课件：非典型抗精神病药的‘代谢’问题.ppt

非典型抗精神病药的代谢 问题 -效益/风险分析,精神分裂症的代谢综合征 -定义,代谢综合征是一系列心血管危险因素，包括胰岛素抵抗、高血压、向心性肥胖、血脂异常和糖耐量异常.,Holt R et al. Schizophrenia, the metabolic syndrome and diabetes. Diabetic medicine 2004. vol 21 pp 515-523,代谢综合征的诊断标准,NCEP ATPIII (3)1 腹部肥胖/腰围 (男 102 cm, 女 89cm) 空腹甘油三酯 1.7mmol/L, 或治疗中 HDL: 男 1.00mmol/L, 女 1.3mmol/L, 或治疗中 BP 130/85 mmHg 或服用降压药 空腹血糖 6.2mmol/L 或胰岛素或降糖药使用中 AHA 推荐的空腹血糖 5.6mmol/L,(1) National Cholesterol Education Program ATPIII JAMA 2001;285:2486 (2) IDF online article: (2) British Nutrition Foundation article online: .uk,WHO2 糖尿病或糖耐量受损或胰岛素抵抗 符合下列中 2项: 血脂异常: 甘油三酯 1.7 mmol/L 和/或HDL: 男 140/90 mmHg 或治疗中 肥胖: BMI 30 kg/m2 和/或 腰臀比: 男 0.9 or 女 0.85 微量白蛋白尿,代谢综合征的患病率: 精神分裂症人群 vs 一般人群,NHANES = 全国健康与营养调查 III (1988-1994),McEvoy J et al. Prevalence of the metabolic syndrome in patients with Schizophrenia: Baseline results from the Clinical antipsychotic Trials of Intervention effectiveness (CATIE) schizophrenia trial and comparison with estimates from NHANES III. Schizophrenia research 2005. vol 80 pp 19-32,代谢综合征 腰围均数（英寸） 符合腰围标准 甘油三酯均数(mg/dl) 符合甘油三酯标准 HDL均数(mg/dl) 符合HDL标准 收缩压(mm Hg) 舒张压(mm Hg) 符合血压标准 血糖(mg/dl) 符合血糖标准(110 mg/dl),男,女,代谢综合征的病因学: 2种假说,主要原因是胰岛素抵抗: 胰岛素抵抗与向心性肥胖相关. 胰岛素抵抗导致的氧化应激引起内皮损伤，从而促进粥样斑块形成. 下丘脑-垂体-肾上腺轴功能障碍: 慢性应激导致的皮质醇升高，继而引起腹部肥胖、胰岛素抵抗和血脂异常.,Darwin D. Metabolic syndrome: Time for action. American family physician. 2004 vol 69(12) pp 2875-2882,精神分裂症 下丘脑-垂体-肾上腺轴功能障碍 假说的支持证据,Ryan et al 在未曾用过药的首发精神分裂症患者中进行了研究, 结果如下: 15.4% 患者存在IFG，对照组为0%. 精神分裂症患者组的胰岛素水平显著高于对照组. 精神分裂症患者组的胰岛素抵抗多于对照组. 精神分裂症患者组的皮质醇水平显著高于对照组.,Ryan M et al. Impaired fasting glucose in First-episode, drug nave patients with Schizophrenia. Am J Psychiatry 2003 vol 160(2): pp 284-289,其他原因,精神分裂症患者中吸烟相关的死亡（呼吸系统、心血管系统等）多 已知物质滥用（在精神分裂症患者中更为常见）可加重病情和增加死亡率. 酒精使用和滥用在精神分裂症患者中更为普遍. 与一般人群相比，精神分裂症患者的饮食中饱和脂肪更多，而纤维更少. 精神分裂症患者较少体育锻炼. 上述因素在代谢综合征各要素的发生中起到了额外的作用.,Lambert J et Al. Medical comorbidity in schizophrenia. MJA 2003; 178(9) supp 5,pp S67-S70 2) Ryan M et al. Impaired fasting glucose in First-episode, drug nave patients with Schizophrenia. Am J Psychiatry 2003 vol 160(2): pp 284-289,0,50,100,150,200,250,300,350,总脂肪,皮下脂肪,腹内脂肪,面积 (cm2),精神分裂症 (n=19),对照组 (n=19),*p.0005,Adapted from: Ryan MCM, et al. The effects of atypical antipsychotics on visceral fat distribution in first episode, drug naive patients with schizophrenia. Life Sciences. 2004;74(16):1999-2008.,未曾用过药的患者腹部 CT 结果,*,精神分裂症患者内脏脂肪增加,明确代谢综合征的诊断是否有助于治疗患者?,代谢综合征评估的重要性 (预后价值),该综合征本身对将来心血管事件的预测价值低于其各项危险因素的汇总. 各项危险因素之于将来心血管事件的危险度各有高低，高血糖和HDL低的危险度远高于肥胖或高甘油三酯. Framingham 算法纳入了其它已知的心血管危险因素，例如LDL和年龄，是预测将来心血管事件更为有力的工具.,Kahn R et al. The metabolic syndrome: time for a critical appraisal Joint statement from the American Diabetes Association and the European Union Association for the Study of Diabetes. Diabetologia 2005. Vol 48: pp 1684-1699,代谢综合征评估的重要性 (对治疗的指导价值),所有的CVD 危险因素必须进行针对性的积极治疗 减轻体重和锻炼是胰岛素抵抗治疗中的关键因素，也是该综合征所有治疗中的关键因素 因此，医生不应当坐观或等待代谢综合征的诊断明确之后方才处方和鼓励患者控制体重、锻炼或控制饮食，这些举措早已是医学的基本原则了,Kahn R et al. The metabolic syndrome: time for a critical appraisal Joint statement from the American Diabetes Association and the European Union Association for the Study of Diabetes. Diabetologia 2005. Vol 48: pp 1684-1699,代谢综合征: 结论,代谢综合征是一系列心血管危险因素，可能具有共同的病因. 精神分裂症患者中代谢综合征常见. 控制体重、锻炼和控制饮食是预防和控制代谢综合征的基本原则. 代谢综合征的各项要素必须进行针对性的积极治疗.,精神分裂症、抗精神病药和糖尿病,1990年美国成人确诊糖尿病的患病率(4.9%),一般人群中糖尿病的分布,无数据,4%,4-6%,6-8%,8-10%,Mokdad AH, et al. Prevalence of Obesity, Diabetes and obesity-related health risk factors, 2001. JAMA. 2003; Vol 289(1):76-79.,10%,2001 年美国成人确诊糖尿病的患病率(7.9%),以历史眼光看待精神分裂症中的糖尿病,Henry Maudsley 爵士在 精神病理学 (1879) 一书中写道 糖尿病常见于精神病高发家系 (1) 在非典型抗精神病药问世许多年之前，精神分裂症患者多发糖尿病就有记载 (2) 1920年代人们注意到，精神分裂症患者接受“胰岛素昏迷疗法”所需的胰岛素剂量高于其他患者 (3) 1943 年(任何抗精神病药问世之前) Freeman et al 进行了一项对照研究 (n=52)，结果发现患者注射胰岛素之后，疗效欠佳，血糖降低也不明显 (3),1)Holt R, Peveler R Association between antipsychotic drugs and diabetes. Diabetes, obesity and metabolism. 2006, vol 8 :pp 125-135 2)Keskiner A, et al. Psychotropic drugs, Diabetes and Chronic mental patients. Psychosomatics. 1973;14(3):176-181. 3)Kohen D et al. Diabetes mellitus and Schizophrenia: Historical perspective. British Journal of Psychiatry, April 2004; Vol 184(47) pp s64-s66,对精神分裂症与糖尿病关联的解释,经典的糖尿病危险因素可以解释: 家族史: 精神分裂症患者家属中糖尿病患病率高达30%，3倍于一般人群。精神分裂症患者的家属若有糖尿病，患者本人糖尿病发病的危险增加2倍. 饮食不良: 精神分裂症患者饮食中纤维、水果和蔬菜较少，而饱和脂肪较多. 躯体活动缺乏,1)Holt R,Peveler R. Association between antipsychotic drugs and diabetes. Diabetes, obesity and metabolism.2006,vol 8 :pp 125-135 2)Holt R et al. Schizophrenia, the metabolic syndrome and diabetes. Diabetic medicine 2004. vol 21 pp 515-523 3)Ryan M et al. Impaired fasting glucose in First-episode, drug nave patients with Schizophrenia. Am J Psychiatry 2003 vol 160(2): pp 284-289 4)Expert group.”Schizophrenia and diabetes 2003- Expert consensus meeting, Dublin 3-4 October 2003: Consensus summary. Br J Psychiatry Suppl 2004; 47 S112-S114,临床研究中评估精神分裂症糖尿病危险的其它常见的混淆因素,种族 年龄 合并用药 基线时存在IFG,IGT 或糖尿病.,Holt R, Peveler R. Association between antipsychotic drugs and diabetes. Diabetes, obesity and metabolism. 2006, vol 8 :pp 125-135,经糖尿病危险因素校正的药物流行病学研究中的百分比,Holt R, Peveler R. Association between antipsychotic drugs and diabetes. Diabetes, obesity and metabolism. 2006, vol 8 :pp 125-135,对预测糖尿病风险具有重要意义的公认危险因素,已知的糖尿病危险因素对服用抗精神病药患者糖尿病发病的比值比具有显著的影响 不同非典型抗精神病药用药组的糖尿病患病率相似 (奥氮平=14.4%,利培酮=15.1%, 奎硫平=15.8%),Lamberti JS, et al. Prevalence of Diabetes mellitus among outpatients with severe mental disorders receiving atypical antipsychotics. Journal of Clinical Psychiatry. 2004;65(5):702-706.,美国和加拿大糖尿病学会: 成人2型糖尿病的检查标准,年龄 45 岁 (CDA 40 岁) 一级亲属中有糖尿病 超重 血脂异常 高血压 高危种族: (原住民, 非洲裔美国人, 拉丁美洲人, 美洲当地人, 亚裔美国人, 太平洋岛民后裔) 与胰岛素抵抗相关的其它疾病 (例如黑棘皮病 ),American Diabetes Association. Diabetes Care 2005;28 (Suppl1):S4-S36. Canadian Diabetes Association. Canadian Journal of Diabetes 2003 S10-S13.,妊娠糖尿病史或新生儿巨大 习惯性躯体活动缺乏 血管疾病 空腹血糖异常或糖耐量异常史 存在糖尿病相关的并发症 多囊卵巢综合征 腹部肥胖 精神分裂症,绿色文字仅指CDA,精神分裂症中的糖尿病: 典型的看法?,典型抗精神病药可能与糖尿病相关，但仍无法确定因果关系 该假设被下列两点印证: 1968年 “吩噻嗪糖尿病” 这一术语出现于文献报道，之前有数项研究显示，吩噻嗪类药物本身可能增加糖尿病发病的危险. 较近期的研究已证实，任何抗精神病药（典型或非典型）均与新诊断糖尿病的发病率升高相关.,1) Lindemayer et al. Changes in glucose and cholesterol levels in patients with schizophrenia treated with Typical or Atypical antipsychotics. American Journal of Psychiatry. 2003 Vol 160(2) pp 290-296 2) McKee H et al. Diabetes and Schizophrenia a Preliminary study. Journal of Clin and hospital Pharmacy. 1986, 11: 297-299 3) Holt R et al. Schizophrenia, the metabolic syndrome and diabetes. Diabetic medicine 2004. vol 21 pp 515-523 4) Dobkin A et al. Some studies with largactil. Canadian medical association journal 1954. vol 70:pp 626-628,精神分裂症患者的糖尿病患病率,非典型药物问世后 (1999) 40-60 岁2*,非典型药物问世前 (1991) 45-64 岁1 (精神分裂症患者),糖尿病患者的%,NHIS (1994) 45-64 岁1 (一般人群),精神分裂症患者2,一般人群 vs 精神分裂症患者1,*数值为2个年龄组的算术平均值 (40-50 岁, 50-60 岁) ，并假设疗程具有可比性. 1. Adapted from: Dixon L, et al. Prevalence and correlates of diabetes in national Schizophrenia samples. Schizophrenia Bulletin. 2000; Vol 26(4):903-912. 2. Adapted from: Sernyak MJ, et al. Association of Diabetes mellitus with use of Atypical neuroleptics in the treatment of schizophrenia. American Journal of Psychiatry. 2002;159(4):561-566. 3. Holt R, Peveler R. Association between antipsychotic drugs and diabetes. Diabetes, obesity and metabolism.2006,vol 8:pp125-135,传统药物,非典型药物,糖尿病患者的%,16.3%,6.3%,17.3%,18.9%,绝大多数文献证实，精神分裂症中糖尿病患病率为 15%-18%, 或是一般人群的 2-4 倍,精神分裂症中基础糖尿病风险,本图展示了精神分裂症的“基础”糖尿病风险， 其前提是精神分裂症患者确实需要使用某一类型的抗精神病药,Adapted from: Holt R, Peveler R. Association between antipsychotic drugs and diabetes. Diabetes, obesity and metabolism. 2006, vol 8 :pp 125-135,任何抗精神病药所增加的危险最高达10%,精神分裂症,传统危险因素,（危险增加2-3倍）,非典型抗精神病药 相关还是因果?,采用Austin Bradford Hill创立的因果关系评判标准对有关证据进行分析,1)Holt R, Peveler R. Antipsychotic drugs and diabetes-an application of the Austin Bradford Hill criteria. Diabetologia 2006. Vol 49: pp 1467-1476 2)Hill AB. The Environment and disease; Association or causation. Proc Royal Soc Med 1965. Vol 58: pp 295-330,Austin Bradford Hill爵士,Austin Bradford Hill 爵士是伦敦大学的统计学教授，于1965年撰写了一篇具有里程碑意义的论文，论述了疾病因果关系的流行病学基础. 该文对相关关系中需要考量的层面进行了描述，以确定某种相关关系是否构成了事实上的因果关系,1)Holt R, Peveler R. Antipsychotic drugs and diabetes-an application of the Austin Bradford Hill criteria. Diabetologia 2006. Vol 49: pp 1467-1476 2)Hill AB. The Environment and disease; Association or causation. Proc Royal Soc Med 1965. Vol 58: pp 295-330,1) 相关强度, 与弱相关相比，强相关更有可能构成因果关系，且以偏差来解释的可能性更小 (1,2) 在流行病学上，相对危险度3可视为强相关，而2则可视为弱相关 (2),1)Hill AB. The Environment and disease; Association or causation. Proc Royal Soc Med 1965. Vol 58: pp 295-330 2)Holt R, Peveler R. Antipsychotic drugs and diabetes-an application of the Austin Bradford Hill criteria. Diabetologia 2006. Vol 49: pp 1467-1476,与不用药相比，任何抗精神病药均与更多的糖尿病相关,绝大多数研究显示，RR=1.5 5. 这些研究均可能包含混淆因素，例如：将一般人群作为对照 (其中确有数项) 将服药的精神分裂症患者与未服药的患者进行对照研究，在伦理上难以通过，而且绝大多数患者事实上都可能用过某种抗精神病药.,Holt R, Peveler R. Antipsychotic drugs and diabetes-an application of the Austin Bradford Hill criteria. Diabetologia 2006. Vol 49: pp 1467-1476,与传统抗精神病药相比，第二代抗精神病药与更多的糖尿病相关 (1),1)Holt R, Peveler R. Antipsychotic drugs and diabetes-an application of the Austin Bradford Hill criteria. Diabetologia 2006. Vol 49: pp 1467-1476 2)Leslie DL, Rosenheck R. Incidence of Newly Diagnosed Diabetes Attributable to Atypical Antipsychotic Medications. American Journal of Psychiatry 2004;161:1709-1711.,(2),氯氮平组a 奥氮平组b 奎硫平组c 利培酮组d 服用传统抗精神病药的对照组,无糖尿病诊断的受试者比例,疗程(月),图1. Cox等比例风险模型拟合的生存函数，预测门诊精神分裂症患者糖尿病发病前的稳定时间，这些患者均使用稳定的抗精神病药单药治疗方案,非典型抗精神病药的糖尿病相对危险度,*与典型抗精神病药用药者相比. *p.001. Leslie DL, Rosenheck R. Incidence of Newly Diagnosed Diabetes Attributable to Atypical Antipsychotic Medications. American Journal of Psychiatry 2004;161:1709-1711,*,*,当然，这方面也存在相左的证据,Miller, Leslie 和 Rosenheck 在参加私人保险的人群中进行了一项设计类似的研究，发现奥氮平和奎硫平的糖尿病危险度低于第一代抗精神病药（尽管没有统计差异），而利培酮的糖尿病危险度显著低于第一代抗精神病药 (1) Lieberman et al 在160例首发精神病患者中进行了一项前瞻性随机研究，发现无论在用药12周或52周，氯丙嗪和氯氮平的血糖均无显著差异。2组基线至终点的升高均数均为0.7mmol/L. (2),1)Miller E et Al. Incidence of new onset diabetes in among patients receiving atypical neuroleptics in the treatment of mental illness: evidence from a privately insured population. Journal of nervous and mental disease 2005. Vol 193: pp 387-395. 2)Lieberman J et al. Atypical and conventional drugs in treatment-nave first episode schizophrenia: a 52-week randomised trial of clozapine and chlorpormazine. Neuropsychopharmacology 2003. Vol 28: pp 995-1003,相关强度: 结论,研究显示，非典型药物相对于典型药物的危险度2，因此得出结论：在相关强度上非典型药物与糖尿病属弱相关.,Holt R, Peveler R. Antipsychotic drugs and diabetes-an application of the Austin Bradford Hill criteria. Diabetologia 2006. Vol 49: pp 1467-1476,2) 相关的一致性, 在不同环境下和不同人群中对某种相关关系进行反复的观察，可以为判断其是否具有因果属性提供额外的支持，尽管结果不一，但因果关系无法就此排除，原因是某些效应可能仅在特定条件下方能产生 (1,2) 由于非典型抗精神病药的糖尿病危险较低，一致性就显得更为重要.,1)Hill AB. The Environment and disease; Association or causation. Proc Royal Soc Med 1965. Vol 58: pp 295-330 2)Holt R, Peveler R. Antipsychotic drugs and diabetes-an application of the Austin Bradford Hill criteria. Diabetologia 2006. Vol 49: pp 1467-1476,抗精神病药用药者中糖尿病更为常见，而且这种危险在非典型抗精神病药用药者中高于典型抗精神病药用药者.各项研究的结果一致性相当高 但对各种非典型抗精神病药的糖尿病危险进行相互比较的各项研究结果不一.,Holt R, Peveler R. Antipsychotic drugs and diabetes-an application of the Austin Bradford Hill criteria. Diabetologia 2006. Vol 49: pp 1467-1476,治疗中出现的糖尿病: 抗精神病药临床试验中危险因素的回归分析,奥氮平 vs 利培酮: NNT = 92 (CI: 无显著差异) 奥氮平 vs 氯氮平: NNT = 106 (CI:无显著差异) 奥氮平vs 安慰剂: NNT = 98 (CI:无显著差异) 安慰剂vs利培酮: NNT = 1428 (CI:无显著差异),Cavazzoni P et al. Retrospective analysis of risk factors in patients with treatment-emergent diabetes during clinical trials of antipsychotic medications. British Journal of Psychiatry 2004. Vol 185(47): pp s94-s101,潜在的混淆因素: 抗精神病药用药者的糖尿病监测是有选择性的,*相对于使用传统抗精神病药的患者，检查糖尿病的比值比 (经年龄、性别、诊断和疗程校正). *经年龄和性别校正. 与使用传统药物的对照组相比存在显著差异. 1. Taylor D, et al. Testing for Diabetes in Hospitalised Patients Prescribed Antipsychotics Br J Psychiatry. 2004;185:152-156. 2. Citrome L, et al. Relationsship Between Antipsychotic Medication Treatment and New Cases of Diabetes Among Psychiatric Inpatients Psychiatr Serv. 2004;55(9):1006-1013.,2)相关的一致性: 结论,回归性和前瞻性研究的结果缺乏一致性,Holt R, Peveler R. Antipsychotic drugs and diabetes-an application of the Austin Bradford Hill criteria. Diabetologia 2006. Vol 49: pp 1467-1476,3) 相关的特异性,若某一病因导致一个单一的后果，而非多重后果，即使有时特异性的概念有助于判断，这种关系仍然可能具有误导作用 (1,2) 在这种情况下，特异性无助于判断，原因是抗精神病药与多种受体结合，其中不少受体与抗精神病药的副作用有关,1)Hill AB. The Environment and disease; Association or causation. Proc Royal Soc Med 1965. Vol 58: pp 295-330 2)Holt R, Peveler R. Antipsychotic drugs and diabetes-an application of the Austin Bradford Hill criteria. Diabetologia 2006. Vol 49: pp 1467-1476,4) 相关的时间性,病因应当存在于结果之前 (1,2) 糖尿病与精神分裂症的相关关系早在抗精神病药问世之前就已存在. 首发精神病患者的血糖调节异常率较高，即使在抗精神病药用药之前.,1)Hill AB. The Environment and disease; Association or causation. Proc Royal Soc Med 1965. Vol 58: pp 295-330 2)Holt R, Peveler R. Antipsychotic drugs and diabetes-an application of the Austin Bradford Hill criteria. Diabetologia 2006. Vol 49: pp 1467-1476,新发糖尿病和/或高血糖病例已有报道. 类似情况有：停药后血糖恢复正常，再用药后又升高，此例为因果关系提供了强有力的证据. 这些报道中有涉及氯氮平,1)Holt R, Peveler R Association between antipsychotic drugs and diabetes. Diabetes, obesity and metabolism. 2006, vol 8 :pp 125-135 2)Holt R, Peveler R. Antipsychotic drugs and diabetes-an application of the Austin Bradford Hill criteria. Diabetologia 2006. Vol 49: pp 1467-1476,4)相关的时间性: 结论,病例报道提示，相关具有时间性. 未用药的精神分裂症人群中糖尿病的危险也增高 抗精神病药的叠加效应无法排除，相关的时间性已有揭示,5) 生物学梯度（剂量-反应关系）,以剂量-反应曲线展示的生物学梯度是流行病学上支持因果关系的常用概念 尽管生物学梯度效应是印证疗效的必要条件，对其在糖尿病中的效应进行描述的清晰证据却相当少 因此无法得出结论.,1)Hill AB. The Environment and disease; Association or causation. Proc Royal Soc Med 1965. Vol 58: pp 295-330 2)Holt R, Peveler R. Antipsychotic drugs and diabetes-an application of the Austin Bradford Hill criteria. Diabetologia 2006. Vol 49: pp 1467-1476,42,体重变化均数 (kg),在整个研究期间，奥氮平各剂量组之间无显著差异.,奥氮平维持剂量对精神分裂症患者的体重变化不具预测作用,52.5 mg/日 (n= 47),102.5 mg/日 (n=124),152.5 mg/日 (n=147),17.5 mg/日 (n=255),年,Kinon BJ, et al. Journal of Clinical Psychiatry. 2001; 62(2):92-100.,疗程39周或更长,6) 合理性,生物学合理性是判断因果关系的另一个层面 肥胖、体重增加和糖尿病之间的相关关系众所周知，这正是抗精神病药增加糖尿病危险的潜在机制之一,1)Hill AB. The Environment and disease; Association or causation. Proc Royal Soc Med 1965. Vol 58: pp 295-330 2)Holt R, Peveler R. Antipsychotic drugs and diabetes-an application of the Austin Bradford Hill criteria. Diabetologia 2006. Vol 49: pp 1467-1476,对“合理性”的过度强调是否已经导致混淆?,2004 ADA 共识开发会议会讯,总结认为 氯氮平和奥氮平与体重增加最相关，糖尿病和血脂异常发生率最高. 同时认为 利培酮和奎硫平的上述效应属中度, 而 阿立哌唑和齐拉西酮体重增加、糖尿病或血脂异常很少或不明显，尽管这2种药的应用不如其他药物那样广泛.,Consensus development conference on Antipsychotic drugs and Obesity and diabetes. Diabetes care, vol 27(2) 2004 pp 596-601,FDA 对ADA 指南的反应,现有证据不支持对非典型抗精神病药的糖尿病危险度进行排序 临床试验数据尚未提供有力的证据证实任何非典型抗精神病药的糖尿病危险 流行病学研究的局限性，使相对危险度的定论得以推翻 ADA的共识是，体重增加看似为第二代抗精神病药所致糖尿病的病因之一，但呈报给FDA 的不良事件中25%均未提及体重增加是任何第二代抗精神病药相关高血糖事件的因素.,Consensus development conference on Antipsychotic drugs and Obesity and diabetes: Response to consensus statement. Diabetes care, vol 27(8) 2004 pp 2088-2089,支持FDA观点的研究,在已发表的研究中（尽管多为短期研究），未发现治疗相关的体重增加和糖尿病: - 2003年都柏林专家组共识. Jin et al.对一系列病例报告的分析显示，发生糖尿病的患者中50%无体重增加. Cavazzoni et al 对抗精神病药临床试验中糖尿病危险因素进行的回归分析显示，体重增加对治疗中出现的糖尿病无显著效应.,1)Expert group.”Schizophrenia and diabetes 2003- Expert consensus meeting, Dublin 3-4 October 2003: Consensus summary. Br J Psychiatry Suppl 2004; 47 S112-S114 2)Jin et al. Phenomenology of and risk factors for new-onset diabetes mellitus and diabetic ketoacidosis associated with atypical antipsychotics: an anlysis of 45 published cases. Annals of Clinical Psychiatry 2002. Vol 14: pp 59-64 3)Cavazzoni P et al. Retrospective analysis of risk factors in patients with treatment-emergent diabetes during clinical trials of antipsychotic medications. British Journal of Psychiatry 2004. Vol 185(47): pp s94-s101,6) 合理性: 结论,非典型抗精神病药与糖尿病之间的因果关联 看似有道理,Holt R, Peveler R. Antipsychotic drugs and diabetes-an application of the Austin Bradford Hill criteria. Diabetologia 2006. Vol 49: pp 1467-1476,8) 实验证据,要支持因果关系，必须进行实验 无证据支持抗精神病药对胰腺的直接毒性效应. 胰岛细胞培养实验已显示，氯氮平和奥氮平增加胰岛素分泌,1)Hill AB. The Environment and disease; Association or causation. Proc Royal Soc Med 1965. Vol 58: pp 295-330 2)Holt R, Peveler R. Antipsychotic drugs and diabetes-an application of the Austin Bradford Hill criteria. Diabetologia 2006. Vol 49: pp 1467-1476,高血糖抑制研究,健康志愿者 3 组: 奥氮平 (10mg) vs 利培酮 (4mg) vs 安慰剂 基线评估胰岛素分泌对高血糖钳夹的反应. 给药15-17天后重复上述步骤. 胰岛素分泌未降低，即无1型效应/无细胞抑制,Sowell M et al. Hyperglycaemic clamp assessment of insulin secretory responses in normal subjects treated with olanzapine, risperidone or placebo. Journal of Clinical Endocrinol metab 87:2918-2923,正常血糖-高胰岛素血症抑制研究,健康志愿者 3 组: 奥氮平 (10mg) vs 利培酮 (4mg) vs 安慰剂 基线评估正常血糖-高胰岛素血症刺激时胰岛素的敏感性. 给药15-17天后重复上述步骤. 胰岛素敏感性/组织对胰岛素的应答未降低，即无2型效应 Sowell M et al, evaluation of insulin sensitivity in healthy volunteers treated with olanzapine, risperidone or placebo: A prospective, randomised study using the two-step hyperinsulinaemic, euglycaemic clamp. Journal of clinical endcocrinol metab Vol 88(12), Dec 2003, pp 5875-5880,这些研究是否受到观察期短的局限?,已知能引起糖尿病的药物如阿替洛尔