治疗中的相关问题,甲减的诊断思路,治 疗,临床甲减症状和体征消失，TSH、TT4、FT4值维持在正常范围内 继发于下丘脑和垂体的甲减，不能把TSH作为治疗指标，而是把血清TT4、FT4达到正常范围作为治疗的目标,治疗目标,左甲状腺素钠（L-T4）（主要） 甲状腺片,替代治疗药物,剂 量,取决于患者的年龄和体重 成年患者 L-T4替代剂量 1.6-1.8g/kg/天 儿童需要较高的剂量，大约 2.0g/kg/天 老年患者则需要较低的剂量，大约 1.0g/kg/天 妊娠时的替代剂量需要增加 30-50% 甲状腺癌术后的患者需要大剂量替代 2.2g/kg/天,服药方法,一般从25-50g/天开始，每1-2周增加25g，直到达到治疗目标 缺血性心脏病者起始剂量宜小，调整剂量宜慢，防止诱发和加重心脏病 影响T4的吸收的因素 肠道吸收不良，氢氧化铝、碳酸钙、消胆胺、硫糖铝、 硫酸亚铁、 食物纤维添加剂等 加速L-T4的清除的药物 苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平、利福平、雷米封、洛伐他汀、胺碘酮、舍曲林、氯喹等药物可以,监测指标,治疗初期，每间隔4-6周测定激素指标 治疗达标后，需要每6-12个月复查一次激素指标,妊娠期甲减的治疗,L-T4替代治疗 L-T4治疗目标和剂量调整 妊娠前甲减，调整L-T4剂量，TSH2.5mIU/L 妊娠前发现TSH2.5mIU/L，即开始L-T4治疗 妊娠时发现TSH2.5mIU/L，予L-T4 2.0g/k