哮喘联合治疗201110ppt课件

哮喘的发病机制、 联合治疗与管理,徐锋 沧州市人民医院呼吸科,哮喘的定义,一种呼吸道的慢性炎症疾病 许多细胞和细胞组分参与 慢性类症导致气道高反应性和反复发作的喘鸣、胸闷、咳嗽和气短 广泛的、不同程度的、通常可逆的气流受限,IgE,ICAM-1/3,IL-1,CD4,antigen presentation,IL-12,CD8,MCP-3,IL-5,IL-6,NCF,MIP-1,LTB-4,SCF,IL-3,IL-14,tryptase,GM-CSF,LTC-4,RANTES,TNF-,IL-8,eotaxin,IL-13,LTE-4,IFN-,PGD2,histamine,IL-1,PAF,chemokines,LTD-4,IL-4,GM-CSF,C-kit,IL-6,Th-2,SCF,GM-CSF,IL-13,TNF-,IL-1,IgE,IL-10,IL-4,IL-3,IL-5,IL-6,Th-1,TNF-,IL-2,IFN-,Th-0,GM-CSF,IL-2,IFN-,IL-4,histamine,cytokines,LTC-4,LTD-4,LTE-4,IL-13,IL-4,PGS,IgE,GM-CSF,PAF,protease,IL-6,IL-8,TNF-,TGF-1,PAF,LTD-4,TXA2,IL-1,IL-6,MPO,O species,BIP,IL-8,LTB-4,LTC-4,adhesion molecules,GM-CSF,ICAM-1,IL-4,L-selectin,PGS,TNF-,ET-2,ET-1,IL-1,G-CSF,IL-6,TGF-,PDGF,GM-CSF,IL-1,IL-6,MIP-1,RANTES,COLLAGEN I, II, V,IL-8,MCP-1,PGE2,collagenase,ICAM-1,IL-11,SCF,VCAM-1,LTC-4,MCP-3,IL-4,IL-6,IL-10,LTD-4,O2,PDGF-B,ECP,IL-5,IL-8,HB-EGF,TGF,GM-CSF,TXB-2,RANTES,TNF-,IL-3,IL-1,EDP,MBP,15-HETE,IL-2,PAF,0 species,IFN-,IL-13,MIP-1,CR-3,EDN,ICAM-1,MCP-2,MCP-1,IL-,IL-5,MCP-3,MIP-1,iNOS,PAF,IL-10,LTB-4,EAF,IL-1,TNF-,IL-6,IL-1,eotaxin,PGE2,IL-12,IFN-,RANTES,IL-3,GM-CSF,0 species,IL-8,protease,MCP-1,IL-5,IL-3,15-LD,SLPI,NEP,COX2,iNOS,15-LT5,PGF2,PGE2,IGF-I,CGRP,FGF,IL-16,IL-8,CPLA2,adhesion molecules,GRO-,NO,GM-CSF,MCP-2,RANTES,IL-1,TNF-,IL-6,IL-11,ET-1,VIP,9/13 HODE,15-HETE,eotaxin,IL-17,PDGF,IL-10,MIP-1,ICAM-1,RANTES,cytokines,eotaxin,GM-CSF,IL-8,MCP-1,PGE2,MCP-2,MCP-3,MCP-3,MIP-1,NO,IL-1,TNF-,eotaxin,PGE2,IFN-,RANTES,IL-3,0 species,IL-2,TXA2,IL-8,cytokines,IL-6,IL-10,IL-12,LTB-4,LTC-4,ICAM-1,G-CSF,IFN-,B细胞,树突状细胞,肥大细胞,嗜酸性细胞,神经细胞,神经激肽,肌成纤维细胞,嗜碱性细胞,嗜中性细胞,内皮细胞,成纤维细胞,平滑肌细胞,巨噬细胞,上皮细胞,ICS+LABA 介质释放调节,单核细胞,许多的细胞及组分在哮喘疾病中起作用,淋巴细胞是主要的调控细胞 嗜酸粒细胞是主要的效应细胞 Th1/Th2细胞因子失衡,哮喘发病机制,危险因素 (哮喘的发生),气道高反应性,危险因素 (哮喘的发作),症状,气道阻塞,宿主因素 使个体易于或免于发生哮喘的因素,环境因素 使易感的个体发生哮喘，或诱发症状，或使症状加重/持续,导致哮喘发作的因素,变应原 空气污染物 呼吸道感染 运动和通气过度 气候改变 二氧化硫 食物添加剂、药物,导致哮喘发生的危险因素,宿主因素 遗传易感性 特应性 气道高反应性 性别 种族/裔属,环境因素 室内变应原 室外变应原 职业致敏物 吸烟 空气污染,呼吸系感染 寄生虫感染 社会经济因素 家庭结构 食物和药物 肥胖,咳嗽,喘息,呼吸困难,尤其： 活动后 吸入冷空气后 夜间 感冒后 突然发作性,胸闷 呼吸时产生 哮鸣音,尤其： 间歇性或多变 用力后出现 夜间发作,?,提示哮喘的核心症状,哮喘的诊断,病史、症状特点 体格检查 肺功能测量 测量变态反应状态以确定危险因素,哮喘的诊断,1、反复发作喘息、气急、胸闷或咳嗽，多与接触变应原、冷空气、物理、化学性刺激以及病毒性上呼吸道感染、运动等有关。 2、发作时在双肺可闻及散在或弥漫性，以呼气相为主的哮鸣音，呼气相延长。 3、上述症状和体征可经治疗缓解或自行缓解。 4、除外其他疾病所引起的喘息、气急、胸闷和咳嗽。,哮喘的诊断,5、临床表现不典型者（如无明显喘息或体征），应至少具备以下1项试验阳性：（1）支气管激发试验或运动激发试验阳性；（2）支气管舒张试验阳性FEV1增加12%，且FEV1增加绝对值200ml；（3）呼气流量峰值（PEF）日内（或2周）变异率20 %。 符合14条或4、5条者，可以诊断为哮喘。,症状,肺功能受损,气道高反应性气道阻塞,气道炎症 （黏液分泌 水肿 血浆渗出）,引起慢性气道炎症的危险因素,哮喘的发病金字塔,哮喘病理生理学,支气管高反应性 平滑肌增生/ 体积增大 炎症介质释放增多,炎症细胞数增加 黏膜水肿 支气管高反应 气道分泌物增加 上皮损伤,细胞增生 （平滑肌细胞、黏液腺） 基质蛋白沉积增加 基膜增厚 血管新生,平滑肌 功能障碍,气道 炎症,气道重塑,哮喘病理生理学,Johnson. Curr Allergy Clin Immunol 2002,气道炎症,平滑肌 功能障碍,气道 重塑,沙美特罗 LABA,氟替卡松 ICS,支气管狭窄 气道高反应性 增生 炎症介质释放,炎症细胞浸润/活化 粘膜水肿 细胞的增殖 上皮损伤 基底膜增厚,哮喘加重,正常,哮喘加重时,上皮细胞,黏膜下层,平滑肌,气道腔,气道炎症：分布广泛易变，经常是可逆的气流受限！,炎症,组织胺 类胰蛋白酶 白三烯,急性,重塑,细胞因子 (IL- 4, IL- 5),慢性,抗原,肥大细胞在哮喘发病中的作用,颗粒蛋白 过氧化物 白三烯,细胞因子 金属蛋白酶,慢性,重塑,嗜酸粒细胞在哮喘发病中的作用,上皮,循环,基质,嗜酸粒细胞在哮喘发病中的作用,TH1 IL-3 GM-CSF IL-2 IFN- IL-10,TH2 IL-3 GM-CSF IL-4 IL-5 IL-13,速发相变态反应,迟发相变态反应,IL-4 / IL-13,IFN- / IL-10,淋巴细胞在哮喘发病中的作用,炎症,气道重塑,呼气,容积,吸气,气流,呼气,容积,吸气,气流,其他因素,上皮损伤,炎症细胞浸润,血管扩张,黏液腺肥大,水肿,黏液,基膜增厚,NAEP, Expert Panel Report. Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma. August 1991.,气道平滑肌,哮喘时的气道形态学改变,管腔,上皮,上皮下 胶原沉积,Holloway et al. Asthma and Rhinitis.1995.,轻度哮喘时的上皮下胶原沉积,平滑肌,Holloway et al. Asthma and Rhinitis. 1995.,管腔,上皮下胶原,平滑肌,哮喘时的平滑肌肥大,Gizycki et al. Am J Respir Cell Mol Biol. 1997;16:664-673.,成肌纤维细胞,上皮受损,P Jeffery, in: Asthma, Academic Press 1998,基底膜增厚,平滑肌增生,哮喘的气道重塑：不完全可逆的改变,Chetta et al. Chest. 1997; 111:852-857.,严重、中度、轻度哮喘病人和健康者上皮下层的个体和平均厚度,30,25,20,15,10,5,0,严重 (n=6),中度 (n=14),轻度 (n=14),健康者 (n=8),p0.01,p0.003,#,# p0.001, 健康者对哮喘病人,即使轻度哮喘也会发生气道重塑,上皮下层厚度 (m),上皮下层厚度 (m),哮喘管理的六个方面,教育患者 评估和监测严重程度 避免接触危险因素 建立长期医疗计划：成人和儿童 建立急性发作的处理计划 定期随访,哮喘分期,根据临床表现哮喘可分为急性发作期（acute exacerbation）、慢性持续期（chronic persistent）和临床缓解期（clinical remission）。慢性持续期是指每周均不同频度和（或）不同程度地出现症状（喘息、气急、胸闷、咳嗽等）；临床缓解期系指经过治疗或未经治疗症状、体征消失，肺功能恢复到急性发作前水平，并维持3个月以上。,哮喘分级,1、病情严重程度的分级：主要用于治疗前或初始治疗时严重程度的判断。 2、控制水平的分级：更容易被临床医师掌握，有助于指导临床治疗，以取得更好的哮喘控制。控制水平的分级。 3、哮喘急性发作时的分级：哮喘急性发作是指喘息、气促、咳嗽、胸闷等症状突然发生，或原有症状急剧加重，常有呼吸困难，以呼气流量降低为其特征，常因接触变应原、刺激物或呼吸道感染诱发。其程度轻重不一，病情加重，可在数小时或数天内出现，偶尔可在数分钟内即危及生命，故应对病情作出正确评估，以便给予及时有效的紧急治疗。哮喘急性发作时病情严重程度的分级。,哮喘分级,1、病情严重程度的分级：主要用于治疗前或初始治疗时严重程度的判断。 2、控制水平的分级：更容易被临床医师掌握，有助于指导临床治疗，以取得更好的哮喘控制。控制水平的分级。 3、哮喘急性发作时的分级：哮喘急性发作是指喘息、气促、咳嗽、胸闷等症状突然发生，或原有症状急剧加重，常有呼吸困难，以呼气流量降低为其特征，常因接触变应原、刺激物或呼吸道感染诱发。其程度轻重不一，病情加重，可在数小时或数天内出现，偶尔可在数分钟内即危及生命，故应对病情作出正确评估，以便给予及时有效的紧急治疗。哮喘急性发作时病情严重程度的分级。,哮喘分级,1、病情严重程度的分级：主要用于治疗前或初始治疗时严重程度的判断。 2、控制水平的分级：更容易被临床医师掌握，有助于指导临床治疗，以取得更好的哮喘控制。控制水平的分级。 3、哮喘急性发作时的分级：哮喘急性发作是指喘息、气促、咳嗽、胸闷等症状突然发生，或原有症状急剧加重，常有呼吸困难，以呼气流量降低为其特征，常因接触变应原、刺激物或呼吸道感染诱发。其程度轻重不一，病情加重，可在数小时或数天内出现，偶尔可在数分钟内即危及生命，故应对病情作出正确评估，以便给予及时有效的紧急治疗。哮喘急性发作时病情严重程度的分级。,常用药物简介,治疗哮喘的药物可以分为控制药物和缓解药物。（1）控制药物：是指需要长期每天使用的药物。这些药物主要通过抗炎作用使哮喘维持临床控制，其中包括吸入糖皮质激素（简称激素）全身用激素、白三烯调节剂、长效2受体激动剂（LABA，须与吸入激素联合应用）、缓释茶碱、色苷酸钠、抗IgE抗体及其他有助于减少全身激素剂量的药物等；（2）缓解药物：是指按需使用的药物。这些药物通过迅速解除支气管痉挛从而缓解哮喘症状，其中包括速效吸入2受体激动剂、全身用激素、吸入性抗胆碱能药物、短效茶碱及短效口服2受体激动剂等,处理,（一）长期治疗方案的确定 以病情严重程度，控制水平，患者的实际状况制定哮喘防治计划，哮喘患者长期治疗方案分为5级。 对以往未经规范治疗的初诊哮喘患者可选择第2级治疗方案，哮喘患者症状明显，应直接选择第3级治疗方案。 如果使用该分级治疗方案不能够使哮喘得到控制，治疗方案应该升级直至达到哮喘控制为止。当哮喘控制并维持至少3个月后，治疗方案可考虑降级。建议减量方案：（1）单独使用中至高剂量吸入激素的患者，将吸入激素剂量减少50%；（2）单独使用低剂量激素的患者，可改为每日1次用药；（3）联合吸入激素和LABA的患者，将吸入激素剂量减少约50%，仍继续使用LABA联合治疗。当达到低剂量联合治疗时，可选择改为每日1次联合用药或停用LABA，单用吸入激素治疗。若患者使用最低剂量控制药物达到哮喘控制1年，并且哮喘症状不再发作，可考虑停用药物治疗。,处理,（二）急性发作的处理 对于具有哮喘相关死亡高危因素的患者应当尽早到医疗机构就诊。包括：（1）曾经有过气管插管和机械通气的濒于致死性哮喘的病史；（2）在过去1年中因为哮喘而住院或看急诊；（3）正在使用或最近刚刚停用口服激素；（4）目前未使用吸入激素；（5）过分依赖速效2受体激动剂，特别是每月使用沙丁胺醇（或等效药物）超过1支的患者；（6）有心理疾病或社会心理问题，包括使用镇静剂；（6）有对哮喘治疗计划不依从的历史。 轻度和部分中度急性发作可以在家庭中或社区中治疗。 部分中度和所有重度急性发作均应到急诊室或医院治疗,GINA的哮喘管理方案（成人）,中华结核呼吸杂志 2003,中国的哮喘治疗指南（成人）,2008,中国的哮喘治疗指南（成人）,当哮喘控制并维持至少3个月后,可考虑降级治疗。 适合我国国情的治疗方案,认为对贫困地区或低收入哮喘患者,视其病情程度不同,长期控制药物可考虑使用小剂量ICS、口服缓释茶碱、口服缓释茶碱联合ICS或口服小剂量糖皮质激素。,推荐的哮喘治疗药物：儿童(5岁以下),解救药：快速作用2-激动剂吸入PRN，每日不超过34次，得到控制，并至少维持3个月后，应逐步减量。,吸入糖皮质激素与长效2受体激动剂联合治疗哮喘的基本原理,ICS,LABA,糖皮质激素受体的活化,Pi,Pi,G R E,S,S,F,TF,F,MAP Kinase,激素受体 (无活性),激素受体(预激活),激素受体(活化),F,Johnson, 1999,氟替卡松与沙美特罗的协同作用,氟替卡松与沙美特罗的协同作用,氟替卡松与沙美特罗的协同作用,氟替卡松与沙美特罗的协同作用,氟替卡松与沙美特罗的协同作用,氟替卡松与沙美特罗的协同作用,氟替卡松与沙美特罗的协同作用,吸入糖皮质激素与长效2受体 激动剂联合治疗哮喘的基本原理,GINA指南推荐LABA联合ICS用于常规剂量ICS未能良好控制的中、重度持续性哮喘 哮喘两大病因是气道炎症和平滑肌功能障碍 长效2受体激动剂和吸入糖皮质激素在哮喘治疗过程中具有协同互补作用,吸入糖皮质激素联合长效2受体激动剂协同作用哮喘两大病因,炎症细胞的浸润/活化 粘膜水肿 细胞的增殖 上皮损伤 基底膜增厚,支气管狭窄 气道高反应性 增生 炎症介质释放,症状/哮喘恶化,ICS 氟替卡松,LABA 沙美特罗,Bousquet. AJRCCM 2000,气道炎症,平滑肌 功能障碍,哮喘治疗药物细胞水平的作用,抗原,病毒? Adenosine 运动 雾,肥大细胞,支气管痉挛,血浆渗出,感觉神经激活,病毒?,气道高反应性,巨噬细胞,嗜酸性细胞,T-lymphocyte,吸入激素,Barnes Nice 2001,吸入糖皮质激素与长效2受体激动剂 联合治疗哮喘的基本原理,GINA指南推荐LABA联合ICS用于常规剂量ICS未能良好控制的中、重度持续性哮喘 哮喘两大病因是气道炎症和平滑肌功能障碍 长效2受体激动剂和吸入糖皮质激素在哮喘治疗过程中具有协同互补作用,激素与2受体激动剂之间的相互作用,2-受体,Barnes Nice 2001,吸入糖皮质激素：增加人体肺部 2受体的转录，增加2受体蛋白的合成，减少和降低2 受体的脱敏和耐受。 长效2受体激动剂如沙美特罗已被证实：可通过磷酸化作用机制来活化无活性的糖皮质激素受体，增加其对糖皮质激素的敏感性，从而减少激素的使用量。,Johnson. Curr Allergy Clin Immunol 2002,ICS,LABA,协同互补机制 吸入糖皮质激素 对 2受体的作用,Baraniuk et al 1997,0,0.10,0.20,0.30,0.40,基线,必可酮（倍氯米松） 100g 治疗 3天,2-受体密度,*p0.04,*,糖皮质激素增加呼吸道黏膜上的2受体数量,之前,*,* p 0.005,0,Rahman et al, AJRCCM,1998,之后,之前,之后,13,2受体密度 (pmol. g-1 tissue, PET),12,11,10,9,8,无吸入糖皮质激素,有吸入糖皮质激素,沙丁胺醇 1600 g /天 x 2 周,糖皮质激素可以减弱2受体的下调现象,泼尼松 50mg,0.3,对照组,基线,0.1,0.2,*,Tan et al 1997,2-受体密度,* p 0.05,0.4,0,沙丁胺醇 1600g/d for 2 周,糖皮质激素可以减弱2受体的下调现象,0 30 60 分钟,GlaxoSmithKline. Data on file,糖皮质激素受体被染红,糖皮质受体向细胞核内的移位,长效2受体激动剂促进糖皮质受体的核移位,对照组,沙美 特罗,氟替 卡松,沙美特罗 +氟替卡松,细胞质,细胞核,Rudiger et al, 2000,长效2受体激动剂增加糖皮质受体的核移位,单用氟替卡松,沙美特罗+氟替卡松,Rudiger et al, 2000,沙美特罗替卡松-增加体内糖皮质受体核移位(体内试验，轻度哮喘患者),0,10,20,30,40,50,60,70,基线,FP 100 mg,FP 500 mg,SALM 50 mg,Seretide 50/100 mg,GR translocation (%),Induced sputum at 60 min post dose,GR: 糖皮质激素受体 FP: 丙酸氟替卡松 SALM: 沙美特罗 Seretide: 舒利迭,Usmani et al. Am J Respir Crit Care Med 2002,氟替卡松,氟替卡松沙美特罗,t = 60 mins,Adcock, 2001,长效2受体激动剂促进上皮细胞内糖皮质激素核移位,控制水平,沙美特罗 (10nM),丙酸氟替卡松 (0.1nM),丙酸氟替卡松沙美特罗,数量,0,75,100,125,150,Rudiger et al, 2001,LABA增加气道平滑肌细胞核内糖皮质激素受体密度,0,110,120,130,140,0,1,2,3,4,% 控制,丙酸氟替卡松沙美特罗,丙酸氟替卡松,沙美特罗,时间 (小时),100,Rudiger et al, 2001,LABA增加气道平滑肌细胞核内糖皮质激素受体密度,丙酸氟替卡松 (500 g),沙美特罗 (50 g),沙美特罗 (50 g) / 丙酸氟替卡松 (500 g),0,1.5,3.0,6.0,24,hours,0,0.7,1.5,3.0,0,1.5,3.0,6.0,24,hours,GR,GR,GR,hours,Rudiger et al, 2000,沙美特罗：诱导糖皮质激素受体预活化（体内试验）,对照,沙美特罗,SER 211,SER 226,SER 141,Rudiger et al, 2001,长效2受体激动剂诱导糖皮质激素受体磷酸