课件：普拉克索缓释片的临床应用.ppt

森福罗SR* 在帕金森病治疗中的应用,* 缓释,海军总医院 刘 平,帕金森病运动症状的对症治疗,Youdim MB, et al. Nat Rev Neurosci 2006;7:295-309.,缩略词: DDC，多巴脱羧酶; TH,酪氨酸羟化酶; L-DOPA, 左旋多巴; MAO-A, 单胺氧化酶 A; MAO-B,单胺氧化酶 B; COMT, 儿茶酚-O-甲基转移酶; D, 多巴胺受体; 3-OMD, 3-O-甲基多巴,星形胶质细胞,2,“有效” 药物基于 国际运动障碍协会(MDS)循证分析 左旋多巴 多巴胺受体激动剂: 阿扑吗啡 二氢麦角碱(DHEC) 培高利特 吡贝地尔 罗匹尼罗 普拉克索 罗替戈汀 MAO-B抑制剂: 司来吉兰 雷沙吉兰,控制PD早期的运动症状,3,1. Goetz，et al. Mov Disord. 2002;17 Suppl 4:S1-166. 2. Goetz，et al. Mov Disord. 2005 May;20(5):523-39.; 3. Fox , et al, Mov Disord. 2011 Oct;26 Suppl 3:S2-41.,左旋多巴相关的PD症状波动的有效治疗,症状波动 多巴胺受体激动剂(普拉克索, 罗匹尼罗, 罗替戈汀, 阿扑吗啡, 培高利特) 左旋多巴(肠内输注, 快速起效制剂) COMT 抑制剂 (恩他卡朋, 托卡朋) MAO-B 抑制剂 (雷沙吉兰) DBS 手术 (STN, GPi) 单侧苍白球毁损术,Fox , et al, Mov Disord. 2011 Oct;26 Suppl 3:S2-41.,DBS=脑深部电刺激; STN=丘脑底核; GPi=苍白球内侧,4,多巴胺受体激动剂治疗PD药理学优势,直接刺激多巴胺受体 不需要代谢转换为多巴胺 活性独立于其他代谢途径 (儿茶酚-O-甲基转移酶, 单胺氧化酶) 不依赖于突触前膜多巴胺能终端的储存 长半衰期 更持续地刺激多巴胺受体 特异性的多巴胺受体亚型 (D2/D3)不太可能诱发异动症,Poewe W. In: Principles of Treatment in Parkinsons Disease; 2005,5,6,普拉克索缓释片在PD治疗中的应用,有效性和安全性（ III 期临床研究结果） 普通片与缓释片之间的转换应用（早期PD的转换试验）,Poewe W, et al. Neurology. 2011 Aug 23;77(8):759-66.,普拉克索缓释片的释药机制,缓释片采用了膨胀和部分溶蚀聚合体骨架,普拉克索均匀分散在基质中 普拉克索通过扩散释放；胃肠液穿过不溶的、海绵状骨架并通过扩散将药物带出 第2释药机制为溶蚀；部分表面骨架从核心分离，药物直接暴露到胃肠液中 这种膨胀和部分溶蚀聚合体骨架，使活性成分体外释放与时间的平方根成比例,7,骨架片,膨胀层,扩散层,溶蚀层,普拉克索缓释片治疗PD有效性和安全性,8,普拉克索缓释片多中心、随机、双盲、双模拟治疗 中国PD患者的疗效及安全性研究,评估比较普拉克索缓释片(SR)和普通片(IR)治疗中国帕金森病患者的疗效及安全性,研究目的,由国内20家医院共同参与的一项随机、双盲、双模拟平行组研究,Wang Y, et al. Transl Neurodegener. 2014 Jun 2;3:11.,研究设计,普拉克索普通片(n=239),普拉克索缓释片(n=234),原发性帕金森病患者* (n=473),主要疗效指标： UPDRS II、 UPDRS III、开关期时间,18周,病程至少2年 改良的H-Y分级开期评分为2-4,试验期间患者可以服用稳定剂量的左旋多巴；早期PD53.9%，晚期PD46.1%,滴定期 7 周；维持期：11周,Wang Y, et al. Transl Neurodegener. 2014 Jun 2;3:11.,相当剂量的普拉克索缓释片疗效非劣于普通片,0,2,4,6,8,10,14,18,50,45,40,35,30,调整后的平均UPDRS II+III总分,普拉克索缓释片,普拉克索普通片,给药时间(周),治疗18周，普拉克索缓释片和普通片UPDRS II+III评分较基线均显著改善，普拉克索缓释片非劣于普通片,(n=239),(n=234),Wang Y, et al. Transl Neurodegener. 2014 Jun 2;3:11.,普拉克索缓释片UPDRS II+III总分应答率与普通片相当,普拉克索缓释片,普拉克索普通片,(n=239),(n=234),Wang Y, et al. Transl Neurodegener. 2014 Jun 2;3:11.,第18周时，晚期帕金森病患者普拉克索缓释片和普通片组觉醒期关期百分比/持续时间与基线相比变化的校正均值（ANCOVA分析）分别为-7.0%/-1.0小时和-7.4%/-1.1小时,普拉克索缓释片改善关期非劣于普通片,(n=112),(n=106),Wang Y, et al. Transl Neurodegener. 2014 Jun 2;3:11.,给药时间(周),无运动障碍开期持续时间校正均值(标准误)(h),第18周时，普拉克索缓释片剂和普通片剂组与基线相比变化的校正均值(ANCOVA分析)分别为+7.0%/1小时和+4.3%/0.5小时，均有增加,普拉克索缓释片增加开期非劣于普通片,0,2,4,6,8,10,14,18,12.0,11.5,11.0,10.5,10,普拉克索普通片,普拉克索缓释片,(n=106),(n=112),Wang Y, et al. Transl Neurodegener. 2014 Jun 2;3:11.,普拉克索缓释片日治疗剂量与普通片相当,比例(%),日剂量(mg),日治疗剂量,需要增加左旋多巴剂量的患者比例,Wang Y, et al. Transl Neurodegener. 2014 Jun 2;3:11.,普拉克索缓释片安全性与普通片相似,不良事件发生率(%),绝大多数的不良事件是轻度的 发生率在5以上最常见的不良事件为嗜睡，头晕，恶心，便秘，异动症,普拉克索缓释片,普拉克索普通片,Wang Y, et al. Transl Neurodegener. 2014 Jun 2;3:11.,结 论,普拉克索缓释片和普通片均显著改善UPDRS II+III评分，缓释片疗效非劣于普通片 普拉克索缓释片改善关期、增加开期疗效均非劣于普通片 普拉克索缓释片日治疗剂量与普通片相当 普拉克索缓释片和普通片的安全性相似,Wang Y, et al. Transl Neurodegener. 2014 Jun 2;3:11.,18,19,普拉克索缓释片在早期PD患者中的应用 疗效结论,18周结果分析: 与安慰剂组相比，在治疗第18周时普拉克索缓释片组在主要终点(UPDRS II + III)和关键次要终点(CGI-I和PGI-I)方面具有疗效优势 33周结果分析: 治疗33周时，普拉克索缓释片非劣于普拉克索普通片 治疗33周后疗效具有持续性,Poewe W, et al. Neurology. 2011 Aug 23;77(8):759-66.,20,在平均日剂量、剂量分布和治疗持续时间相当的情况下，普拉克索缓释片(SR)与普拉克索普通片(IR)的安全性和耐受性相当 除了普拉克索普通片(IR)已报道的不良事件外，普拉克索缓释片(SR)无新增不良事件,Poewe W, et al. Neurology. 2011 Aug 23;77(8):759-66.,普拉克索缓释片在早期PD患者中的应用 安全性结论,21,Schapira AH, et al. Neurology. 2011 Aug 23;77(8):767-74.,普拉克索缓释片在晚期PD患者中的应用 疗效结论,18周时，普拉克索缓释片在主要疗效终点(UPDRS II+III评分)和关键次要疗效终点(关期时间)均优于安慰剂 治疗33周后，仍显示持续疗效 在平均日剂量、剂量分布和治疗持续时间相当的情况下，普拉克索缓释片疗效与普通片相当,22,Schapira AH, et al. Neurology. 2011 Aug 23;77(8):767-74.,普拉克索缓释片在晚期PD患者中的应用 安全性结论,23,普拉克索整体耐受性良好，缓释片组的不良反应发生率(54.9%)较安慰剂组(55.6%)和普通片组(64.0%)更低 除普拉克索普通片已报导的不良事件外，普拉克索缓释片无新增不良事件,Schapira AH, et al. Neurology. 2011 Aug 23;77(8):767-74.,普拉克索普通片与缓释片的转换应用,24,普拉克索缓释片在早期PD中的转换试验,双盲, 双模拟, 阳性对照, 随机, 平行组 两个治疗组: 普拉克索缓释片和普拉克索普通片 (2:1) 从普拉克索普通片(开放)隔夜转换为普拉克索缓释片或普通片 (双盲) 第4周和第5周允许剂量调整 第9周进行最终评估,25,Rascol O, et al. Mov Disord. 2010 Oct 30;25(14):2326-32.,普拉克索缓释片在早期PD中的转换试验 研究设计,-4,-3,-2,-1,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,周,随访,1,2,3,4,5,6,时期,入组,转换,维持期,减药期,SR (双盲),IR (双盲),IR (开放, 1.5 mg/d),可进行1个水平的剂量调整,26,Rascol O, et al. Mov Disord. 2010 Oct 30;25(14):2326-32.,普拉克索缓释片在早期PD中的转换试验 研究目的,评估早期PD患者是否可以从普拉克索普通片成功转换*(隔夜)为缓释片 评估经调整或不调整剂量是否能够成功转换 提供从普拉克索普通片转换为普拉克索缓释片的剂量转换比率(mg: mg)信息 *成功转换的定义= UPDRS II+III 评分自基线的恶化不超过15% ，且未出现因药物相关不良事件而停药,27,Rascol O, et al. Mov Disord. 2010 Oct 30;25(14):2326-32.,主要入选标准,诊断为PD时间5年的男性和女性早期原发性PD患者 改良的 Hoehn & Yahr分期: I - III 基线随访时，应用普拉克索普通片至少3个月 基线随访前至少4周，普拉克索剂量已达稳定的最优剂量1.5mg,28,Rascol O, et al. Mov Disord. 2010 Oct 30;25(14):2326-32.,第9周成功转换的患者(可伴有剂量调整),29,绝大多数患者可以从普拉克索普通片成功转换为缓释片,Rascol O, et al. Mov Disord. 2010 Oct 30;25(14):2326-32.,普拉克索缓释片在早期PD中的转换试验,绝大多数患者(84.5%)可以从普拉克索普通片成功隔夜转换为缓释片，但两种剂型间的非劣效性未正式呈现,第9周，成功转换的患者(可伴有剂量调整),30,普拉克索缓释片 (N=103),普拉克索普通片 (N=52),成功转换的患者比例(%),Rascol O, et al. Mov Disord. 2010 Oct 30;25(14):2326-32.,普拉克索缓释片在早期PD中的转换试验,* 11例有1例患者因已达最高日剂量而不能再增加剂量,在第9周时需要和不需要剂量调整的患者数,31,Rascol O, et al. Mov Disord. 2010 Oct 30;25(14):2326-32.,普拉克索缓释片 (N=103),普拉克索普通片 (N=52),平均UPDRS II + III 评分,时间 (周),普拉克索缓释片在早期PD中的转换试验,用预设的-3分的非劣效性界值(因是早期PD试验)进行评估，结果为非劣效性。因为组间差异 95% CI下限 (-2.8 分) 大于 -3 分。,校正后第9周的平均变化: 缓释片: -1.6; 普通片: -0.5; P = 0.21, ANCOVA . 缓释片与普通片相比的组间差异, 95% CI -2.8, 0.6,9周中UPDRS II+III 评分的变化,32,Rascol O, et al. Mov Disord. 2010 Oct 30;25(14):2326-32.,普拉克索缓释片在早期PD中的转换试验 疗效和耐受性结论,所有患者均从普拉克索普通片隔夜转换为相同日剂量的普拉克索缓释片 84.5% 患者经适当剂量调整后，疗效维持； 81.6%患者应用相同日剂量的普拉克索， 疗效维持 在所有的次要终点方面，普拉克索缓释片疗效在数值上优于普通片 普拉克索普通片隔夜转换为普拉克索缓释片，可以推荐使用相同的日剂量 (1:1 mg 比值) 剂量增加的获益： 17例中的12例 (70.6%) 患者经剂量增加后成功转换 普拉克索缓释片和普拉克索普通片耐受性相同,33,Rascol O, et al. Mov Disord. 2010 Oct 30;25(14):2326-32.,普拉克索缓释片在PD治疗中的应用 结论,总体来说，普拉克索缓释片可有效治疗早期和晚期PD；普拉克索缓释片与普通片疗效和耐受性相当 初始时可以使用相同日剂量，从普拉克索普通片隔夜转换为普拉克索缓释片,34,森福罗缓释片1.5