缓控释药物制剂给药系统.ppt

缓控释给药系统,中国药科大学药剂学教研室 周建平,第一节 基本概念,1.基本定义： 1）缓释制剂：系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的一类制剂。 （sustained-release , extended-release , prolonged action , repeat-action , retarted preparations） 2）控释制剂：系指药物在预定时间内，以预定速度恒定释放，使血浓长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。 （controlled-release preparations）,2.缓控释制剂的基本分类： 1）骨架型或基质型（水凝胶型、蜡质型等） 2）膜控型或包衣型（微孔膜、半透膜等） 3）其它（渗透泵、植入型、透皮、脉冲式和自调式等） 3.特点： 1）血浓平稳，避免峰谷现象，降低毒副作用； 2）延长给药间隔，减少服药频率，提高服药顺应性； 3）降低胃肠道刺激，提高生物利用度，减少给药总剂量。 但：处方成本较高，制造过程复杂，大生产易出现质量问题（特别是膜控型）。,第二节 国内外发展概况,1.蜡丸是最早的缓释制剂，其作用缓和而持久。 2.国外50年代末开始研制，60年代发展迅速，70年代取得较大突破，80年代形成规模生产，目前上市品种达数百种之多。 3.我国80年代初开始真正研制缓控释制剂，目前已有近百种制剂获国家新药证书，但形成规模生产的品种较少。,目前一些大制药公司纷纷致力于开发各种类型的缓控释制剂，上市品种逐渐增多，中国药典亦已收载了部分品种，如：茶碱缓释片等。 国内部分上市品种： 尼莫地平、硝苯地平、尼群地平、非洛地平等； 双氯灭痛、萘普生、盐酸曲马多、吗啡等； 硝酸甘油、可乐定、单硝酸异山梨醇酯等； 盐酸噻氯匹啶、阿司匹林等； 东莨菪碱（贴剂）、十八甲基炔诺酮（植入剂）等。 另有些品种正处于研究阶段（液体型、注射型等）。,第三节 药物与剂型的选择,1.药物一般选择原则： 1）给药剂量适合；给药间隔较短；治疗指数过小（难）； 2）水溶性、分配系数合适，分子量（500700）适宜； 3）理化性质稳定，无胃肠道和肝首过效应。 2.药物的剂量设计： 缓控释制剂由于吸收速度较慢，理想状态应含速释部分，以保证既能快速起效，又可药效持久。 一般情况： 缓控释制剂总剂量=普通剂量缓释间隔/普通间隔,3.剂型选择： 根据临床评价，血浓波动、个体差异、治疗效果等： 1）骨架型包衣型（渗透泵除外）； 2）高聚物骨架脂肪骨架； 3）贴剂时滞长，植入“突释”严重。 4.处方和工艺设计 药物特性剂型处方制备工艺质量控制 本讲座以骨架型缓控释制剂技术为主，特别以水凝胶型缓控释制剂处方及制备工艺为例，详细介绍缓控释制剂处方和工艺是设计（详见后）,第四节 延缓药物释放的方法,一、化学方法 1.成盐 弱酸或弱碱性药物经化学修饰成水溶性或难溶性盐后，使药物溶出速度降低，吸收、分布、代谢、排泄改变（减慢），血浓平缓，作用持久。 1）红霉素注射剂每6h给药一次，每次0.20.5g；但红霉素乳糖酸盐（水溶性）812h给药一次，每次0.10.2g 2）青霉素-普鲁卡因盐（5h24h48h）； N-甲基阿托品鞣酸盐（难溶性）等。,2.成酯 药物经成酯修饰后，对药物理化特性有显著影响，易改变药物在体内的转运过程（吸收、分布、代谢、排泄）。酯类具有生物可逆性。药物成酯后，进入人体一般方能水解和酯酶分解为醇或酚和羧酸而发挥药效。 1）醇类药物的酯化：一系列醇类药物经酯化后水溶性减小，药效延长，如：雌二醇的苯甲酸酯等。 2）核黄素及其月桂酸酯，后者用药一次可保持6090天有效。 3.成酰胺或其它化学修饰 头孢菌素经成酰胺修饰后，半衰期延长（如头孢三嗪）,二、药剂学方法,（一）减少溶出速度 根据Noyes-whitney溶出速率（ dc/dt）方程： dc/dt=DS/VL（Cs-Ct） 在体内，由于药物溶出后往往被立即吸收， Ct Cs， 故： dc/dt=D/VLSCs= K SCs K= D/VL为溶出速度常数 1.控制粒子大小（胰岛素等） 2.将药物包埋在溶蚀性骨架中（脂肪、蜡类物质等） 3.将药物包埋在亲水性（胶体）骨架中（HPMC、MC等）,（二）减小扩散速度 1.包衣； 2.微囊、微球、微粒等 3.不溶性骨架制剂（片）* 4.增加粘度 5.植入剂 6.药树脂 7.乳剂等 （三）溶蚀与扩散、溶出结合 绝大部分缓控释制剂属于混合型（生物溶蚀、膨胀控释骨架等） （四）渗透压（渗透泵型） （五）离子交换作用（药树脂）,三、生物学方法,利用药物在人体内的生物学特性，采用加入某些物质干扰药物在体内的代谢和排泄，延缓药物在体内的滞留时间而达到缓释目的（若影响分布，则具有靶向性） 1.延缓代谢：抑制药物代谢酶的活性 1）新斯的明抑制胆碱酯酶吗啡、美散酮作用延长； 2）异丙异烟肼抑制肝酶活性苯丙胺、巴比妥类药物作用延长。 2.延缓排泄：减缓或抑制排泄 1）竞争性排泄；2）增加“重吸收”,第五节 影响制剂设计的因素,一、药物理化性质 1.溶解度（一般应0.01mg/ml） 一般：溶解度愈小，溶出、吸收愈慢，起效愈慢，疗效愈差（生物利用度愈低）。 缓控释制剂处方中一般应加入适量的高分子缓释材料，作为阻滞药物释放的屏障，这些缓释材料对固体药物溶解度有较大影响。 若溶解度太小，应首先增加其溶出速度（微粉化、固体分散体、包合物等）,2.粒度（难溶性药物） 药物的溶解度和溶出速度与固体粒径有直接关系。 粒径与其比表面积的关系： S=W/D6/d 其中：W、D分别为药物质量、密度，d为粒径 设：粒子为球体，质量为1g，密度为1g/cm3， 若：粒径分别为1mm、1m时 则：S1=1/1 6/0.1=60cm2 S2=1/1 6/0.0001=60000cm2 故：极微溶解的固体药物常用微粉化（110m）材料。 此外：多晶型、溶剂化药物等因素。,3.剂量（0.51.0g） 4.pKa、解离度 弱酸弱碱型药物在胃肠道吸收存在差异，分子型易吸收，离子型难吸收 5.（油/水）分配系数1（较佳） 药物分配系数高，脂溶性大（与细胞膜亲和、滞留），但水溶性小（胃肠液中浓度低）； 脂溶性过小，水溶性过大，较难透过细胞膜。吸收差，生物利用度低； 6.稳定性（注意胃肠道破坏）,二、生物因素 1.生物半衰期（评估消除速度） t1/224h药物一般不宜（一般口服24h） 2.吸收 全胃肠道吸收药物较合适 主动吸收药物不宜（但胃内滞留型、生物粘附型可解决） 3.代谢 胃肠道首过效应生物利用度（增加剂量）,三、生理因素 许多生理因素对缓控释制剂的药物释放、吸收有一定影响，特别是口服缓控释制剂，胃肠道生理因素对其影响甚大。 1.胃排空 对被动吸收药物：胃蠕动胃排空吸收（一般）； 对主动吸收药物：胃蠕动胃排空吸收 2.胃肠道代谢 缓控释制剂在胃肠道滞留时间延长，代谢增加。 3.食物 食物一般延长吸收；大量脂肪促进胆汁分泌、增加血液循环，增加溶蚀型制剂释药和难溶性药物吸收；酒精加快吸收。,第六节 缓控释制剂的设计,1.设计总体要求： 生物利用度应是普通制剂的80120% 峰/谷（Cmax/Cmin）普通制剂 2.剂量计算： 无速释部分（全部剂量缓释） 有速释部分（迅速达到治疗血浓） 3.缓控释辅料及制备工艺（根据阻滞剂的选择） 4.药动学模拟设计,第七节 处方及制备工艺,缓释材料与添加剂概述 1）成膜材料：如EC、醋酸纤维素、肠溶材料等。主要用于包衣型缓控释制剂，由于材料本身成膜性能较差，需加入适量添加剂（增塑剂）增加其成膜性能，防止衣膜崩裂而影响缓释效果。 2）骨架材料：如水凝胶、难溶性和肠溶性材料等。主要用于基质型缓控释制剂，为了调节制剂的释药速度，常常加入适量致孔剂（沟流剂）,一、骨架型缓控释片制备工艺,1）原辅料：预处理：一般需过80目筛细粉，对难溶性药物影响较大；表面处理，混合次序、机械等。 2）制粒：制粒方法（干法和湿法等）、机械（挤出和离心等）、粒子密度、外观、大小及分布等。 3）压片：压片机械（单冲和旋转、高速等）、压力大小、形状等。,3.缓控释颗粒（微囊）骨架片制备工艺 片剂胃中崩解颗粒（微囊）缓控释（类似胶囊） 不同释药颗粒混合后压片 微囊与成型辅料混合后压片 缓控释小丸与成型辅料混合后压片、包衣 4.胃内滞留骨架片制备工艺 片剂密度1，漂浮滞留胃中（主动吸收药物、定位作用） 轻质骨架（高级脂肪酸酯等） 包裹空气或产生气体（CO2） 机械性滞留（多面体、框架结构等） 5.生物粘附片、骨架型小丸、植入剂等,二、膜控型缓控释制剂制备工艺,一般工艺： 普通片制备包衣（微孔、肠溶、半透膜等） 影响因素： 包衣机械类型，操作条件，膜均匀度、厚度、强度等。 主要型类： 微孔膜包衣、膜控释小片和小丸、肠溶膜控释片、渗透泵等,第八节 缓控释制剂质量评价,一、体外释放度试验 1.试验测定方法（参照溶出度） 2.释放介质及pH：模拟人体胃肠道（最真实、较烦琐） 采用水性缓冲液0.5%SLS水溶液混合溶剂（慎重） 3.取样点和释放标准（12h或24h不同） 3点： 2 4 8h （12h ）； 2 6 12h （24h ） 释放度： 30% 50% 70%,二、体内生物利用度试验 1.研究对象：动物（比克狗）人类（健康、自愿） 2.参比制剂：同类公认高质量制剂 3.分析方法要求：专属、准确、精密、灵敏 绝对回收率70%；RSD10%； 低浓度20% 4.试验方案：随机交叉（双盲）、单剂量和多剂量 5.数据统计分析 三、体内相关性评价（线、点或参数相关）,第九节 亲水凝胶型缓控释系统,一、概述 1.定义：亲水凝胶型缓控释系统以亲水性高分子材料为骨架制成的一类缓控释制剂，是骨架型缓控释系统中发展较快的制剂技术。 2.主要特点：（1）组方容易；（2）工艺简单；（3）缓控释效果明确，安全系数较高；（4）开发周期短、成本低；（5）易工业化大生产。,3.常用亲水性骨架材料 1）天然胶（明胶、果胶、魔芋胶、藻酸盐、琼脂、角叉菜胶、瓜耳豆树胶等）； 2）纤维素衍生物（HPMC、MC、HEC、CMC、CMC-Na等）； 3）纤维素多糖（壳多糖、脱乙酰壳多糖等）； 4）乙烯聚合物（PVA、PVP和聚羧乙烯等）； 5）其它（Carbomer、预胶化淀粉和改性淀粉等）。,二、释药机理,制剂进入体内后与体液接触湿润水化凝胶层渗透和扩散蚀解或浸蚀。 药物从接触体液时即开始慢慢溶解释药，其释药方式（一般认为）基本上符合Higuchi提出的公式，即： Wt = S DCs(ZW0/V - Cs ) 1/2 t1/2 若为易溶性药物，则基本符合： Wt = ZW0 (S/V) (D/) 1/2 t1/2 其中：Wt为t时间内药物释放总量；W0为制剂中药物剂量；S为有效扩散面积；V为水化基质（胶层）的有效体积；Cs为溶出介质中药物溶解度；为胶层的孔隙率；D为胶层中药物的表观扩散系数；Z为与处方工艺等有关的常数。,三、影响释药的主要因素,1）药物特性（溶解度、剂量等）。 2）亲水性高分子材料的特性（水化速度、粘度、处方量、粒子大小等）。 3）处方其它辅料（水溶性和不溶性、亲水性和亲脂性等）。 4）制备工艺（片剂中：湿法、干法和直接压片；胶囊中：粉末和颗粒等）。 5）包衣、剂型等。,四、主要制剂类型,1）片剂（可半片服用） 2）胶囊（粉粒、颗粒、微丸） 3）丸剂 4）其它（凝胶剂、膜剂、滴眼剂等外用腔道制剂）,五、片剂中处方主要组分 制备工艺及注意事项,1.处方主要组份： 药物、亲水性高分子材料、水溶性辅料（乳糖等）、水不溶性辅料（MCC、磷酸钙盐、淀粉等）、粘合剂或润湿剂、润滑剂等。 2.制备工艺： a.直接压片（流动性、吸湿性、不均匀性等）； b.湿法制粒压片（醇浓度、粒子大小、含水量等）； c.干法制粒压片（机械损耗等）。,3.制备中需要重视的问题： a.粘合剂类型和用量； b.粒子体积较大、装量注意（粒度愈小、装量愈大）； c.片剂硬度在一定范围内影响释药； d.颗粒含水量和吸湿性； e.润滑剂种类和用量可能影响药物的释放（滑石粉、MS）； f.粉末直接压片的释放度较小、装量较大（相同处方条件下）。,六、胶囊剂中处方主要组份 制备工艺及注意事项,1.处方主要组份： 药物、亲水性高分子材料、助流剂、粘合剂或润湿剂、其它赋形剂（与片剂基本相同）。 2.制备工艺： 粉末、颗粒、微丸灌装，常用颗粒。,3.制备中需要重视的问题： a.湿法制粒后，醇溶性药物释放度最初有加快现象（表面迁移）；