课件：药物化学第四章抗菌药和抗真菌药.ppt

Antibacterials and Antifungal Agents,抗菌药和抗真菌药,2019,-,1,学习要求,掌握： 磺胺类药物的发现发展、作用机理及其在药物发展中的意义，磺胺类主要药物磺胺嘧啶、磺胺甲噁唑、甲氧苄啶的结构、理化性质和作用机理； 四类喹诺酮类抗菌药物基本结构、代表药物、作用特点。重点药物的结构式、理化性质及相关的合成方法； 合成抗结核重点药物异烟肼、对氨基水杨酸、乙胺丁醇的结构、理化性质和作用机理。 熟悉： 喹诺酮类抗菌药物分类方法、发展过程；抗真菌药物的分类及代表药物；各类抗结核药物的代表药物，抗结核抗生素代表药物链霉素、利福平的结构特点、作用机理,2019,-,2,第一节 磺胺类抗菌药 第二节 喹诺酮类类抗菌药 第三节 其他抗菌药(自学) 第四节 抗结核药 第五节 抗真菌药,本章主要内容,2019,-,3,1、合成抗菌药,喹诺酮类抗菌药,噁唑烷酮类抗菌药,磺胺类抗菌药,抗真菌药,抗病毒药,抗艾滋病药,抗菌药物分类,杀菌剂(bactericide),抑菌剂(bacteriostatic),一大类可杀灭或抑制病原微生物的药物,2019,-,4,2、抗生素,-内酰胺类,青霉素类,头孢菌素类,-内酰胺酶抑制剂,氨基糖苷类,大环内酯类,四环素类,其它类别,2019,-,5,第一节 磺胺类药物及抗菌增效剂 （Sulfonamides and Antibacterial Synergists）,2019,-,6,2019,-,7,第一节 磺胺类抗菌药, Sulfonamides, Sulfa Drugs具有对-氨基苯磺酰胺结构；, 全合成的第一类可有效防治全身性细菌感染的化学治疗药物。生产量大，品种多，易合成，价格低，性质稳定，口服有效及抗菌谱广等，由于长效磺胺与抗菌增效剂的发现与创制，使该类药物在医疗上长期以来保留一定地位,也是药物化学史上一个重要的里程碑。, 抑制细菌繁殖，对多种球菌及某些杆菌有抑制作用；可用于治疗脊髓膜炎，上呼吸道，泌尿道，肠道及其他细菌性感染。,P-78,2019,-,8,一、发展简史,(1) 1908年德国化学家Gelmo合成，偶氮染料的中间体,(2) 1932年德国人Fritz Mietzsch和Josef Klarer首先合成了红色的磺胺偶氮染料，即2,4-二氨基偶氮苯-4-磺酰胺，盐酸盐为百浪多息。,(3) Domagk发现可以使鼠、兔免受链球菌和葡萄球菌的感染，并可治愈葡萄球菌引起的败血症。为克服其水溶性小,毒性大缺点，又合成了可溶性百浪多息(Prontosil Soluble)，取得较好治疗效果。,磺胺米柯定,P-78,2019,-,9,2019,-,10,（4）1935年百浪多息这种新药被世人知晓。 Domagk的小女儿因为被针刺了一下而受到链球菌的感染而得了严重的败血症。在采用多种方法治疗无效后， Domagk在绝望中对她注射了大剂量的百浪多息，她很快就恢复了健康。, 百浪多息挽救了美国总统的儿子小FD罗斯福，当时这位病人也是因为感染而生命垂危。, 英国首相温斯顿邱吉尔（肺炎）也是因为受到百浪多息的治疗而恢复健康的。,1935年，Domagk公开了发表百浪多息的抗菌作用 1939年，光荣获得了诺贝尔医学奖,Domagk,2019,-,11,（5）当时曾认为偶氮基是抑菌的有效基团,于是合成了一系列偶氮化合物。后来发现：,a: 仅具有磺酰氨基的偶氮染料才具有抑制链球菌的作用,由此动摇了偶氮基团为生效基团的说法;,b: Prontosil在体外无抑菌作用，在体内经代谢后分解为乙酰氨基苯磺酰胺才具有抑菌作用；,d: 从服用Prontosil患者的尿液中分离出对乙酰氨基苯磺酰胺。,2019,-,12,（6）至1946年合成的磺酰胺类化合物已达5500多种，并有20余种在临床上使用。,有效预防和治疗流行性脑炎,明确了磺胺类抗菌药的作用机理竞争性拮抗PABA,P-78,磺胺醋酰,磺胺嘧啶,磺胺噻唑,2019,-,13,（7）20世纪40年代初期，penicillin开始用于临床，使该类药物的发展受挫。但是，penicillin的过敏反应、耐药性以及化学稳定性等问题导致该类药物又得以发展。,长效磺胺磺胺甲氧嗪（Sulfamethoxypyridazine, SMP）,（8）在寻找抗疟药物中发现TMP对G+和G-具有广泛抑制作用可逆性抑制二氢叶酸还原酶。,磺胺类药物和磺胺增效剂合用，使细菌代谢受到双重阻断，明显增强抗菌作用，并减少耐药性。（复方新诺明的诞生）,P-78、79,磺胺甲噁唑：甲氧苄啶=5:1,2019,-,14, 磺胺类药物能与PABA 产生竞争性拮抗,干扰细菌的正常生长;, 60年代确证了二氢叶酸的结构,并发现PABA为其结构中的一部分;, 后来证明PABA是微生物合成二氢叶酸的重要原料；,P-80,2019,-,15,二氢喋啶焦磷酸酯,PABA,谷氨酸,二氢叶酸还原酶,对氨基苯甲酰谷氨酸,二氢叶酸,四氢叶酸,叶酸辅酶F,前体,蛋白质,+,+,提供一碳单位,外源性二氢叶酸 （人及其他动物）,叶酸还原酶,磺胺类药物,磺胺增效剂,嘌呤嘧啶,P-80,+,（微生物）,二氢蝶酸合成酶,2019,-,16,Wood-Fields学说开辟了从代谢拮抗寻找新药的途径，这是磺胺类药物在药物化学理论研究方面的巨大贡献。,代谢拮抗(Metabolic Antagonism)：设计与生物体内基本代谢物的结构相似的化合物，使与基本代谢物竞争或干扰基本代谢物的被利用，或掺入生物大分子的合成，形成伪生物大分子，导致致死合成(Lethal Synthesis)，从而影响细胞的生长。,P-80,2019,-,17,二、基本结构、命名和分类,R2多为杂环取代，此时作用增强,4位上的氨基为抗菌活性必需基团,只有一个结构例外，即 磺胺米隆Sulfamylon,基本结构：,2019,-,18,命名: 1、以对氨基苯磺酰胺为母体，磺酰胺基氮原子上的取代物和芳胺氮上的取代物分别称为N1和N4取代基；,4-氨基-N1-(5-甲基-3-异噁唑基)苯磺酰胺 磺胺甲噁唑,2019,-,19,磺胺甲嘧啶（Sulfamethazine，1940）,2-(对-氨基苯磺酰胺基)-4-甲基嘧啶,2、以杂环为母体，如果N1上带有杂环时，并标明对-氨基苯磺酰胺基在杂环上的位置,2019,-,20,分类:,局部感染用药,肠道感染用药,其醋酸盐或盐酸盐,常用于局部创伤和烧伤感染,在肠道内能保持较高血药浓度而产生抗菌作用,柳氮磺胺吡啶（Sulfasalazine，SASP）,2019,-,21,全身感染用药,短效, t1/210h 尿路感染,中效, t = 1024h,长效，t1/2 24h,磺胺异噁唑（菌得清，Sufisoxazole）,磺胺甲噁唑（Sulfamethoxazole，SMZ）,磺胺甲氧嘧啶（Sulfamethoxydiazine）,2019,-,22,抗菌谱（Antibacterial Spectrum）,尽管磺胺类对广泛的G+和G-有作用,但近年来耐药菌株(大多数脑膜炎球菌,志贺菌,大肠杆菌)已很普遍,故不再选用这些感染的治疗,仅用于某些敏感菌引起的泌尿道感染,诺卡菌病,对青霉素过敏的患者,预防链球菌感染及风湿热复发。,三、抗菌谱以及抗菌特点,2019,-,23,抗菌特点,1. 为慢效抑制剂,2. 必须足量足程，首次加倍,3. 易受脓液坏死组织或普鲁卡因代谢产物PABA的影响，使磺胺药效下降,故在局部感染应清创排脓，且不应与普鲁卡因合用,4. 哺乳动物可利用外原性叶酸，故对其毒性小,2019,-,24,最早在研究抗疟药的过程中找到甲氧苄啶,其对G+和G-有广泛而较强的抑制作用,与磺胺类药物合用,可增强其抑菌作用.,四、抗菌增效剂,与抗菌药物配伍使用能增强抗菌疗效的化合物,P-79,2019,-,25,近年来，大多数磺胺类抗菌药物已不再使用，目前临床上仍在使用的药物主要有： 磺胺乙酰钠(SA-Na)，用于眼部感染的治疗； 磺胺嘧啶(SD)，对脑膜炎双球菌、肺炎球菌及溶血性链球菌等感染的疗效较好； 磺胺甲噁唑(SMZ)，与抗菌增效剂（甲氧苄啶等）配伍，用于多种细菌感染的治疗; 作为利尿药及合成降糖药物的应用则更广泛。,2019,-,26,典型药物,1、磺胺嘧啶 sulfadiazine,化学名：N-2-嘧啶基-4-氨基苯磺酰胺 4-Amino-N-2-pyrimidinyl benzenesulfonamide,2019,-,27,分子中具有芳伯氨基，可以发生重氮化偶合反应； 本品钠盐水溶液能吸收空气中的二氧化碳，析出磺胺嘧啶沉淀； 与硝酸银溶液则生成磺胺嘧啶银，具有抗菌作用和收敛作用，临床上用于治疗烧伤、烫伤创面的抗感染，对绿脓杆菌有抑制作用。,理化性质,2019,-,28,2、磺胺甲噁唑(SMZ),化学名：N1-(5-甲基-3-异噁唑基)-4-氨基苯磺酰胺, 商品名新诺明,主要临床用途:尿道感染，外伤及软组织感染，呼吸道感染。,用药注意事项:乙酰化率较高，且水溶性很低，易引起血尿、闭尿等，应与碳酸氢钠同服，多饮水；对本类药物过敏者禁用，肝、肾功能不全者慎用。,作用特点:排泄较慢,一次给药后有效浓度可维持16h；与TMP合用制成复方新诺明,其抗菌作用更强,目前临床应用较广。,P-81,2019,-,29,P-81,对乙酰氨基苯磺酰氯,2019,-,30,3、甲氧苄啶 (trimethoprim),化学名： 5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基-2,4-嘧啶二胺，别名甲氧苄氨嘧啶。,白色或类白色粉末，无臭，味苦；在水中几乎不溶，乙醇或丙酮中微溶，冰醋酸中易溶；pKa为7.2。 通过可逆性抑制二氢叶酸还原酶，影响辅酶F的合成，从而影响微生物DNA、RNA及蛋白质的合成，使其生长繁殖受抑制。,2019,-,31,抗菌增效剂 TMP（甲氧苄啶):磺胺增效剂，使细菌生长受双重阻止作用； 丙磺舒:抑制有机酸排泄，增加药物在血中浓度与-内酰胺类抗生素合用有增效作用； 克拉维酸:-内酰胺类抗生素增效剂。,2019,-,32,Trimethoprim的合成,2019,-,33,2019,-,34,第二节、喹诺酮类抗菌药 Antimicrobial Quinolone,2019,-,35,喹诺酮类(Quinolones)抗菌药是仅次于内-内酰胺类抗生素的抗菌药物，是指吡啶酮酸(Pyridone-carboxylic Acids)并苯、吡啶或嘧啶等芳香环组成的化合物及其衍生物的简称。,第二节 喹诺酮类抗菌药,P-69,2019,-,36,喹啉羧酸类:X=C,Y=C,Z=C,如双氟沙星,多氟沙星,洛美沙星等;,1、从结构上，可以分为,萘啶酸类:X=C,Y=C,Z=N,如萘啶酸,依诺沙星;,噌啉羧酸类:X=N,Y=C,Z=C,仅有西诺沙星;,吡啶并嘧啶羧酸类:X=C,Y=N,Z=N,如吡咯酸,吡哌酸;,P-69,2019,-,37,氯喹,萘啶酸,美国Sterling Winthrop研究所的Lesher等人于1962年发现第一个喹诺酮类抗菌药萘啶酸,一、发展简史,P-70,从抗菌活性和进程，喹诺酮类药物可以分为四代。,2019,-,38,1)、19621969年第一代，抗革兰氏阴性菌，对革兰氏阳性菌几乎无作用。主要通过结构改变来扩大抗菌谱，提高生物利用度和分布性能等,萘啶酸,吡咯米酸,奥索利酸,P-70,该类药物易形成耐药性，作用时间短，中枢副作用大，现已少用。,2019,-,39,2)、19701977年第二代：主要通过结构改造，调整药物的油/水分配系数，从而改善其在体内的转运、分布及抗菌活性。 抗菌活性增强，可抗革兰氏阳性菌，对绿脓杆菌有效。临床上用于治疗泌尿道感染和肠道感染及耳鼻喉感染。,P-70,7位引入哌嗪基团，增加药物的碱性和水溶性,2019,-,40,3)、19781996年第三代，在6位引入氟原子，1位、5位、8位上的取代基改变及7位多为哌嗪或其类似物及衍生物。以诺氟沙星的问世为起点，先后开发了一系列氟代和多氟代喹诺酮类药物。,抗菌活性明显增强；,特点：,抗菌谱广：革兰氏阳性菌、阴性菌、支原体、衣原体、军团菌和分支杆菌等。,P-70,2019,-,41,喹啉系列第三代喹诺酮类抗菌药物,诺氟沙星 norfloxacin,环丙沙星 ciprofloxacin,培氟沙星 pefloxacin,P-70,2019,-,42,8位取代的第三代喹诺酮类抗菌药物,洛美沙星 lomefloxacin,弗洛沙星fleroxacin,巴洛沙星balofloxacin,P-71,2019,-,43,三环型第三代喹诺酮类抗菌药物,氧氟沙星ofloxacin,左旋氧氟沙星levofloxacin,芦氟沙星rufloxacin,那氟沙星nadifloxacin,P-72,2019,-,44,其他常用第三代喹诺酮类抗菌药,托氟沙星 tosufloxacin,斯帕沙星sparfloxacin,伊诺沙星enoxacin,P-72,2019,-,45,4)、1997年至今第四代，为新型喹诺酮类药物开发时期，大多数化合物仍处于研究阶段，正在开发中的且较有发展前景的该类化合物有西他沙星、莫西沙星等,西他沙星sitafloxacin,莫西沙星moxifloxacin,P-72,2019,-,46,二、主要临床用途,抗感染,抗菌谱广,抗菌活性强,药代动力学性质优良,抗肿瘤和抗艾滋病毒,抗结核,降低肿瘤病人的细菌感染机会 肿瘤病人在治疗时常常免疫力下降,某些喹诺酮类药物具有抗结核作用,2019,-,47,三、喹诺酮类抗菌药物的作用机理,以DNA回旋酶和拓扑异构酶为作用靶点，通过与酶形成稳定的复合物而干扰细菌DNA的合成，从而抑制细菌细胞的生长和分裂。,DNA回旋酶（gyrase）：喹诺类药物抗G-菌的重要靶点,拓扑异构酶(topoisomease)(四聚体C2E2)：喹诺酮类药物抗G+菌的重要靶点,P-73,2019,-,48,DNA回旋酶对于细菌的复制、转录和修复起决定性作用。拓扑异构酶IV是在细胞壁的分裂中，对细菌染色体的分裂起关键作用。喹诺酮类抗菌药通过抑制上述两种酶，使细菌处于一种超螺旋状态，因而防止细菌的复制。,利于复制过程中稳定DNA的分离、防止过量和非模板的双链卷曲,2019,-,49,解环连,DNA拓扑异构酶的解环连作用：,2019,-,50,四、喹诺酮类抗菌药构效关系,喹啉羧酸类:X=C,Y=C,Z=C,如诺氟沙星,多氟沙星,洛美沙星等;,1、结构上，它们分别属于,萘啶酸类:X=C,Y=C,Z=N,如萘啶酸,依诺沙星;,噌啉羧酸类:X=N,Y=C,Z=C,仅有西诺沙星;,吡啶并嘧啶羧酸类:X=C,Y=N,Z=N,如吡咯米酸,吡哌酸;,P-73,A,B,2019,-,51,2、 1位：其取代基的立体摩尔长度 对抗菌性能起关键作用， 脂肪基：乙基或氟乙基； 脂环烃：环丙基取代最佳； 芳烃基：2,4-二氟苯基和4-羟基苯基为佳； 1位和8位成环形成光学异构体时以S-异构体活性为佳；,4、3位羧基和4位酮基是该类药物产生药效必不可少的部分,3、 2-位上引入取代基后，其活性减弱或消失,P-74,2019,-,52,5、5位以氨基取代时抗菌作用最佳。 其它基团取代时，活性减小。 该位取代基对活性的影响为电性 效应和立体效应的综合表现。,6、6位以F取代效果最好：H, F, Cl, Br, CH3, SCH3, COCH3, CN和NO2， F的引入可使化合物与DNA螺旋酶的结合性增强217倍细胞渗透性增强170倍 F Cl CN NH2 H,P-74,2019,-,53,7、 7位引入各种取代基均可增加抗菌活性，以(具有取代基或无取代基的)五/六元杂环时均有较好的抗菌活性；尤以哌嗪取代最好,8、8位以F,OCH3,Cl,NO2,NH2 取代 均可使活性增加。其中以氟取代 衍生物的生物活性最佳，但它有 引起喹诺酮光毒性(phototoxicity) 的危险。若为甲基、甲氧基或乙 基取代，则光毒性减少。,P-74,2019,-,54,光毒性(phototoxicity)是指皮肤第一次接触光毒性物质后，在无害的日光照射强度下诱发产生的异常的皮肤反应，通常发生在暴露于光照下的皮肤区域。表现为急性发病，类似于晒斑，严重者可形成大疱或湿疹样皮疹，甚至发展至非照射部位。,在皮肤组织中的光感物质，又称色基，能吸收比正常组织多的紫外线的能量，这些能量很快即转移到细胞部位，通过光化学作用，产生单态氧O2，氢氧根OH-，并使细胞膜上的蛋白质、脂肪酸，细胞核中的DNA，以及细胞浆中的溶酶体发生变化，引起毒性反应。此种反应可发生于任何人。,2019,-,55,五、结构与抗菌谱的关系,P-74,1. 保持对革兰阴性菌的高度活性,2019,-,56,2. 改善对革兰阳性菌的活性,P-75,2019,-,57,3. 增加抗厌氧菌的活性,P-75,2019,-,58,4喹诺酮类药物通常的毒性, 喹诺酮类药物结构中3，4位分别为羧基和酮羰基，极易和 金属离子如钙、镁、铁、锌等形成整合物，不仅降低了药 物的抗菌活性，同时也使体内的金属离子流失，尤其对妇 女、老人和儿童引起缺钙、贫血、缺锌等副作用。 光毒性。 药物相互反应(与细胞色素P450酶)。 另有少数药物还有中枢渗透性增加毒性(与GABA受体结合)、胃肠道反应和心脏毒性。这些毒性都与其化学结构相关。,P-75,2019,-,59,P-75,2019,-,60,5. 药物代谢动力学与化学结构的关系,P-76,2019,-,61,1、吡哌酸(Pipemidic Acid),化学名：8-乙基-5-氧-5,8-二氢-2-(1-哌嗪)吡啶并2,3-d嘧啶-6-羧酸三水合物,酸碱性 结构中存在羧基和哌嗪基团使其具有酸性和碱性，因此可溶于碱性和酸性溶液，而在中性溶液中的溶解度较小。,临床上常用于泌尿、肠道、耳道感染的治疗,六、典型药物,2019,-,62,合成路线:,起始原料：丙二酸二乙酯、原甲酸三乙酯,2019,-,63,2019,-,64,2、诺氟沙星(氟哌酸),化学名：1-乙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸； 1-Ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quinoline-carboxylic acid,广谱抗菌药，用于敏感菌所致泌尿道、肠道、耳鼻喉科、妇科、外科和皮肤科等感染性疾病;,2019,-,65,脱羧,分解,稳定性： 室温下相对稳定，光照分解； 在2mol/L 盐酸中回流发生脱羧；,酸碱性： 在醋酸、盐酸或氢氧化钠中易溶； 鉴别反应： 与丙二酸，醋酐反应显红棕色； 有机氟化物的鉴别反应；,理化性质,2019,-,66,诺氟沙星的构效关系：,2019,-,67,诺氟沙星的合成：,氟氯苯胺,乙氧甲叉基丙二酸二乙酯,2019,-,68,2019,-,69,3、环丙沙星 (Ciprofloxacin),化学名：1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸 （ 1-cyclopropyl-6-fluoro-1，4-dihydro-4-oxo-7-(piperazin-1-yl)-3-quinolinecarboxylic acid ）。 别名：环丙氟哌酸。,P-76,由诺氟沙星的1位结构改造而来，性质与诺氟沙星类似。但针对很多细菌的MIC值更低。,2019,-,70,2019,-,71,4、左氧氟沙星（levofloxacin）,levofloxacin的抗菌作用大于其右旋异构体8128倍，这归因于它们对DNA螺旋酶的活性不同。levofloxacin较Ofloxacin相比的优点为： (1)活性是Ofloxacin的2倍。(2)水溶性好，水溶性是Ofloxacin的8倍，更易制成注射剂。(3)毒副作用小。为喹诺酮类抗菌药己上市中的最小者,2019,-,72,levofloxacin的合成,P-75,2019,-,73,第四节、抗结核药物 (Tuberculostatics),2019,-,74,第四节 抗结核药物,2019,-,75,一、抗生素类抗结核病药,主要为氨基糖苷类：链霉素(streptomycin)、卡那霉素(kanamycin) 大环内酰胺类：利福平(rafampicin)、利福喷汀(rifapentine) 其他类抗生素环丝氨酸(cycloserine)、紫霉素(viomycin)、卷曲霉素(capreomycin)等,2019,-,76,1、链霉素(streptomycin),链霉双糖胺,分子中有三个碱性中心，可以和各种各样酸成盐，水溶性较强，故在胃肠道吸收较少临床使用其硫酸盐，为注射剂型。,2019,-,77,作用机制： 与原核生物核蛋白体小亚基结合，改变其构象，引起mRNA模板读码错误，使毒素类细菌蛋白失活。高浓度可抑制起始过程。结核杆菌对其敏感。 结构修饰： 1. 链霉糖部分醛基还原为羟基得到双氢链霉素，活性与链霉素 类似，耳毒性增大。 2. 醛基氧化为羧基或转换为希夫碱衍生物，药物失活。 3. 链霉糖甲基氧化为甲烯醇羟基也为活性产物，但无优势。,2019,-,78,2、大环内酰胺类抗生素,由链丝菌发酵产生,有Rifamycin B、O、S、SV和X 结构为27个原子的大环内酰胺环，环含一个萘核构成平面芳香核部分与立体脂肪链相连形成桥环 呈碱性、性质不稳定 天然物抗菌作用弱 结构改造进行半合成得到利福平,2019,-,79,利福平（Rifampin 甲哌利福霉素）,含27个原子内酰胺环结构的半合成抗生素,红色结晶粉末,遇光易变质,水溶液易氧化,活性降低 不同溶剂重结晶得两种晶型, 型结晶稳定,活性高 含1，4-萘二酚结构，显酸性，遇OH-易氧化成对醌物 含哌嗪显碱性 故本品酸度应在pH46.5范围内 对其结构改造合成利福喷丁,2019,-,80,利福霉素类抗生素作用机制： 通过与分歧杆菌中依赖于DNA的RNA聚合酶的亚单位结合，形成稳定的复合物，抑制改酶的活性，阻断RNA合成中的链起始，导致RNA合成的抑制。,2019,-,81,二、合成抗结核病药,2019,-,82,1、异烟肼(Isoniazid),化学名：4-吡啶甲酰肼，又称雷米封 ( 4-Pyridinecarboxylic acid hydrazide),2019,-,83,酰肼结构不稳定，在酸碱条件下，可水解生成异烟酸和肼，游离肼使毒性增大，故变质后不能供药用，光、重金属、温度、pH等均可加速水解进行。 微量金属离子的存在，可使异烟肼水溶液变色，分解产生异烟酸等，故配制注射液时，应避免与金属器皿相接触。 异烟肼在人体内主要为乙酰化代谢，主要代谢物为N-乙酰异烟肼。,理化性质,2019,-,84,异烟肼与重金属离子络合，形成有色的螯合物，如与铜离子在酸性条件下生成一分子的螯合物显红色，在pH7.5时形成两分子螯合物。,2019,-,85,异烟肼分子中含有肼的结构，具有还原性。弱氧化剂如溴、碘、溴酸钾等在酸性条件下，均能氧化本品，生成异烟酸，放出氮气。与硝酸银作用，也被氧化为异烟酸，析出金属银。,2019,-,86,异烟肼在碱性溶液中，在有氧气或金属离子存在时，可分解产生异烟酸盐，异烟酰胺及二异烟酰双肼等。,2019,-,87,异烟肼与醛缩合成腙，生成具有抗结核活性腙类衍生物。,2019,-,88,异烟肼的作用机制,1. 是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化还原酶抑制剂 异烟肼被转化为异烟酸，异烟酸作为烟酸的抗代谢物被结合到烟酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化还原酶（NAD+）中，不能催化正常的氧化还原反应。 2. 阻断去饱和酶 异烟肼抑制C24和C26饱和脂肪酸转换到C24和C26不饱和脂肪酸，这些不饱和脂肪酸是霉菌酸的前体，霉菌酸则是细菌细胞壁的关键组分。抑制霉菌酸的生物合成则使细菌的耐酸性丧失。,2019,-,89,异烟肼的合成,2019,-,90,2、对氨基水杨酸钠 Sodium Aminosalicylate,化学名： 4-氨基-2-羟基苯甲酸钠,2019,-,91,对氨基水杨酸钠的水溶液不稳定，在酸性条件下较易脱羧，中性或偏碱性条件脱羧较慢。 由于氨基及羟基与苯环共轭，使与羰基相连的碳原子上电子云密度增加，有利于氢离子的进攻，因而易脱羧生成间氨基酚。,对氨基水杨酸钠理化性质,2019,-,92,本品1946年用于临床，其抗菌作用机理为与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶，使二氢叶酸的形成发生障碍，蛋白质合成受阻，致使结核菌不能正常生长繁殖，对结核杆菌有选择性抑制作用，作用较异烟肼、链霉素弱。 因产生耐药性，多与链霉素、异烟肼等合用，可增加疗效，减少耐药性。用于治疗各种结核病，对肠结核和骨结核及渗出性肺结核有较好的疗效。,对氨基水杨酸钠的抗菌作用机制,2019,-,93,3、盐酸乙胺丁醇 Ethambutol Hydrochloride,化学名：(+)2,2-(1,2-乙二基二亚氨基)-双-1-丁醇二盐酸盐,2019,-,94,本品含有2个构型相同的手性碳原子，有3个光学异构体，右旋体活性最强，是内消旋体的12倍，是左旋体的200500倍，药用其右旋体。 本品的水溶液加硫酸铜试液摇匀，再加氢氧化钠试液生成（1:1）深蓝色络合物。 乙胺丁醇的抗菌作用机制可能是与二价金属离子如镁离子络合，干扰细菌RNA的合成。,结构特点及作用机制,2019,-,95,三、帕司烟肼(Pasiniazid), 对氨基水杨酸与异烟肼共服,可减少异烟肼乙酰化，增加异烟肼在血浆中水平,对于乙酰化速度快的病人，具有实用价值。 将两者制成复合物,即为帕司烟肼，用于临床。,2019,-,96, C-1位环丙基取代,再增加亲脂性活性降低 C-6、C-8位-F取代,C-8位也可为-OCH3取代 C-7位杂环取代,多为哌嗪或吡咯衍生物 代表药:莫西沙星、司氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星,四、喹诺酮抗结核药物,2019,-,97,虽然喹诺酮类药物取得了很大的发展，但是这些临床药物还有不足之处，如对G+菌和厌氧菌作用较弱，作用时间不够持久，具有中枢视神经系统及光敏等不良作用，与某些药物有相互作用。因而继续开发新的喹诺酮类药物是今后的重点。,2019,-,98,第五节、抗真菌药 (Antifungal Drugs),2019,-,99,真菌感染,浅表真菌感染,深部真菌感染,药物分类,1、作用于真菌膜上麦角甾醇的药物,2、麦角甾醇生物合成抑制剂唑类抗真菌药物,3、麦角甾醇生物合成抑制剂 烯丙基胺和鲨烯环氧化酶抑制剂,4、不影响膜上麦角甾醇的药物,2019,-,100,一、作用于真菌膜上麦角甾醇的药物,一般为多烯类抗生素，主要代表药物有制霉菌素A1(nystatin)、那他霉素(natamycin)、两性霉素B(amphotericin)、哈霉素(hamycin)和曲古霉素(trichomycin)等。,制霉菌素A1(nystatin)治疗由白色念珠菌