西洛他唑在pad的临床应用现状吴庆华

西洛他唑在PAD的临床应用现状,首都医科大学附属北京安贞医院 血管外科 吴庆华,心脑血管病是目前我国发病率, 致残率和死亡率最高的疾病 每年我国约有300万人死于心脑血管疾病， 占全部死亡原因的40%左右 近5年来心脑血管疾病死亡率仍呈明显 上升趋势,第三次居民死亡主要原因，2008.04.29，中华人民共和国卫生部,心血管病的高发病率,高血压、血脂异常、糖尿病、吸烟等是 心血管病的主要危险因素-要干预、要治疗 防治心脑血管病应以控制危险因素为切入点， 药物治疗具有关键性作用,第三次居民死亡主要原因，2008.04.29，中华人民共和国卫生部,高度重视药物在血管病治疗中的作用,药物治疗可延迟病情的进展，可以 使约20的患者免于手术治疗 对接受血管重建手术的患者，应用 抗血小板药可减少血管重建的失败 对于不能手术者药物更重要。,Graeme J,et al. Medical Treatment of Peripheral Arterial Disease. JAMA.2006;295(5):547-553,药物的重要性,抗血小板、他汀类、 ACEI类药分别可以降低26%、 26%和 25的心血管事件（心梗、卒中、血管源性死亡） 血糖控制越好，糖尿病的小血管并发症发生 越少，颈动脉内膜中层增厚进展减慢 他汀类药物使LDL-C每降低1.0 mmol/L，主要血管事件的5年发生率约降低1/5,Daniel G Hackam ，et al. Vascular protection in peripheral artery disease: systematic review and modelling studyHeart. Heart. 2009 Jul;95(13):1098-102.,药物的重要性,西洛他唑在PAD的临床应用现状,TASC II Inter-Societal Consensus for the Management of PAD,TASC II - Inter-Societal Consensus Work Group Document on PAD January 2007 16 Societies Europe; North America; Asia; Australia; Africa,TASC I - Trans-Atlanatic Societal Consensus Document on PAD January 2000 14 Societies Europe and North America,TASC:下肢动脉硬化闭塞症的诊断、治疗指南,Journal of vascular surgery, Jan. 2007,推荐事项 15 证据表明西洛他唑可同时改善踏车运动和生活质量，其3-6个月疗程可作为缓解跛行症状的一线药物治疗方法 A.,2006年ACC/AHA治疗PAD指南,跛行 （类） 西洛他唑对无心力衰竭的下肢PAD患者和间歇性跛行患者症状改善和增加步行距离有效（证据水平：A级） 无心力衰竭的凡影响生活方式的跛行患者均可考虑采用西洛他唑治疗（证据水平：A级）,血栓形成的三角理论,德国内科医生，“细胞病理学之父” Rudolf Ludwig Karl 于1856年提出了Virchow三角理论。,血流状态、血液成分、血管壁的异常是血栓形成的三个原因,Rudolf Ludwig Karl Virchow,管壁损伤 内皮损伤,血液紊流 高切应力,血栓形成的Virchows 三角理论,血液高凝状态 血小板,培达,西洛他唑预防血栓形成的三重作用,氯吡格雷和阿司匹林,抗血小板,保护内皮,抗血小板,扩张动脉,0,50,100,西洛他唑,阿司匹林,ADP(2M),血 小 板 聚 集 抑 制 率 (%),1,10,100,1000,0,50,100,胶 原(2g/ml),药 物 浓 度(M),血 小 板 聚 集 抑 制 率 (%),1,10,100,1000,血 小 板 聚 集 抑 制 率(%),血 小 板 聚 集 抑 制 率 (%),药 物 浓 度(M),肾 上 腺 素 (1g/ml),1,10,100,1000,花 生 四 烯 酸(200g/ml),1,10,100,1000,西洛他唑对各种诱导剂引起的人血小板聚集都有抑制作用,西洛他唑的抗血小板作用优于阿司匹林,Kimura Y.,Arzeim-Forsch, Drug Res., 35(II),1144,1985PU10585B03,药 物 浓 度(M),药 物 浓 度(M),n=4,100,50,0,西洛他唑,阿司匹林,西洛他唑,阿司匹林,西洛他唑,阿司匹林,Kim JS et al. J Clin Neurosci. 2004 Aug;11(6):600-2,12名 健康者,Aspirin (7 days) 300 mg QD,Cilostazol 100 mg BID,Clopidogrel (7days) 75 mg QD,Washout (3 weeks),Washout (3 weeks),西洛他唑的抗血小板作用 与阿司匹林、氯吡格雷的比较,阿司匹林对ADP的抑制作用最弱， 氯吡格雷对胶原的抑制作用最弱 对肾上腺素、花生四烯酸诱导的血小板聚集的抑制作用，三者没有显著性差异,西洛他唑有保护内皮的作用,eNOS,细胞因子 MCP-1 PDGF TNF-,血小板,微循环,单核细胞,西洛他唑,抗血栓形成,平滑肌细胞,内皮细胞,x,x,x,黏附, 渗透,脱噬作用,NO,迁移,x,黏附分子 (VCAM),抗炎,保护内皮,A,B,C,D,E,培达对球囊术损伤颈动脉内膜结构后的影响（大鼠）,A. 对照组 B. 球囊损伤组 C. 培达 10mg/kg D. 培达 30mg/kg E. 培达 100mg/kg,Lee IK et al. Hypertension. 2005 Apr;45(4):552-6,250 200 150 100 50 0,内膜面积 (m2),球囊损伤,- + + + + - - 10 30 100,*,#,#,#,培达(mg/kg),*p0.01 与对照组比比较 #p0.05和 #p0.01 与球囊损伤组比较,Kawamura.K et al.：Arzneim.-Forsch./Drug Res. 35（II），1149，1985,培达能扩张下肢动脉，改善缺血症状,西洛他唑的扩张动脉作用,Fontaine 分 期,Level ,Level ,Level ,Level ,锻炼 药物治疗 处理高危因素,血管内治疗 药物治疗,外科治疗 血管内治疗 药物治疗,下肢PAD的药物治疗,抑制动脉粥样硬化进展,抗血栓形成,抑制动脉粥样硬化进展,降低心脑血管事件,抗血小板作用,功能改善,降低血运重建及截肢的发生,改善症状 提高生活质量 改善运动能力,阿司匹林 氯比格雷,西洛他唑,改善PAD症状的抗血小板药物,保 肢,缓解缺血症状,改善间歇性跛行药物实验荟萃分析,Hiatt,W.R.: N Engl J Med, ,2001. 344(21): 1608,只有西洛他唑全表现出阳性结果,Elan, M.B. et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1998;18:1942-1947,对象: 189名间歇性跛行患者 (ABI 0.90); 剂量:培达 100 mg bid,最大步行距离 (米),400,300,200,100,0,P=0.0015,p=NS,培达 （n=95）,安慰剂 （n=94）,治疗前 12 周,治疗前 12 周,1.0,0.2,0.0,p0.001,p=NS,ABI,0.4,0.6,0.8,培达 （n=95）,安慰剂 （n=94）,治疗前 12 周,治疗前 12 周,培达对间歇性跛行患者的最大步行距离和ABI的影响,Dawson, et al. Circulation. 1998;98(17):1-12.,% Change from,Baseline MWD (mean),0,10,20,30,40,50,0,4,8,12,16,20,24,Weeks of Treatment,培达 100 mg BID (n=205),* : P 0.05 at all time points,*,*,*,*,*,*,+113 m (+371 ft ) +66% increase,己酮可可碱 400 mg TID (n=212),安慰剂 (n=226),改善最大步行距离,与己酮可可碱和安慰剂最大步行距离的比较,Ohashi, S. et. al.: Arzneim. Forsch./Drug Res. 35 (II). 1203, 1985,对象：外周动脉闭塞性疾病6例(5 TAO, 1 ASO) 剂量：西洛他唑 200mg/day ，6周,对下肢，尤其是脚，西洛他唑能改善皮肤温度，增加血流,P0.05,P0.01,P0.01,P0.01,P0.01,P0.01,对象：下肢缺血患者63例。 目的：观察西洛他唑片对肢体慢性动脉缺血性疾病的疗效。 方法：通过开放给药，每日50100mg, bid，连续给药6周。,西洛他唑片对肢体慢性动脉缺血性疾病的疗效,上海仁济、中山、长海、六院、九院、中西医结合,8项西洛他唑期临床试验的Meta分析,1. Beebe HG. Arch Intern Med 1999;159:20412050. 2. Strandness DE Jr. Vasc Endovasc Surg 2002; 36(2):83-91. 3. Otsuka Pharmaceuticals Data in File 4. Dawson DL. Am J Med 2000;109:523530. 5. Money SR,. J Vasc Surg 1998;27:267274. 6. Dawson DL. Circulation 1998;98:678 686. 7. Elam MB, Arterioscler Thromb Vasc Biol 1998;18:19421947. 8. Otsuka Pharmaceuticals Data in File,Thompson, P.D. et al. Am J Cardiol, 2002;90:1314-1319,8项期临床试验的Meta分析,bid = twice daily tid = 3 times a day.,Thompson, P.D. et al. Am J Cardiol, 2002;90:1314-1319,PAD = Peripheral Arterial Disease; PLT = Pletaal; PEN = Pentoxifylline bid = twice daily; tid = 3 times a day.,8项临床试验的基线特征,Thompson, P.D. et al. Am J Cardiol, 2002;90:1314-1319,Mean,8,7,6,5,4,3,2,1,12,12,12,16,24,24,24,24,Weeks,100,80,60,40,20,0,-20,Change from Baseline (%),*,*,*,*,*,*,*,*,Placebo,Cilostazol 50 mg bid,Cilostazol 100 mg bid,Pentoxifylline,Thompson PD et al. Am J Cardiol. 2002;90:1314-1319,*p 0.05, Cilostazol 50 or 100 mg bid vs placebo,与基线水平相比，治疗结束时无痛步行距离（ICD）的改变,与基线水平相比，治疗结束时最大步行距离（MWD）的改变,Mean,8,7,6,5,4,3,2,1,12,12,12,16,24,24,24,24,Weeks,100,80,60,40,20,0,-20,Change from Baseline (%),*,*,*,*,*,*,*,*,*,*p 0.05, Pletaal, 50 or 100 mg twice daily (bid),versus placebo.(Analysis of covariance),Placebo,Pletaal 50 mg bid,Pletaal 100 mg bid,Pentoxifylline,Thompson, P.D. et al. Am J Cardiol, 2002;90:1314-1319,*p = 0.001, compared with pentoxifylline or placebo (Analysis of covariance, Willcoxson rank-sum test) HDL = High-Density Lipoprotein; LDL = Low-Density Lipoprotein; CLZ = Cilostazol; PEN = Pentoxifylline; bid = 2 twice a day; tid = 3 times a day,Plasma lipid profile through week 24,Thompson PD et al. Am J Cardiol. 2002;90:1314-1319,*p 0.0001 compared with placebo p 0.05 compared with placebo p = 0.0001 compared with placebo,CLZ = Cilostazol PEN = Pentoxifylline bid = 2 times a day tid = 3 times a day,Thompson PD et al. Am J Cardiol. 2002;90:1314-1319,西洛他唑降低股腘血管介入术后的再狭窄和血管重建率的研究,R,随访 24weeks,n = 39,n = 37,ASA（81-100mg/天）+ 噻氯匹定（200mg/天）,股腘动脉介入术后患者,n = 76,西洛他唑降低股腘血管介入术后的再狭窄和血管重建率的研究,ASA（81-100mg/天）+噻氯匹定（200mg/天）+西洛他唑（200mg/天）,多中心、随机、开放临床试验 首要终点事件: 两年内靶血管重建的未发生率 次要终点事件: 再狭窄 主要不良心血管事件（MACE）,TVR的未发生率 24月后靶血管重建(TVR)的未发生率西洛他唑组（绿线）明显高于未用西洛他唑的对照组（红线）,Yoshimitsu Soga, et al. JACC,2009:4853,MACE的未发生率 24个月后主要心血管不良事件(MACE)的未发生率西洛他唑组（绿线）明显高于未用西洛他唑对照组（红线）(79.5% vs. 48.7%, p=0.006).,Yoshimitsu Soga, et al. JACC,2009:485