课件：胆碱受体阻断药和激动药本.ppt

胆碱受体激动药和阻断药,西安医学院 药理学教研室,传出神经系统药理概论回顾,递质乙酰胆碱(ACh) 去甲肾上腺素(NA) 神经纤维分类 胆碱能神经 去甲肾上腺素能神经 受体胆碱受体： M、N受体 肾上腺素受体 ：、受体,第一节 M受体激动要和拮抗药,胆碱受体激动药,M,N受体激动药：卡巴胆碱 M受体激动药：毛果芸香碱 N受体激动药：烟碱,M 胆碱受体激动药 Muscarine cholinoceptor agonists,一、胆碱酯类（choline esters）,乙酰胆碱（Ach， Acetylcholine ） 1. 内源性神经递质，M样作用、N样作用 2. 极易被体内AChE水解 3. ACh不易进入中枢，外周给药很少产生中枢作用 4. 作用广泛，选择性差，无临床实用价值（工具药）。,卡巴胆碱（氨甲酰胆碱，carbachol） 性质稳定，不易被AChE水解，作用时间较长，选择性差，不良反应多 膀胱和胃肠道作用明显 主要局部滴眼，治疗青光眼； 皮下注射用于术后肠胀气和尿潴留,贝胆碱（bethanechol） 1. 性质稳定，不易被AchE 水解，可PO或注射 2. 选择性作用于膀胱和肠道平滑肌 3. 用于术后肠胀气和尿潴留,毛 果 芸 香 碱,Pilocarpine ( 匹罗卡品),M 受 体 激 动 药,药理作用 *: 激动M受体,对眼和腺体选择性最强 1 眼: 缩瞳,降低眼内压,调节痉挛 (1) 缩瞳 M+瞳孔括约肌收缩瞳孔缩小,给毛果芸香碱前,给毛果芸香碱后,(2) 降低眼内压,瞳孔括约肌收缩虹膜根部变薄前房角扩大房水回流 眼内压,给毛果芸香碱前,给毛果芸香碱后,瞳孔括约肌收缩虹膜根部变薄前房角扩大房水回流 眼内压,（3）调节痉挛，导致近视 M+睫状肌收缩悬韧带松驰晶状体变凸曲光度导致近视,2. 腺体:（10-15mg皮下注射） M+使汗腺，唾液腺的分泌明显增加,临床用途,1.青光眼 开角型 闭角型疗效好 2.虹膜炎（与扩瞳药交替应用） 3.口腔粘膜干燥症 4.M受体阻断药中毒的解救,青光眼,胆碱受体阻断药,根据对受体的选择性，分为： M受体阻断药 阿托品类生物碱(天然品) 阿托品的合成代用品 1. 合成扩瞳药: 后马托品 2. 合成解痉药: 普鲁本辛 胃复康 NN受体阻断药: 神经节阻断药 NM受体阻断药: 骨骼肌松弛药,阿托品、山莨菪碱、东莨菪碱,琥珀胆碱 筒箭毒碱,M胆碱受体阻断药,一、阿托品类生物碱 阿托品 山莨菪碱 东莨菪碱,颠茄,莨菪,洋金花,曼陀罗,阿 托 品(Atropine),【药理作用及机制】阻断M受体 汗腺、唾液腺 1.腺体泪腺、支气管分泌 胃酸分泌影响不明显 2.眼：扩瞳、升高眼压、调节麻痹,3. 松弛内脏平滑肌： （1）对痉挛状态的平滑肌作用明显， 对正常平滑肌影响小。 （2）胃肠膀胱胆管、输尿管子宫,4. 心脏：较大剂量解除迷走神经抑制心率房室传导 5. 扩张血管：大剂量扩张血管，解除小血管痉挛。 6. 兴奋中枢：,【临床用途】,1. 内脏绞痛：胃肠绞痛、膀胱刺激症状疗效好，胆肾绞痛应合用哌替啶。 2. 麻醉前给药、严重盗汗、流涎。 3. 眼科应用：虹膜睫状体炎，检查眼底，验光配镜,阿 托 品(Atropine),4. 缓慢型心律失常： 窦性心动过缓、房室传导阻滞 5. 感染中毒性休克： 6. 解救有机磷中毒：,【临床用途】,阿 托 品(Atropine),1. 副反应： 2. 中毒反应：中枢兴奋抑制 解救：拟胆碱药,【不良反应】,阿 托 品(Atropine),【禁忌症】 青光眼，幽门梗阻，前列腺肥大,东莨菪碱,特点： 1. 对眼、腺体作用强。 2. 中枢抑制作用较强：镇静，催眠 3. 防晕止吐、抗震颤麻痹 用于（1）麻醉前给药 （2）晕动病、震颤麻痹 （3）麻醉 （4）有机磷酸酯类中毒,山 莨 菪 碱,特点： 1.解痉作用选择性强。 2.大剂量改善微循环的作用强。 3.不易透过血脑屏障，中枢作用少。 4.毒性低，不良反应少。 用于感染性休克、内脏绞痛,二、阿托品的合成代用品,提高选择性，减少副作用,一、合成扩瞳药：后马托品：短效M(-) 1. 替代阿托品用于一般眼科检查。 2. 儿童验光仍需用阿托品。 二、 合成解痉药： 普鲁本辛（溴丙胺太林) Propantheline bromide 对胃肠道解痉作用强而持久，抑制胃酸分泌 副作用小，无中枢作用 饭前口服，一次维持6h 应用：消化性溃疡病，胃肠、泌尿道痉挛，遗尿症及妊娠呕吐等,二、阿托品的合成代用品,胃复康（贝那替秦）Benactyzine hydrochoride ： 缓解平滑肌痉挛，抑制胃液分泌，尚有安定作用。 主要用于伴有焦虑的溃疡病人,第二节 抗胆碱酯酶药,胆 碱 酯 酶,分类： 乙酰胆碱酯酶(AChE)，也称为真性胆碱酯酶， 主要存在于胆碱能神经末梢突出间隙, 是体内ACh迅速水解所必需的酶，也见于胆碱能神经元和红细胞内。 丁酰胆碱酯酶(BChE) ,也称为假性胆碱酯酶 假性胆碱酯酶对乙酰胆碱的作用较弱，可水解其它胆碱酯类，如琥珀胆碱。肝脏中合成，主要存在于血浆、神经胶质细胞中。,胆碱酯酶(AChE),胆碱酯酶: 一分子酶每分钟水解6105分子ACh. 有两个活性中心: 阴离子部位和酯解部位,胆碱酯酶,乙酰胆碱,水解步骤： ACh季铵阳离子头，以静电引力与酶的阴离子部位 结合，酶酯解部位丝氨酸羟基与ACh羰基碳结合。 ACh与AChE复合物裂解，释放胆碱和乙酰化AChE。 乙酰化AChE迅速水解，分离出乙酸，恢复酶活性。,乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程,抗 胆 碱 酯 酶 药,作用机制：间接拟胆碱作用 抗AChE药 + AChE AChE失活神经末梢释放的ACh堆积M(+),N(+) M、N样作用,乙酰胆碱+胆碱酯酶复合物乙酰化AChE水解 AChE+乙酸 迅速水解 抗AChE药+AChE复合物裂解产物（二甲胺基甲酰化AChE 或磷酰化AChE）胆碱酯酶 水解较慢 不能水解,易逆性抗AChE药 新斯的明 Neostigmine 毒扁豆碱 Physostigmine 多奈哌齐 Donepezil,难逆性抗AChE药 有机磷酸酯类(organophosphate),抗胆碱酯酶药,【药理作用】,1.眼 ：缩瞳，降低眼内压，调节痉挛 2.胃肠道：胃收缩，胃酸分泌 3.骨骼肌神经肌接头：治疗剂量兴奋，大剂量抑制 4.其他部位:腺体，平滑肌，心血管系统,易逆性抗胆碱酯酶药,【临床应用】,1.重症肌无力（myasthenia gravis）,易逆性抗胆碱酯酶药,【临床应用】,2.腹气胀及尿潴留 3.青光眼 （glaucoma ） 4.解毒：新斯的明-竞争性神经肌肉阻滞药过量解救 毒扁豆碱-M受体阻断药过量中毒解救 5.阿尔茨海默病（Alzheimers disease）,易逆性抗胆碱酯酶药,2012年感动中国人物-陈斌强 获奖名片：孝更绝伦足可矜,易逆性抗胆碱酯酶药,体内过程： 1.脂溶性低,口服吸收少而不规则 2.不易通过血脑屏障, 无明显中枢作用 3.不易通过血眼屏障，对眼无明显,-新斯的明(Neostigmine),1. 骨骼肌：作用最强。原因： （1）抑制胆碱酯酶 （2）直接激动骨骼肌运动终板N2受体 （3）促进运动神经末梢释放乙酰胆碱 2. 胃肠膀胱平滑肌：兴奋作用较强。 3. 对心血管、腺体、眼和支气管作用较弱。,药理作用,新斯的明(Neostigmine),用 途,1.重症肌无力： 2.术后腹气胀和尿潴留： 3.阵发性室上性心动过速： 4.非除极化型肌松药中毒解救：,新斯的明(Neostigmine),不 良 反 应,过量：恶心、呕吐、腹痛、腹泻 胆碱能危象肌肉颤动，肌无力加重停用新斯的明，用M受体阻断药阿托品和胆碱酯酶复活药对抗。 禁忌症：机械性肠梗阻、尿路梗阻、支气管哮喘,新斯的明(Neostigmine),毒扁豆碱 (依色林) 1. 易透过血脑屏障, 中枢催醒作用明显 2. 吸收作用选择性差，副作用多 3. 治疗青光眼，缩瞳，作用比毛果芸香碱强而持久 吡斯的明 用于重症肌无力， 作用较弱慢而持久 加兰他敏 1. 对重症肌无力疗效弱 2. 用于小儿麻痹后遗症,北京消息 (记者蓝燕)： 每年大约有287万人自杀，农村自杀率是城市的3倍，尤以农村年轻女性最高；农药是主要的自杀工具，58的自杀死亡者是服用农药而且难以成功抢救。,难逆性抗胆碱酯酶药,1995年3月20日上午8点10分，东京地铁三条线路的5节车厢同时发生“沙林”毒气泄漏事件，造成12人死亡，5000多人受伤。 沙林：化学名甲氟磷酸异丙酯，是二战期间德国纳粹研发的一种致命性神经毒气，杀伤力强，一旦散发出来，可使1.2公里范围内的人致死和受伤。有液态和气态两种形式。一滴针眼大小的液态沙林可致一个成人很快死亡。,事件2,难逆性抗胆碱酯酶药 有机磷酸酯类,有机磷与AChE结合牢固,酶失活,毒性强. 主要用作杀虫剂,亦称有机磷农药。 分类： 1.剧毒类: 如内吸磷(1059)和对硫磷(1605)； 2.强毒类: 如敌敌畏； 3.低毒类: 如敌百虫、马拉硫磷和乐果等。 4.沙林(sarin)、塔崩(tabun)和梭曼(soman)毒性 大，是神经毒气，用作化学武器 。,难逆性抗胆碱酯酶药,有机磷酸酯类中毒及解救: 一、中毒机制： 有机磷+胆碱酯酶磷酰化胆碱酯酶老化酶,中毒症状,1、胆碱能神经突触：M样症状：缩瞳、腺体分泌增加、平滑肌收缩。 2、胆碱能神经肌肉接头：N样症状：肌肉震颤肌无力 3、中枢神经系统症状：先兴奋后抑制,1. 轻度中毒：M样症状为主 2. 中度中毒：M+N样症状 3. 重度中毒：M+N+中枢症状,急性中毒：,解救原则,1、清除毒物： 2、对症支持： 3、特效解救药：阿托品+胆碱酯酶复活药,M受体阻断药,阿托品： 解毒作用： 阻断M受体解除M样症状 对中枢症状效果差,胆碱酯酶复活药：氯解磷定,药理机制： 恢复AChE的活性：氯解磷定+磷酰化胆碱酯酶复合物磷酰化氯解磷定+胆碱酯酶 直接解毒：氯解磷定+有机磷磷酰化氯解磷定,作 用,减轻N样症状 对M样症状无效 对中枢症状有一定改善 对内吸磷、马拉硫磷和对硫磷中毒疗效好，对敌百虫、敌敌畏疗效稍差，对乐果无效。,与阿托品合用用于有机磷中重度中毒 应用原则：早期、足量、反复,用 途,第三节 作用于神经肌肉节点和 自主神经节的药物,液态生物碱，脂溶性极强，可经皮肤吸收； 兴奋自主神经节和神经肌肉接头的N受体，作用呈双相性:对神经肌接头先兴奋后抑制； 作用广泛、复杂，故无临床实用价值,N胆碱受体激动药,烟碱 (nicotine, 尼古丁),China:,Largest tobacco productive country, Largest tobacco consumption country No smoking！ Stop smoking！,N胆碱受体阻断药,NN胆碱受体阻断药：神经节阻断药 NM胆碱受体阻断药：骨骼肌松弛药,一、NN胆碱受体阻断药,又称为神经节阻断药。 在临床上过去主要降低血压，因不良反应多，目前已不用。 仅用于： 1.外科手术控制性降压； 2.主动脉瘤手术。 代表药：美加明，樟磺咪吩,分类： 根据肌松药作用机制不同，分为两类： （1）除极化型肌松药：琥珀胆碱 （2）非除极化型肌松药：筒箭毒碱,二、NM胆碱受体阻断药 -骨骼肌松弛药,作用于骨骼肌的神经肌肉接头部，与 NM 胆碱受体相结合，暂时地阻断了神经肌肉之间的兴奋传递，产生肌肉松弛作用。,1. 极化状态： 当骨骼肌细胞处于静息状态时，细胞膜存在内负外正的电位差，这种状态称为极化状态。,2. 骨骼肌收缩： 当神经冲动到达运动神经末梢时，神经末梢释放ACh，ACh作用于NM受体，使细胞膜离子通透性发生改变，产生除极化，产生动作电位，骨骼肌收缩。,复习生理学相关概念,（一）非除极化型肌松药：筒箭毒碱 1. 作用机制 这类药物能与NM受体结合，可竞争性拮抗ACh对 NM受体的作用（只有亲和力，无内在活性），使 骨骼肌松弛，故又称竞争性肌松药。 2. 作用特点 1. 肌松之前无肌束颤动现象。 2. 过量中毒可用新斯的明解救。 3. 可引起血压下降，有一定神经节阻断作用。,二、NM胆碱受体阻断药,筒箭毒碱 1. 作用快（3-6分钟），维持时间20-40分钟 2. 有神经节阻断作用和组胺释放作用，可引起血压 下降 3. 过量可用新斯的明对抗 （1）新斯的明抑制胆碱酯酶，阻止ACh水解，可 加强ACh的作用。 （2）新斯的明可直接激动NM受体。 4. 重症肌无力，支气管哮喘、严重休克病人不用。 5. 目前已少用。,Other drugs,苄基异喹啉类 Atracurium （阿曲库铵 ） Doxacurium （多库铵 ） Mivacurium （米库铵 ） ammoniosteroids（类固醇胺类） Pancuronium （泮库铵 ） Pipecuronium （哌库铵 ） Rocuronium （罗库铵 ） Vecuronium （维库铵 ）,（二）除极化型肌松药：琥珀胆碱 作用机制：作用和ACh相似 除极化型肌松药+ NM受体持久去极化终板膜失去对ACh的反应骨骼肌松弛,二、NM胆碱受体阻断药,作用特点 1. 在肌松之前常先出现短时肌束颤动。 2. 连续用药可产生快速耐受性。 3. 过量中毒不能用抗胆碱酯酶药新斯的明对抗肌松作用，反而加重肌松作用。 原因： （1）新斯的明抑制胆碱酯酶，减少琥珀胆碱水解； （2）新斯的明可直接激动NM受体，加重琥珀胆碱持久除极化。 4. 治疗剂量无神经节阻滞作用。,除极化型肌松药,琥珀胆碱（suxamethonium) 1. 作用快（1-2分钟），维持时间短（5-8分钟）。 2. 肌松之前有短暂的肌束颤动。 3. 主要用于（1）外科手术全