课件：皮肤病药理学.ppt

第十四章 皮肤病药理学,2019,-,1,内容,皮肤的结构 影响皮肤药物吸收的主要因素 治疗皮肤病的两大类主要的药物 几种常见皮肤病的治疗,2019,-,2,一 皮肤的结构、功能,皮肤结构图：,皮肤的主要功能:,防御 体温调节 感觉和免疫反应,2019,-,3,表皮组成,角质层 角质蛋白表达异常是许多皮肤病的特 征，包括常见的银屑病和鱼鳞病。 黑色素细胞层 黑色素细胞能遮挡紫外线，保护真皮 及深部组织免受辐射损伤。如色素脱 失导致的白癜风。 朗格汉斯细胞层 一般面颈部较多，掌跖部较少，参与 免疫反应。 默克尔细胞层 具有非神经末梢介导的感觉作用。,2019,-,4,二 影响皮肤药物吸收的主要因素,1、角质层 外源性物质通过皮肤的主要屏障是角质层，通过这 一最外层是透皮吸收的限速的步骤。可以表达为以下公 式： J=Cvrh * Km * D/X J=吸收率 Cvrh=药物在赋形中的浓度， Km =分配系数 D= 弥散系数 X=角质层的厚度 2、生理因素 主要包括： 水化作用，封闭作用；年龄， 皮肤的完整性，温度等。,2019,-,5,例如： 一些药物，包括二甲基亚砜（DMSO)、丙二醇和尿素可增加药物的皮肤的渗透力。 创伤或有疾病的皮肤会明显的造成吸收增加或者减少。 银屑病表皮增厚阻碍局部的用药吸收，而湿疹破损的部位吸收增多。 实际上吸收量大也能导致全身毒性，例如，强效局部类固醇的全身吸收可引起下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制。,2019,-,6,3、赋形剂 大多数的局部用药是通过基质或赋形剂作用于皮肤。 局部用药赋形剂的选择很大程度影响药物的吸收。 赋形剂的分类：单相（粉末、油脂、液体）、 双相（混合洗剂）、三相（冷霜）。, 新型的赋型剂包括脂质体和 微粒，脂质体是以水为媒介 的磷脂球壳，这样可以提高 药物在皮肤的生物利用度， 另外更容易通过表皮屏障。,2019,-,7,三 治疗皮肤病的两大类 主要药物,糖皮质激素类 视黄醛衍生物类,2019,-,8,糖皮质激素类,1、局部应用： 从1951合成年氢化可的松不久，就认识到局 部应用糖皮质激素是治疗皮肤病的有效药物。 50年代中期合成强效的卤化糖皮质激素，随 着适宜的赋形剂的研制，这些制剂迅速成为治疗 炎症的皮肤病的药物。 局部糖皮质激素按其效应由强到弱的顺序分 为七类：,2019,-,9,2019,-,10,治疗方法： 一般根据皮肤病的严重程度和病变的 部位选择类固醇，通常开始用较强的类固醇， 随后用强度略弱的。 通常，氢化可的松或其等效的药常用于面 部，腋窝或腹股沟处。 另外，糖皮质激素可发生快速的耐受性， 换成不同或者不常用的糖皮质激素可减少耐受 性的发生。,2019,-,11,糖皮质激素病损内注射常用去炎松的不容制剂曲安奈德、已安奈德。病损内注射类固醇对脂肪层炎症，如头皮炎症性脱发尤为有效。 毒性和检测：包括局部和全身的毒性。 局部的包括：皮肤的缩纹，毛细血管的扩张，口周炎，酒渣鼻等。皮肤的缩纹是在糜烂部位最常见的。 应该避免在脸部使用卤化的糖皮质激素。 为了减少萎缩的发生，曲安奈德在脸部的使用总剂量常维持在13mg/ml.,2019,-,12,2、糖皮质激素类全身应用,糖皮质激素的全身疗法一般用于一些严重的皮肤病（表65-2），一般来讲，最好用于暂时性疾病的紧急治疗或用于危及生命的皮肤病。,2019,-,13,尽管有时每天分次给药可提高疗效 ，但 开始时强的松一般常用晨服疗法和隔日疗 法。 冲击疗法，即每天静脉大剂量给与琥珀酸 钠甲泼尼龙，用于治疗顽固性的坏疽性脓 皮病，寻常型天疱疮，累及器官的系统性 红斑狼疮等。常用剂量为23小时内给与 0.51克。,2019,-,14,视黄醛衍生物类,视黄醛类衍生物包括天然化合物和人工合成的具有 维生素A活性的视黄醇衍生物。 在最初时维生素A影响上皮细胞的副作用而停止使 用。后来合成了一些有特殊疗效和降低了毒性的药物， 分为三类： 第一代，包括维生素A（全反式视黄酸） 异维A酸（13-顺式-视黄酸）、阿利酸。 第二代包括尾部环化转变成的阿维A酯和它的代谢物阿维A。 第三代称为芳酸维A酸，含他佐罗汀，贝沙罗汀。 阿达帕林是奈甲酸的衍生物，有阿维A酸类似的结构，但其化学结构并不完同上述的结构吻合。,2019,-,15,视黄醛类衍生物,维A酸的结合机理： 维A酸的受体+转录因子受体-配体结合物并与靶基因的启动因子结合基因产物形成。某一特定的维A酸的结构决定它与那种受体结合，因而产生什么样的药理作用。 维A酸治疗有效的皮肤病：,座疮（例如丘疹性痤疮、鱼鳞病、毛发性糠疹）,皮肤癌（例如基底细胞癌、鳞状细胞癌）,癌前病变（例如日光角化症、黏膜白斑）,银屑病（寻常型银屑病、浓疮性、红皮型）,其他（各种疣、扁平型苔癣、结节病）,2019,-,16,四 几种常见皮肤病的治疗, 瘙痒 过敏性皮炎 银屑病 座疮 感染 传染 雄激素性脱发,2019,-,17,1.瘙痒,定义：瘙痒可见于各种皮肤的异常，例如是皮肤干燥引起的瘙痒，治疗因疾病的差异很大。,2019,-,18,瘙痒的治疗药物和方法,胆固醇沉积性瘙痒应该用考来烯胺，熊去氧胆酸，昂当司琼。 近年资料显示，纳美芬20mg每日两次对沉积性瘙痒有效。 紫外线B对尿毒症性皮肤瘙痒最有效。 痒疹很常见，表现为皮肤出现痒的团块的皮肤病，除局部和病灶内使用类固醇外，纳曲酮每天50mg对痒疹有用。,2019,-,19,2.过敏性皮炎,定义：是一种起源于婴儿，儿童期炎症性皮肤病，可一直持续到成年期。 特点：出现痒性斑丘疹。 分为三期： 急性皮肤损害包括痒性的斑丘疱疹、风团。 亚急性（丘疹和团块有表皮的脱落） 慢性（团块比较厚而且干燥） 治疗：水化皮肤，减少微生物的繁殖，控制瘙痒，减少炎症的反应，去除病因。,2019,-,20,过敏性皮炎的药物治疗,1.糖皮质激素 局部应用糖皮质激素可以缓解炎症，强效的 糖皮质激素主要用于手足慢性严重的皮肤损害。 低效的非氟化局部用糖皮质激素短期用于面部。 2.抗组胺药 非镇静类：西替利嗪、氯雷他定、盐酸非那定。 镇静类：盐酸羟嗪（ATAAX），异丙嗪，苯海拉 明，赛庚定。 多赛平是三环类抗抑郁药，也有抗组胺的镇静作 用，可用5%多赛平与轻中效的类固醇合用有效。 缓解严重的瘙痒。,2019,-,21,例如扎鲁司特20mg每天两次对一些病人有帮助。 4、免疫抑制剂 他克莫司-84年日本筑波大学从链霉菌铁杉脂素分离得到。 与T细胞的细胞内受体结合，干预过敏性皮炎细胞因子介导的活化过程。 已用于肾、肝和心脏移植 局部用药正临床试验，对顽固性过敏性皮炎显示良好疗效。,3、白三烯受体拮抗剂,2019,-,22,银屑病,2019,-,23,3.银屑病,定义：银屑病是皮肤免疫反应介导的炎症引起的皮肤过度增生。临床上导致鳞屑性红斑（肘、膝盖、头皮）。 银屑病治疗： 局部用药 （1）润滑剂、角质松解剂尿素或水杨酸 （2）煤焦油，煤焦油+290-320nm紫外线（UVB） 2%-5%煤焦油软膏+UVB（伐克曼疗法），提高亚红斑UVB的疗效。焦油副作用：毛囊炎。,2019,-,24,（3）钙泊三烯-维生素D同类物，临床上钙泊三烯以软膏制剂，每天2次用于躯体斑块型银屑病的治疗。用药后多数病人症状改善，此药比皮质类固醇倍他米松17戊酸酯更有效。 （4）地蒽酚 地蒽酚的抗银屑病的机制尚未明，推测可能与灭活线粒体而抑制细胞呼吸关。地蒽酚在C10部位有以氧化的中心，导致降解物的产生。是衣服和皮肤染色，（副作用）,2019,-,25,是第一个用于治疗银屑病的局部用维A酸，他佐罗汀 可以与三种维A酸受体家族的受体结合。 作用机制：可以抑制小鼠与细胞增殖和增生有关的鸟氨 酸脱羧酶活性。在细胞水平，他佐罗汀可以减少上皮细 胞的炎症反应标志物，抑制角质细胞角化。 他佐罗汀每天一次涂于干燥皮肤，可单独使用，也 可以与其他类固醇的激素联合用于治疗局限性的银屑病。 副作用：瘙痒，皮肤刺激。 病人必需避免用药部位用药后立即暴露在日光或日光下。 怀孕的妇女避免使用。,（5）他佐罗汀（TAZORAC）,2019,-,26,（1）细胞毒性药物：代表药物-甲氨蝶呤 作用机制：抑制皮肤免疫反应细胞，主要是T细 胞通过抑制免疫反应。 甲氨蝶呤缓解皮肤的炎症反应和增生。 临床应用：甲氨蝶呤可以治疗很多病，例如 银屑病，寻常天疱疮等。 （2）阿昔曲丁/阿昔曲丁+PUVA（补骨脂-紫外线A） 阿昔曲丁是阿维A酯的主要代谢物，这两种 药物都能有效用于治疗包括脓疱性银屑病和红皮 性在内的银屑病。阿昔曲丁是强烈的致畸药。禁 止用于怀孕的妇女和停止用药后至少三年 内有怀孕可能的妇女。,银屑病的全身用药,2019,-,27,（3）环孢素 环孢素可以抑制与银屑病的病理生理有关的朗 格汉斯细胞对抗反应和肥大的细胞退化。 不良反应：肾功能损害和高血压。 （4）光化学疗法 PUVA:补骨脂和UVA 定义：8-甲氧补骨脂（P）和UVA治疗严重的银屑病 病，简称PUVA。 作用机制:口服PUVA的作用光谱在320335nm之间产 生两种特征性光反应。I型反应参与DNA中不依赖氧 单功能和双功能加和物，型反应为氧依赖性的， 参与激发的能量转化为分子氧。 临床应用：美国和英国已进行PUVA治疗银屑病的 研究，并获得90%的初步的成效。,2019,-,28,4.座疮,局部用药： 维A酸和抗生素 维A酸作用：抑制毛囊上皮细胞的增生，减少初 发粉刺形成时的角化过度，抑制炎症反应，增加其他 局部用药物的穿透性。 全反式维A酸-角质松解剂，可减少粉刺，理论上有致畸性，临床大多不用于孕妇。 阿达帕林-人工合成的维生素A复合物，可以抑制炎症的反应。 他佐罗汀-最新的治疗座疮的维A酸。 维A酸+抗菌剂联合使用疗效优于单独使用，常规抗生素：红霉素、克林霉素、过氧苯甲酰。 3%红霉素+5%过氧苯甲酰混合克服座疮杆菌药。,2019,-,29,座疮的全身用药,包括维A酸、激素和抗生素 （1）异维A酸-用于严重的难治性座疮的治疗。 改善座疮四种异常：减少皮脂分泌，使成熟的囊泡上皮 细胞正常化，减少座疮杆菌数量，减轻炎症反应。 经典剂量：1mg/kg/天，连续4-5个月。 常见副作用：皮肤干燥、干眼症、鼻出血，脱发和头痛。 重要副作用：致畸作用。 女性患者使用前口服避孕药并且怀孕测试为阴性，用药期间以及停药一个月内不能献血。 （2）激素疗法-月经前座疮的成年妇女，成年后发作或座疮主 要长在颈部、下巴及下面部的座疮患者。螺内酯，100-200mg 天。,2019,-,30,（3）抗生素-减轻炎症反应的同时减少座疮杆菌的克隆。常用：四环素、红霉素、甲硝唑。 四环素-抑制炎症作用，减少化学趋化因子，减慢座 疮中的中性粒细胞的浸润，同时具脂溶性可穿透油腺。 四环素衍生物：米诺环素、多西环素。 米诺环素比四环素更容易被胃肠道吸收，同时对光 不敏感，但其副作用有眩晕、皮肤黏膜色素沉着。 多西环素主要缺点是对光敏感，所有四环素类抗生 素，随着使用时间的延长女性患者都会产生阴道念珠菌 病。 红霉素，与四环素类似，为脂溶性并且具有抗炎作 用。主要缺点是座疮杆菌产生耐药性。,2019,-,31,细菌感染（系统的使用抗生素对绝大多数的感染有效） 病毒感染(阿昔洛韦和伐昔洛韦常用于治疗皮肤粘膜的单纯性疱疹。鬼臼树脂 用于治疗湿疣） 真菌感染 病名 局部治疗 口服用药 局部体癣 吡咯，丙烯胺 广泛性体癣 灰黄霉素、特比萘芬、伊曲康唑、氟康唑 足癣 吡咯，丙烯胺 灰黄霉素、特比萘芬、伊曲康唑、氟康唑 甲癣 灰黄霉素、特比萘芬、伊曲康唑、氟康唑 局部念珠菌病 吡咯 局部花斑癣 吡咯，丙烯胺 广泛性花斑癣 酮康唑、伊曲康唑、氟康唑 广泛性皮肤黏膜念珠菌病 酮康唑 吡咯（咪康唑、益康唑） 丙烯胺（特比奈芬）,5.感染,2019,-,32,6.传染,体外寄生虫传染，例如体虱、疥癣。 药物治疗： 六氯苯-抗体外寄生虫，涂在干燥皮肤， 不能洗澡后立即使用，避免污染眼睛、嘴、 伤口。 扑灭司林：对体外的寄生虫很有效。 伊维菌素对疥疮的治疗很有效。,2019,-,33,7.雄激素性脱发,雄激素性脱发-常见的男女性脱发形式。 治疗药物： 米诺地尔-治疗高血压药物，并且发现与多毛症有关。局部使用剂型是2%溶液和5%溶液。 作用机制：米诺地尔可以使毛囊体积增大，头发变粗，刺激并延长头发的生长周期，使头发数量增加。 使用：2%米诺地尔用于治疗两性雄激素性脱发。2%与5%的溶液使用方法相同，1ml/次，2次/天，连续使用至少4个月。 常见副作用：过敏性皮炎和刺激性皮炎，停药 后消失。,2019,-,34,非那雄胺： 最新的治疗雄激素性脱发药物。1mg/天，两年后能使 超过80%的男性长出头发，最初3个月就可以见到头发 的生长。 适用证：只适用于男性的治疗，怀孕妇女不能接触 破损的非那雄胺胶囊，因会使胎儿的生殖器官发育异 常，非那雄胺副作用包括性欲减退、勃起机能障碍等。 不到2%的患者会出现这些副作用。 局部使用维A酸有良好效果，某研究中局部使用维