课件：遗传性大肠癌.ppt

2019,-,1,上海市大肠癌发病率,2019,-,2,大肠癌的遗传倾向,10-30% 大肠癌患者有家族史 发生大肠癌的概率 (Lovett, Britain) 一般人群：1/50 一名一级亲属患大肠癌:1/17 一名一级亲属和一名二级亲属患大肠癌:1/12 一名一级亲属患大肠癌，发病年龄45Y: 1/10 二名一级亲属患大肠癌: 1/6 遗传性大肠癌约占1015,2019,-,3,大肠癌,2019,-,4,遗传性大肠癌的分类,遗传性息肉病 腺瘤性息肉病 家族性腺瘤病（FAP） 衰减型FAP Gardner 综合症 Turcot 综合症 错构瘤性息肉病 Peutz-Jeghers综合症 幼年性息肉病 Cowdens 综合征 Bannayan-Ruvalcaba-Riley 综合征 遗传性非息肉病性结直肠癌,2019,-,5,发现和诊断遗传性大肠癌 个体化的治疗和随访 家庭成员的监护和治疗,2019,-,6,FAP,常染色体显性遗传 发生率 1/ 10,000，约占大肠癌的1% 基因突变 APC 种系突变(80) MYH种系突变（7.5） 10-15岁开始出现腺瘤 100% 的患者45岁前发生腺瘤癌变,2019,-,7,FAP的诊断,症状： 便血、大便习惯改变、腹痛、贫血、消瘦等 检查： CF或BE: 结直肠内成百上千的息肉 切取或切除活检，可明确诊断 家族史：60%-70%的家族性腺瘤病患者有明确的家族史,2019,-,8,FAP的肠外肿瘤（80）,胃底腺息肉 属增生性息肉，罕见恶变 胃窦近幽门腺瘤 属癌前病变 十二指肠腺瘤 十二指肠乳头处多见 发生十二指肠癌的危险度为4%；严重或高危腺瘤癌变率可达25%。 韧带样瘤 发生率为4-13% 相对危险度为普通人群的852倍 甲状腺癌,2019,-,9,FAP的外科干预,手术时机的选择： 确诊即手术：腺瘤1000个，伴重度不典型增生，管状绒毛状腺瘤，直径5mm 15岁前后：腺瘤1000个，癌变可能性低者 观察：严重的韧带样瘤家族史，无症状，腺瘤小 手术方式的选择 ： 结肠切除、回直肠吻合术（IRA，Total Colectomy with ileorectal anastomosis) 适用于直肠腺瘤较少（20个）的患者。（RC 4-8%10y & 26-32%25y) 结肠直肠切除、回肠肛管吻合术（IPAA，Proctocolectomy with ileal pouch anal anastomosis) 适用于直肠腺瘤较多、无法通过肠镜治疗的患者。(RC 手缝比吻合器 10-14% vs 28-31%) 结肠直肠切除术、回肠造瘘术（TPC，Total Proctocolectomy with permanent ileostomy） 适用于伴发直肠癌，无法保肛的患者；或肛门括约肌功能差者。,ASCO/SSO 2006,2019,-,10,药物治疗,非甾体类消炎镇痛药（NSAIDs） Sulinduc（舒林酸） Coxibs Celecoxib（西乐葆） Rofecoxib（万络） NSAIDs不降低FAP腺瘤癌变率,2019,-,11,FAP家族成员的监护,强调：对患者的后代定期进行肠道检查 60%-70%的FAP患者有明确的家族史 约30%的FAP患者为没有家族史的新发病例 当先证者的突变已知时，应对其家族成员行基因检测，以筛选出携带突变基因的高危成员。,2019,-,12,FAP家族成员的监护,结直肠息肉： 10-12岁起行肠镜检查，间隔：3-12个月 一旦诊断为FAP，选择恰当的时机外科干预 肠镜检查不是有效的防治手段 残留的直肠应每6月肠镜检查，手术或电灼切除新生息肉 24岁后仍未发生息肉，肠镜检查可改为每二年一次，直到34岁，然后每3年一次直到44岁 上消化道息肉： 结肠手术后或自20岁开始做上消化道内窥镜检查 定期对十二指肠乳头以及较大的或疑有癌变的十二指肠息肉进行活检 检查结果正常，每3年做一次 发现有高危腺瘤，检查间隔应缩短。,2019,-,13,衰减型FAP (AFAP),属FAP的变异型 腺瘤数少于100个 (通常在 10-100个之间) 发病年龄晚于FAP 腺瘤 44 岁 腺癌 56 岁 近侧结肠好发 (70%) 直肠受累少见 肠道外病变报道较少,2019,-,14,诊断&鉴别诊断,AFAP确切诊断标准尚没有形成共识 目前大多数学者认为大肠腺瘤的数目必须少于100个，才能诊断为AFAP 发病率 Vansen 估计10% Friedl 报道为15%（101/680） 芬兰 报道3% （4/65） 鉴别诊断 HNPCC 发病较早的散发性多发性大肠腺瘤 多原发大肠癌,2019,-,15,Gardner 综合症,FAP的变异型：APC基因突变 大肠腺瘤病合并多发性骨瘤病、皮肤间叶细胞源性肿瘤 韧带样瘤 主要死亡原因（肠系膜韧带样瘤） 皮肤表皮样囊肿（50-65） 皮肤、骨和眼的非肿瘤性病变如骨瘤病（50） 先天性视网膜色素上皮肥大症 脂肪瘤 肠外表现常先于大肠腺瘤病 尚无明确定义，常见消化道外病变,2019,-,16,Turcot 综合征,FAP的变异型(约2/3) 或 HNPCC的变异型（Hamiltonz 1995） 伴有原发性中枢神经系统肿瘤的结直肠腺瘤性息肉病 发病年龄多为10-20岁 大肠腺瘤数目众多，一般100个 中枢神经系统肿瘤 神经胶质母瘤 髓母细胞瘤 部分患者有皮肤牛奶咖啡斑,2019,-,17,遗传性非腺瘤病性结直肠癌 （HNPCC， Lynch综合征）,常染色体显性遗传 80-90% 外显率 发病年龄早 (50Y) 近侧大肠癌多见 （占70） 同时或异时多原发大肠癌发生率高（35） 好发某些肠外恶性肿瘤，如子宫内膜癌、胃癌、泌尿系统癌等 Lynch I型（无肠外肿瘤） Lynch II型（有肠外肿瘤） 对一些常用化疗药耐药,2019,-,18,第一次大肠癌的年龄,2019,-,19,好发部位,近侧结肠 直肠 Fitzgibbons 69.1% 12.6% 莫善兢 56.9% 17.8% 蔡三军 59.8% 23.8%,2019,-,20,同时和异时多原发大肠癌,Fitzgibbons&Lynch HNPCC患者分别为18.1%和24.2% SCRC患者分别为4.8%和7.7% Peel HNPCC患者12.5% 有家族史的非HNPCC的大肠癌患者5.9% 无家族癌症史的大肠癌患者2.6% 赵波 HNPCC同时和异时大肠癌发生率高达39.5% 蔡三军 Amsterdam组患者28.4%,2019,-,21,HNPCC的研究历史,可追溯到1895年 1913年 Aldred Warthin G家族。 1966年 Lynch N家族和M家族 癌症家族综合征 80年代末 正式命名为遗传性非息肉病性结直肠癌（Lynch综合征） 强调其遗传性和有别于家族性腺瘤病,2019,-,22,肝癌 60岁,直肠癌 64岁 脑癌 72岁,胃癌 20岁,脑癌 45岁,胃癌 50岁,子宫内膜癌 54岁,子宫内膜癌 34岁 右半结肠癌 39岁,子宫内膜癌 41岁,胃癌 62岁,2019,-,23,2019,-,24,HNPCC临床诊断标准,Amsterdam 标准 亲属中三个以上患有病理证实的结直肠癌，其中一人为另二人的一级亲属。 至少一人发病年龄50岁 肿瘤累及连续的二代人。 除外家族性腺瘤病,2019,-,25,Amsterdam标准的缺陷,没有认识到子宫内膜癌及其他肠外恶性肿瘤对诊断的价值，部分HNPCC患者可能因此而漏诊 无法发现发生新突变的新发病例 对小家庭和家族史不详者因无法达到足够病例数而漏诊 可能错误地将由于生活方式或地理环境因素造成的好发CRC的家族诊断为HNPCC,2019,-,26,Amsterdam 标准 II （1998） 亲属中三个以上患有病理证实的HNPCC相关肿瘤（包括结直肠癌、子宫内膜癌、小肠癌、输尿管癌/肾盂癌），其中一人为另二人的一级亲属。其中至少一人发病年龄小于50岁 肿瘤累及连续的二代人。 除外家族性腺瘤病 胃癌,HNPCC的诊断标准,2019,-,27,HNPCC的诊断标准,日本HNPCC诊断标准 A 一级亲属中有三人以上患结直肠癌 B 一级亲属中有二人以上患结直肠癌 同时有以下情况之一 发病年龄 50 岁 右半结肠癌 同时或异时结直肠癌或肠外肿瘤 缺陷：易收入散发性大肠癌 未强调遗传性 未强调发病早 忽视肠外肿瘤的诊断价值,2019,-,28,中国人HNPCC特征,41 符合 Amsterdam 标准的家系 10例为1998年10月前本院收治的结直肠癌患者中发现 14例为1998年10月至2000年11月间我们对本科连续收治的500名结直肠癌患者作详细的家族史调查后发现 7例为2000年11月至2001年12月间诊治 10例为门诊随访中发现 除外符合Amsterdam标准的家系后，没有发现一例符合Amsterdam标准 II的家系 胃癌是最常见的肠外肿瘤,San-Jun Cai, China World J Gastroenterol, 2003,2019,-,29,2019,-,30,肿瘤谱,不同国家肿瘤谱有所不同 不同时期一些HNPCC相关肿瘤的发生频率亦不相同 “G”家族,西方国家最常见的前十二位肿瘤依次：为前列腺癌、乳腺癌、肺癌、结直肠癌、膀胱癌、淋巴瘤、子宫癌、恶性黑色素瘤、肾癌、白血病、卵巢癌、胰腺癌 国内常见前十二种肿瘤依次为：肺癌、胃癌、结直肠癌、肝癌、乳腺癌、食管癌、胰腺癌、脑癌、膀胱癌、白血病、淋巴瘤、卵巢癌,2019,-,31,韩国 HNPCC家族胃癌危险度分析,1011 individuals from 66 Korean HNPCC families were investigated The risk of gastric cancer in patients with HNPCC and their first-degree relatives was 2.1-fold greater than in the general population the relative risk of gastric cancer in the younger generations was 11.3-fold in the 30s and 5.5-fold in the 40s the relative risk was greater in mutation carrier families than noncarrier families (3.2-fold versus 1.6-fold).,Young Jin Park, Clinical Cancer Res, 2000,2019,-,32,常见肠外肿瘤,2019,-,33,41个HNPCC家族肠外肿瘤的累计危险度分析(%),2019,-,34,HNPCC发病机理,错配修复(MMR)基因的种系突变: MLH1 134 (59%) MSH2 87 (38%) MSH6 3 (1.3%) PMS2 2 (0.8%) PMS1 ？ MSH3, EXO1 ？ TGFR2,Lynch, de la Chapelle, J Med Genetics, 1999,2019,-,35,hMSH2,2019,-,36,hMLH1,2019,-,37,HNPCC,微卫星是大量随机分布于DNA 上的短小重复序列 最常见的是 (CA)n. 超过 90% 的HNPCC 肿瘤 有微卫星不稳 (MSI) 包括一些重要基因的编码区 如：IGF2R, BAX, MSH6 , MSH3, etc.,ALLELE 1,ALLELE 2,2019,-,38,分子生物学检测,基因测序发现有MMR基因缺陷 可确诊 初步筛查手段 微卫星稳定性分析 免疫组化方法 检测错配修复基因的蛋白表达 （hMLH1、hMSH2、hMSH6）,2019,-,39,可疑HNPCC患者,提供咨询,MSI或IHC检测,排除,MSH和/或IHC（+),MSL/MSS和/或IHC（）,基因检测（根据IHC结果）,基因突变（）,基因突变（）,MLH1甲基化（）和/或BRAF突变（）,MLH1甲基化和/或BRAF突变检测,IHC示hMLH1（）者,MLH1甲基化和/或BRAF突变（）,排除,未能检测到的hMLH1突变造成,为家族成员提供咨询和相关检查,AMA 2006,2019,-,40,HNPCC,复旦推荐标准 亲属中三个以上患有病理证实的HNPCC相关肿瘤（包括结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、小肠癌、输尿管癌、肾盂癌），其中至少一例为结肠癌 肿瘤累及连续的二代人；发病亲属中一人为另二人的一级亲属 其中至少一人发病年龄小于50岁。 除外家族性腺瘤病。,2019,-,41,结直肠癌发病情况比较,2019,-,42,微卫星不稳发生率,2019,-,43,患者大肠癌标本中hMLH1和hMSH2基因表达情况,2019,-,44,提 示,临床工作中注重胃癌在HNPCC诊断中的价值 将胃癌纳入中国HNPCC诊断标准可能有助于避免应用Amsterdam标准I或标准II所造成的HNPCC家族的遗漏 复旦推荐标准可能具有较高的特异性,2019,-,45,HNPCC患者的治疗,外科治疗 结肠癌根治术 术后注意密切随访 同时多原发大肠癌或合并其他肠段的腺瘤，或，年轻患者 全结肠切除回直肠吻合术（IRA） 结直肠切除术回肠肛管吻合术（IPAA） 预防性全结肠切除术回肠直肠吻合 有争议 减少异时多原发大肠癌的机会 简化日后的肠镜检查 化疗（体外试验） 对多数常用化疗药不敏感 对 Oxliplatin 和 CPT-11敏感,2019,-,46,HNPCC家族成员的肿瘤防护,发病50岁、病灶位于近侧结肠的大肠癌患者，应仔细询问患者的家族史 可疑患者作微卫星稳定性分析和免疫组化检测 先证者突变已知时，家族成员作基因检查 纤维结肠镜检查 自20-25岁起每1-2年做一次 40岁后每年一次。 女性定期生殖系统检查 30-35岁开始，尤其是家族中有子宫内膜癌者 不建议做子宫附件预防性切除。 其他：胃镜、尿沉淀涂片每1-2年做一次,2019,-,47,Peutz-Jeghers 综合症 (PJS),常染色体显性遗传 发病率1/20,000 LKB1/STK11基因突变（50，1997） 遍布于整个胃肠道的非肿瘤性错构瘤性息肉，伴口唇、颊粘膜、眼睑和指（趾）等处的特征性色素沉着 息肉通常发生于小肠，结肠、胃相对较少，癌变率23% 发生各种肠内外肿瘤的风险增加，相对危险度为普通人群的6.220.3倍，累计危险度为94% 食管癌 57 胃癌 213 小肠癌 520 结肠癌 84 胰腺癌 132 肺癌 17 乳房癌 15.2 子宫癌 16 卵巢癌 27 罕见的生殖系统肿瘤 环管状性索瘤(SCTAT) 已报道的SCTAT中有一半发生于PJ