课件：十月：抗生素的联用临床应用.ppt

四、呼吸系统疾病抗生素的使用,台州市博爱医院药房 方贺斌,（一）抗菌素的分类,抗菌素按其作用性质可分为四类： 繁殖期杀菌剂：有-内酰胺类、先锋霉素族； 静止期杀菌剂：如氨糖甙类 速效抑菌剂：四环素类、氯霉素类、大环内脂类等； 慢效抑菌剂，如磺胺类。 不同种类的抗生素可产生迥然不同的效果。,（二）联合使用,联合应用抗生素目的是为了提高疗效降低毒性、延缓或避免抗药性的产生。临床药理学认为，联合使用抗生素可以出现以下四种情况： 1、增强作用（协同）：两种抗生素联用时的效果大于两种抗生素单独使用时的效果之和； 2、相加作用（累加）：两种抗生素联用时的效果等于分别使用两种抗生素效果之和； 3、无关作用：两种抗生素联用的效果，仅相当于其中一种具有较强作用的抗生素的效果； 4、拮抗作用：两种抗生素联用时的效果反而小于它们分别使用时的效果之和。,1、繁殖期杀菌剂 +静止期杀菌剂 ,这类组合是最佳组合 ,可起到抗菌药物间的协同作用 ,其治疗效果可收到 1+ 1 2的效果。 2、繁殖期杀菌剂 +速效抑菌剂。一般情况下不这样使用 ,因为此二类药物联合 ,可能产生拮抗，但在某些特定的情况下，如流行性脑膜炎单用青霉素疗效不佳时 ,加用氯霉素则可收到理想的治疗效果。,3、静止期杀菌剂 +速效抑菌剂。该种联合则应先用速效抑菌剂 ,再用静止期杀菌剂 ,方可收到二药相加或协同的疗效 ,否则只能起单一静止期杀菌剂作用。 4、速效抑菌剂 +静止期抑菌剂 ,可起到累加的效果。 5、速效杀菌剂 +静止期抑菌剂联合用药的效果则要看给药的顺序。如先给繁殖期杀菌剂 ,再给静止期抑菌剂 ,则二者联合用药为无关。但顺序反之 ,则可明显降低繁殖期杀菌剂的疗效。 临床上常看到一些医师喜欢用一代头孢菌素加三代头孢菌素的用药方式。这种情况的联合用药效果则要看它们作用于细菌的青霉素结合蛋白 ()是否相同 ,如靶点相同,则产生竞争性抑制 ,显示出拮抗的效果 ;反之 ,则可能为协同或相加的作用。,总结： 1、两种杀菌性抗生素联合使用时，其产生增强作用的机会较多. 青霉素联用庆大霉素； 这些抗生素联合使用后之所以表现为增强作用，主要是由于青霉素和头孢菌素破坏了敏感细菌的细胞壁合成，庆大霉素抑制了敏感细菌的蛋白质合成而使细菌死亡之故。,2、两种抑菌性抗生素联合使用时会产生相加作用。 红霉素联用氯霉素； 红霉素联用四环素； 四环素联用氯霉素。 这些抗生素联合使用后之所以表现为相加作用，主要是由于它们均是通过抑制敏感细菌蛋白质合成的快速抑菌剂。,3、杀菌性与抑菌性抗生素联合使用时，一般多表现为无关作用或拮抗作用。 青霉素联用红霉素、四环素或氯霉素等。 这是因为青霉素是快速杀菌性抗生素，对处于繁殖期的细菌作用最强； 而红霉素、四环素和氯霉素则是快速抑菌性抗生素，可快速抑制敏感细菌的繁殖，如果把它们与青霉素联用，则可导致青霉素“无菌可杀”，无形中削弱了青霉素的杀菌能力，反之亦然。,两种抗菌药物联合应用时 约25%发生协同作用； 60%70%为无关或累加作用（大多数为无关作用）； 而发生拮抗作用者仅占5%10%。 繁殖期杀菌剂与静止杀菌剂联用后协同作用的机会增多； 快效抑菌剂与繁殖期杀菌剂联合可产生拮抗作用； 快效抑菌剂之间联合一般产生累加作用； 快效与慢效抑菌剂联用也产生累加作用； 静止期杀菌剂与快效抑菌剂联用可产生协同和累加作用； 繁殖期杀菌剂与慢效抑菌剂联用呈无关作用。 繁殖期、静止期杀菌剂、快速抑菌剂联合应用，常发生协同和累加作用。,另外，还需要注意抗菌药物的药代动力学 ()和药效学 ()间的关系 抗菌药物的药效学是指研究抗菌药物对病原菌作用的量效关系 ,其指标为最低抑菌浓度 ()、最低杀菌浓度 ()、抗菌素后效应 ()以及5 0与5 0 /5 0 (疗效指数)。 抗菌药物的体内疗效与药物到达感染部位的量有直接关系。一般情况下 ,药物在感染部位的浓度与血药浓度呈正相关。由此可见 ,/是判断抗菌药物疗效的基础。 各种体内、体外研究试验结果已经证明只有游离的抗菌药物才能在体内发挥杀菌或抑菌作用。 其杀菌作用有两种模式 ,即时间依赖性与浓度依赖性。,时间依赖性抗菌药物包括-内酰胺类、克林霉素、大环内脂、万古霉素、四环素等。 其血药浓度达到有效临界浓度后,再提高浓度其杀菌作用并不增加。 本类抗菌药物一般多无抗菌素后效应（）或很短 ,因而需要持续长时间保持血清药物浓度高于最低抑菌浓度（）,才能杀灭细菌。 这类抗生素的杀菌效果主要依赖与细菌接触的时间。所以这类药物一日量的给予 ,需要平均分配 ,如6或8给药 ,以维持血药浓度 ,达到良好的治疗效果。,浓度依赖性抗菌药物主要有氨基糖苷类、氟喹诺酮类等。 它们的特点是具有持久的药效及抗菌素治疗后效应( )。这些类别的抗菌药物在血液中的峰浓度越高 ,其杀菌效果就会越好。因此 ,非常强调单位时间的游离药物的血峰浓度。 具有浓度依赖性的抗菌药物给药方式 :静脉推注的效果优于静脉滴注的效果 ;快速静脉滴注的效果 ,优于慢速静脉滴注的效果 ; 同时 ,一天的药量可一次性给予。这样即减少了给药次数 ,也减少了这类药物的不良反应。,（三）不规范使用,1、滥用 许多患者在感冒后，临床医生习惯给吃点消炎药。其实有超过八成的感冒使用抗生素类药物是起不到作用的。 一般流行性感冒发热35天之后，体温逐渐降至正常，若无继发性感染，很快能恢复健康。病情较重者应注意休息，以热姜汤发汗或多饮开水，发热头痛较重者给予复方阿司匹林片退热。老人、小儿、体质虚弱者，可对症选用银翘解毒丸、桑菊感冒片等，病毒性感冒可加用一些抗病毒药物，如吗啉胍片。 如果没有细菌性并发症，则根本没有必要使用抗生素，因为对病毒来说抗生素是无效的。把抗生素当成一种预防药使用无疑是浪费，这种做法只会造成耐药菌株的产生。,2、忽略药效学的因素 （1）抗菌药的配伍在某些情况下，医师只考虑到联合用药的协同和累加作用而忽视了药效学中的互斥作用。如： 青霉素与庆大霉素联用时，如在体外混合，青霉素的-内酰胺环可使庆大霉素部分失活而降低疗效。因此凡是氨基糖甙类与-内酰胺类联用时，都应分别溶解分瓶输注。 青霉素类遇湿后会加速分解，在溶液中不稳定，时间越长则分解越多，使药效降低甚至消失，而且产生的加速分解。所以青霉素类应用前溶解配制，以保证疗效和减少不良反应的发生。 头孢菌素类与青霉素类相同，在溶液中稳定性较低且易受pH值的影响，其在酸性或碱性溶液中会加速分解。应严禁与酸性药物（如VitC、氨基酸等）或碱性药物（如氨茶硷、耐火酸氢钠等）配伍。,（2）不能选择合理稀释液 绝大多数抗生素都是粉针剂，需要一定的溶媒才能溶解。 例如:青霉素和氨苄青霉素的最适pH值为66.5。偏离这一pH值后其稳定性明显降低，5%和10%葡萄糖pH值范围在3.74.0，且葡萄糖有轻微催化青霉素水解的作用。而0.9%氯化钠pH值为5.78，比较接近青霉素的最适pH值。应以氯化钠作这两种抗生素的常规溶媒，在禁盐情况下，选择低浓度的葡萄糖溶液作溶媒，在尽可能短的时间内进入体内，以缩短萄葡糖和药物作用时间。 青霉素类与头孢菌素类最好采用注射用水或等渗氯化钠注射液作溶媒，若溶在葡萄糖液中，往往使主药分解增快而导致疗效降低。,氟罗沙星注射液只能溶于5%葡萄糖溶液中，忌溶于生理盐水或葡萄糖盐水中。 另外红霉素、卡那霉素、新生霉素也不宜加在葡萄糖液中，二性霉素B不能溶在生理盐水中。 青霉素类的杀菌疗效主要取决于血药浓度的高低，短时间内达到较高的血药浓度对治疗有利。若采用静脉给药时宜将一次剂量的药物溶在100ml液体中，于0.51小时内滴完。这样不但使之在短时间内达到较高血药浓度，而且可减慢药物的分解和减少致敏物质的产生。,（3）某些抗菌药物联用，除协同作用外毒性也增加，如： 两种以上氨基糖甙类联合应用常导致耳毒性和肾毒性增强，神经肌肉阻滞。 不同种类抗菌药物联用也可致某些霉素性增加，如氨基糖甙类与头孢菌素联用可致肾毒性增强；与其它药物联用如与强效利尿剂联用，可使耳毒性增强。 此外，抗生素与输液的配伍也可影响抗生素的疗效。 因此临床医师在联合用药和配伍时，应全面考虑这些副作用和不良反应，以作到安全、全理、有效地使用抗菌药物。,3、不注意药物的避光 有的药物，特别是喹诺酮类药物有皮肤及光毒性不良反应。 静脉滴注时都要避光，如果不避光，药物经过光照射后增加毒副作用。 静滴这类药物时一定要用有色毛巾包裹，嘱病人避免阳光浴和人工紫外线照射，外出时注意防晒。,（四）关注抗菌素的不良反应,抗菌药物的不良反应及防治“是药就有三分毒” ,抗菌药物也遵循这个道理。抗菌药物具有双刃性 ,即有治疗作用 ,也有与治疗作用无关的不良反应。 不良反应 ()也有人称为副作用 ,抗菌药物的不良反应主要包括毒性反应、变态反应及二重感染等。 1、毒性反应 毒性反应是抗菌药物引起的人体生理、生化等功能异常和 /或组织、器官的病理改变 ,是最常见的抗菌药物不良反应。可表现在肾、神经系统、肝、血液、胃肠道及给药局部等方面。毒性反应的发生与药物直接化学刺激、药物抑制人体细胞蛋白质合成或酶功能等因素有关 ,有时尚与变态反应相互掺杂 , 临床不易区分。毒性反应的严重程度常与剂量、疗程有正相关关系。,（1）肾脏损害：发生肾毒性的抗菌药物主要包括 :氨基糖苷类、多粘菌素类、两性霉素、万古霉素、头孢菌素类和青霉素类的某些种类、四环素类、磺胺药及氟喹诺酮类等。 肾脏损害早期表现为蛋白尿和管型尿 ,继而尿中出现红细胞,尿量增多或减少,并可出现尿钾排出量增多、氮质血症、血清肌酐升高等,少数病人可出现急性肾衰、尿毒症。 肾功能损害程度与剂量及疗程成正相关关系。一般于给药后 3 6日即可发生 ,停药后5天内消失或逐渐恢复 肾毒性发生的机制主要为直接毒性作用和免疫机制参与的急性间质性肾小球肾炎。氨基糖苷类、-内酰胺类抗生素大部分经肾脏排泄，故对肾脏功能有一定影响。对肾脏的毒性多数与药物的剂量、用药次数、用药的时程、代谢过程、排泄速度、合并用药等因素有关。-内酰胺类抗生素在疗程内很少发生肾功改变，主要引起血尿。,（2）肝脏毒性反应 青霉素类治疗中可引起肝损害，轻者表现为一过性转氨酶（ALT和AST）升高，机制不明。重者可发生胆汁郁积性肝炎。耐酶青霉素发生率较高，氟氯西林，双氯西林、萘夫西林、苯唑西林均可引起胆汁郁积性肝炎的不良反应。有项调查分析了600例氟氯西林相关的胆汁瘀积性肝炎，发现黄疸和搔痒等症状可在停药数周后才出现，常较为严重且迁延，症状消失数月后肝功能仍可能异常。老龄和服药时间长是好发因素。肝脏病理检查发现胆汁瘀积和胆汁排泄不畅。 阿莫西林/克拉维酸肝毒性大大增加，老年男性似乎具有更高的危险性，一般表现为自限性的胆汁淤积，长期性损害少见，可能与免疫反应有关。 头孢菌素可引起转氨酶（ALT和AST）和碱性磷酸酶升高，发生率1%-11%，多为轻至中度，持续时间短，停用抗生素可恢复。头孢曲松主要在胆汁中排泄，与继发于头孢曲松钙盐沈积的胆管淤泥或“假结石”相关，尽管停药后可恢复，但它可导致急性胆管并发症。,（3）神经毒性 青霉素G、氨苄西林、苯唑西林、头孢噻酚、头孢唑啉、亚胺培南等可引起轻度的神经系统症状，如头痛、头晕、感觉异常，发生率1%2%。大剂量应用或肾功能减退时，可出现较严重的神经系统症状。如精神错乱、谵妄，惊厥、癫痫等。 临床一旦出现神经系统不良反应，最好及时减量或停药，常用地西泮（Diazepam）、多虑平（Doxepin）、苯妥英（Phenytoin）、苯巴比妥（Phenobarbital）等对症治疗。,（4）血液系统损害 出血 第三代头孢菌素如头孢呱酮(cefoperaxone)、拉氧头孢(Latamoxef)等，3-位侧链为甲噻四唑基团，可以杀死许多肠内产维生素K的菌群，导致维生素K缺乏使凝血功能障碍而出血。 为预防体内维生素K减少，可以使用上述药品的同时，加用维生素K，可以避免出血倾向。 溶血性贫血 血小板减少,（5）胃肠道反应 -内酰胺类抗菌素的胃肠道不良反应较常见，临床表现为恶心、呕吐、腹泻等症状。症状一般较轻，大多不至停药。口服制剂可以饭后服用，静脉用药放慢滴速，可以减少胃肠道反应的发生。 使用头孢菌素的儿童可以发生抗生素相关性腹泻，主要见于头孢克洛（cefaclor）。以6个月到3岁发生率最高，这主要与婴幼儿期血清免疫球蛋白和胃肠分泌型IgA均较低、肠道微生态环境脆弱而易受外界因素的影响有关。 发生抗生素相关性腹泻后，可以停用头孢菌素，加服生物制剂，并根据患儿具体情况纠正脱水、补充电解质和维持酸碱平衡。,2、变态反应（过敏反应） 过敏反应是-内酰胺类抗生素常见的不良反应。青霉素类抗生素过敏反应的发生机制与头孢菌素显著不同： 目前基本上一致公认在青霉素类抗生素过敏反应中主要抗原决定簇是青霉噻唑基，它是由青霉素分子中-内酰胺环打开后在血中与组织蛋白结合，可形成青霉噻唑蛋白，青霉噻唑多肽，或青霉噻唑聚合物，成为全抗原，诱导机体产生IgE抗体等，该抗体可吸附于肥大细胞和嗜酸性粒细胞表面，当再次接触同一抗原时，在数秒钟内，由抗原活化的肥大细胞释放组胺及其它化学介质而导致速发型过敏反应。 由于各种不同的青霉素都能形成含有相同的青霉噻唑基团的衍生物，因此它们具有共同的抗原决定簇，也就是说，不同的青霉素之间能发生强烈的交叉过敏反应。,3、二重感染（superinfection） 在正常情况下，人体口腔、鼻咽部、肠道、生殖系统等处表面有许多细菌及真菌寄生。由于它们的存在，使机体微生态系统在相互制约下保持平衡状态。当大量或长期使用-内酰胺类抗菌素后，敏感菌被杀灭，不敏感菌和耐药菌增殖，成为优势菌，外来菌也可乘机侵入，当这类菌为致病菌时，即可引起二重感染。尤其是在同时使用激素或抗代谢药物时更容易发生。 二重感染一般出现于用抗菌药20天以内，发生率在23。多见于老年人、幼儿、衰弱者及严重疾病体力消耗显著的患者。 引起二重感染的病原体有真菌、葡萄球菌、变形菌属、大肠埃希氏菌、不动杆菌属、铜绿假单胞菌、黏质沙雷氏菌、厌氧菌等。,4、双硫仑(disulfiram)样反应 双硫仑（disulfiram）样反应（又称戒酒硫样反应），是某些药物病人使用后，饮酒或与含乙醇的药物配伍使用所引起的一种药物不良反应。 症状为饮酒后15-30min或静脉输入含乙醇的溶液时，出现面部潮红、头痛、眩晕、腹痛、恶心、呕吐、气急、心率加快、血压降低、嗜睡、幻觉，甚至休克等症状。 程度与用药剂量和饮酒的多少成正比，并有持续性。,五、使用抗生素应注意的问题,在使用抗生素时应注意以下几点： 1、正确选择抗生素：抗生素并不是什么“灵丹妙药”，没有一种抗生素能抑制或杀灭所有细菌，只有使用对引起感染的细菌敏感的抗生素才能有效。因此应根据患者的临床情况及结合有关化验结果正确选用抗生素。 不同种类病原菌所致感染 ,抗菌药物选用不同 。 考虑为社区获得性感染宜选用一代头孢菌素、青霉素等。 考虑为医院获得性感染 ,则宜选用二、三代头孢。,2、选择适当的给药途径：各种给药途径各有其优缺点及应用指征，治疗轻、中度感染时可采用口服给药，宜选用口服吸收完全、生物利用度高的制剂。有些药物如庆大霉素口服后极少吸收入体内，故不能用口服法治疗全身性感染，但可用于敏感菌所致的肠道感染。对严重感染则应采用静脉给药。,3、掌握疗程：一般抗生素宜使用致体温正常、症状消失后3-4天。如果急性感染在用药48-72小时后临床效果欠佳，可考虑调整用药。但应注意使用抗生素不可用用停停、停停用用，也不能过于频繁调换抗生素，一种药物起效往往需要一定的时间，用药后短时间内症状未见好转，就盲目认为该药不灵，而频频调换其它抗生素，这样不仅达不到治疗效果，还会使细菌产生耐药性，造成疾病的反复，延误治疗。长期使用抗生素则有导致二重感染的可能。,4、合理掌握剂量： （1）抗菌药物的有效体液浓度和细菌药敏间的关系 :抗菌药物能否起治疗作用取决于感染灶是否被清除。各种途径给药后 ,药物在血液和其他体液、组织中达到杀灭和抑制细菌生长的浓度时 ,即认为已达到有效浓度。 一般而言 ,抗菌药物的组织体液浓度低于血药浓度 ,前者常仅为后者的 1/ 21/ 10 ,因此若要