药物化学cj01镇静催眠药抗癫痫药抗精神失常药ppt课件

药物化学 Medicinal Chemistry Tuesday 10:40 am-12:15 pm Friday 03:50-06:15 pm Rm. IV-A510, 03033902-0 2014年10月10日,药物化学的教材和参考书,药物化学，尤启冬，化学工业出版社,制药工程专业教材：,参考书：,普通高等教育“十一五”国家级规划教材高等学校制药工程专业系列教材:药物化学 徐文方，高等教育出版社,中枢神经系统药物,作用于中枢神经系统，对中枢神经活动起到抑制或兴奋作用，用于治疗中枢神经系统疾病。,Central Nervous System Drugs,镇静催眠药 抗癫痫药 抗精神失常药,内容包括：,2.1 镇静催眠药 Sedative-hypnotics,巴比妥类（20世纪初） 苯并二氮杂卓类（20世纪60年代） 新型镇静催眠药（20世纪90年代）,按化学结构分为三类分类：,镇静催眠药的分类,2.1.1 苯并二氮杂卓类药物,发展：20世纪60年代发展的一类药物，疗效好、安全 作用：作用靶点为中枢的苯二氮卓受体 目前几乎已取代传统的巴比妥类药物而成为 镇静、催眠、抗焦虑的首选药物,主要内容： 基本结构 发展及常用药物 构效关系 代表药物：地西泮,（一）基本结构,1，4-苯并二氮杂卓,3H- or 1H-1,4-Benzodiazepine,卓,苯并二氮卓类药物结构特征,苯二氮卓母核: 苯环与 七元亚胺内酰胺环 拼合而成,(二)结构分类,1.安定类:地西泮 2.唑仑类:三唑仑 3.噁唑仑类:美沙唑仑 4.替唑仑类:依替唑仑,1. 安定类,氯氮卓（利眠宁）1960年首先于用于临床。 结构简化后得到地西泮（ Diazepam,安定）, 为目前临床上常用药物,(二)结构分类,地西泮,氯氮卓,地西泮在体内代谢后生成羟基安定即替马西泮(Temazepam)。进一步代谢成去甲羟基安定即奥沙西泮(Oxazepam)。他们与地西泮相似的疗效，但副作用低于地西泮,替马 西泮,奥沙 西泮,地西泮,1. 安定类,随后研究的劳拉西泮(Lorazepam, 去甲氯羟安定）也是一个体内有较长半衰期，而且安眠作用较强,均无明显的副作用的药物。,奥沙 西泮,地西泮,1. 安定类,将7位氯代以强吸电子的硝基制得的硝西泮(硝基安定Nitrazepam),其催眠作用较好, 用量小,无成瘾性,且还具有较好的抗癫痫作用。另外,还有氟西泮(flurazepam),硝西泮,氟西泮,地西泮,1. 安定类,研究发现在苯并二氮卓环的1，2位上再并合另一个杂环，它们的镇静、催眠和抗焦虑作用明显增加，对代谢稳定，也提高了药物与受体的亲和力。,2.唑仑类,艾司唑仑(Estazolam） 三唑仑(Triazolam) 阿普唑仑(Alprazolam),3.噁唑仑类,在4，5位并入四氢噁唑环获得卤噁唑仑（Haloxazolam）及美沙唑仑（Mexazolam）等。在代谢过程中，四氢噁唑环会代谢除去,将苯二氮卓的苯环换成噻吩环，仍保留苯二氮卓类的安定作用，如依替唑仑（Etizolam）和溴替唑仑（Brotizolam）,4.替唑仑类,溴替唑仑,依替唑仑,小结：苯二氮卓类药物的结构类型,母环：1，4苯并二氮杂卓,安定类,唑仑类,噁唑仑类,替唑仑类,(三)苯并二氮卓类药物的构效关系,1.A 环,7位引入吸电子基团能增强生理活性硝西泮,当A环被其它芳杂环 如噻吩、吡啶等取代，仍有较好的生理活性 替唑仑类,(三)苯并二氮卓类药物的构效关系,2.B 环,1位N上引入长链烃基可延长作用 1，2位上并合三氮唑可提高稳定性,3位的个氢原子可被羟基取代，虽然活性稍有下降，但毒性很低，且光学异构体活性有差别奥沙西泮,4，5位双键饱和可导致活性降低，拼入含氧的噁唑环稳定性增加噁唑仑类,(三)苯并二氮卓类药物的构效关系,2.B 环 七元亚胺内酰胺环是产生药效的必要结构,(三)苯并二氮卓类药物的构效关系,3.C 环,5位为苯基取代，专属性很强，若以其它基团替代，活性降低,在苯基2位引入吸电子基团可增强其活性 氟西泮,以长链烃基取代，如环氧甲基，可延长作用；1，2位并入三唑环，增强药物与受体的亲和力和代谢稳定性，活性大大增强。,七元亚胺内酰胺环是活性必需结构；3位的一个氢原子可被羟基取代，虽然活性稍有下降，但毒性很低。,4，5双链被饱和或骈入四氢唑环，增加镇静和抗抑郁作用。,5位为苯基取代，专属性很强，若以其他基团替代，活性降低；在苯基2位引入吸电子基团，如氟，可明显增强活性。,引入吸电子基团，如硝基，可使水解反应几乎都在4，5位上进行，可明显增强活性；当A环被其他芳杂环，如噻吩、吡啶等取代，仍有较好的生理活性。,(三)苯并二氮卓类药物的构效关系,地西泮，安定,1、结构命名,代表药物地西泮,1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮,杂环母核含有最大数目的非累积双键后，还有饱和的原子存在，并且可能出现的位置不止一处，那么就要用标氢的方式加以命名，用斜体大写的H标明。,什么是“标示氢”？,标氢的命名，1）用来区别不同的异构体； 2）给出主要功能基的位置。,若杂环上尚未含有最多数目的非聚集双键，则多出的氢原子称为外加氢。即经过加氢使环双键饱和了的氢。 命名时要指出氢的位置及数目，全饱和时可不标明位置。例如：,什么是“外加氢”？,1,2,3,4-四氢喹啉 2,5-二氢吡咯 四氢呋喃,代表药物地西泮,2,3-二氢-1H- 1,3-二氢-2H- 1,4-苯并二氮杂卓 1,2-二氢-3H-,标氢原则为有功能基的优先，故以2H表示，1，3位按加氢处理,地西泮，安定,遇酸(或碱液)受热易被水解 -水解性,2、化学性质,代表药物地西泮,酰胺水解-1,2开环 烯胺水解-4,5开环,在胃酸作用下，4,5-开环 进入碱性 肠道，又闭环 4,5-开环，不影响 生物利用度,可逆性水解,代表药物地西泮,如何通过结构修饰 避免1，2位的水解？,代表药物地西泮,在肝脏进行 去甲基（NHCH3） C-3的羟基化 苯环酚羟基化 1，2位开环等 1位去甲基及3位羟基化的代谢产物仍有活性:奥沙西泮,3、药物代谢,奥沙西泮,地西泮,代表药物地西泮,4、化学合成,甲基化,还原,酰化,环合,乌洛托品,3-苯-5-氯嗯呢,Delpine reaction,中枢神经抑制性递质氨基丁酸（GABA）作用于GABA受体，导致中枢神经系统抑制。 苯二氮卓受体与GABA受体复合,5、作用机理,代表药物地西泮,2.1.2 新型镇静催眠药 Nonbenzodiazepine GABAA Agonists,1、佐匹克隆,2、唑吡坦,3、扎来普隆,Zopiclone belonged to the pyrrolidones（吡咯酮类） which are used in clinic. It reacts rapidly and it can improve the quality of sleep. But it will cause abstinent symptom（戒断症状） after drug withdrawal suddenly.,佐匹克隆,第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药 目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药 常用酒石酸盐 选择性与苯二氮卓1受体亚型结合,唑吡坦,唑吡坦,酒石酸唑吡坦,Another new kind of sedative hypnotics is Zaleplon (Sonata) . It belongs to pyrazo-pyrimidines(吡唑并嘧啶类）.,扎来普隆,小结,1. 熟悉镇静催眠药的分类及结构类型; 熟悉苯二氮卓类镇静催眠药构效关系 2. 掌握地西泮(安定)的结构、性质、代谢、临床应用及合成路线 3.了解镇静催眠药的发展现状、作用机制及新型镇静催眠药,2.2 抗癫痫药 Antiepileptics,癫痫病理,大脑功能失调综合症 由于大脑局部病灶神经元兴奋性过高 产生阵发性放电 并向周围扩散 是一种常见的发作性神经症状 具有突发性、暂时性和反复发作的特点。,癫痫的分类,大发作 小发作 精神运动性 发作局限性发作 癫痫持续状态,抗癫痫药物分类（化学结构）,中枢抑制作用 环内酰脲类 巴比妥类及其同型物 苯巴比妥 乙内酰脲类及其同型物 苯妥英钠 苯并氮卓类 苯二氮卓类 地西泮 二苯并氮杂卓类 卡马西平 其它类 GABA类似物 卤加比 脂肪羧酸类 丙戊酸钠,一、环内酰脲类,结构类型：,一、环内酰脲类,苯妥英钠 Phenytoin Sodium 大伦丁钠（Dilantin Sodium） 治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药 但对小发作无效,一、环内酰脲类,合成路线：,一、环内酰脲类,钠盐具有吸湿性 空气中 易吸收CO2，析出苯妥英 水溶液呈碱性 苯妥英的pKa 8.3 （H2CO3 pKa 3.9，6.35 ),吸湿性和酸性：,一、环内酰脲类,水解 （环状酰脲结构） 与碱加热，分解产生二苯基脲基乙酸，最后生成二苯基氨基乙酸，并释放出氨。（可供鉴别）,水解性：,一、环内酰脲类,主要被肝微粒体酶代谢 具有“饱和代谢动力学”的特点 如果用量过大或短时内反复用药，可使代谢酶饱和，代谢将显著减慢，并易产生毒性反应 约20%以原形由尿排出 主要代谢产物为无活性的5-(4-羟苯)-5-苯乙内酰脲 与葡萄糖醛酸结合排出体外,体内代谢：,二、苯并二氮类,镇静、催眠、抗焦虑作用 抗惊厥作用，用于控制各种癫痫 如氯硝西泮、氯巴占等,氯硝西泮 氯巴占 clonazepam clobazam,卡马西平 carbamazepine，CBZ,一）结构特点 2个苯环与氮杂环骈合而成的二苯并氮杂卓类化合物。 具有尿素的结构,三、二苯并氮杂类,二） 化学命名 5H-二苯并b, f氮杂卓-5-甲酰胺,稠环化合物的命名规则： 一个确定为基本环，另一个为附加环 1、基本环的选择原则： （1）含N原子的为基本环 （2）无N原子时，选含优先原子的杂环为基本环，O、S、P （3）含杂原子多的为基本环 （4）含杂原子种类相同时，先大环为基本环,卡马西平,三、二苯并氮杂类,二） 化学命名 5H-二苯并b, f氮杂卓-5-甲酰胺,稠环化合物的命名规则： 1）基本环各边按顺序标以a,b,c。 2）附加环各原子按顺序标以1，2，3.。 3）附加环并附加环数字-基本环字母基本环,卡马西平,三、二苯并氮杂类,举例：,三）理化性质 1、结构为一个大的共轭体系，乙醇溶液在一定波长下有最大吸收。 2、光照条件下形成二聚体和10，11-环氧化物,变成橙黄色。避光保存。 3、片剂在潮湿环境中硬化（二水合物），溶解，吸收，药效。 干燥保存。,卡马西平,三、二苯并氮杂类,四）代谢 在肝脏广泛代谢 10，11位环氧化物也具有抗癫痫活性10,11-环氧卡马西平,53,三、二苯并氮杂类,五） 作用,口服从胃肠道吸收 由于水溶性差，故吸收较慢且不规则 用于治疗癫痫大发作和综合性局灶性发作,卡马西平,三、二苯并氮杂类,相关药物,卡马西平10位引入羰基，得到奥卡西平 奥卡西平的耐受性更好,三、二苯并氮杂类,三、二苯并氮杂类,GABA体内生物合成及代谢,谷氨酸,谷氨酸 脱羧酶,GAGB氨基转移酶,琥珀酸半醛,四、GABA衍生物,四、GABA衍生物,从GABA的结构出发设计而成的与GABA神经能有关的药物。,普洛加胺 加巴喷丁 氨己烯酸 progabide gabapentin vigabatrin,四、GABA衍生物,Progabide的结构特点：,四、GABA衍生物,由一个活性药物（原药）和一个可被酶除去的载体部分联结的前药 通常在体内经酶水解释放出原药,载体联结前药,四、GABA衍生物,二苯亚甲基使药物极性减少，更易进入脑内 在中枢神经系统的内外被代谢成氨基丁酰胺及进一步代谢而发挥作用,GABA,前药的作用,四、GABA衍生物,作用于GABA受体发挥作用 对癫痫、痉挛状态和运动失调均有良好的治疗效果 口服吸收迅速,药理学作用,五、脂肪羧酸类,丙戊酸 丙戊酸钠 丙戊酰胺,1978年，广谱低毒 增加脑内GABA浓度,六、其他结构类药物,非氨酯 拉莫三嗪 felbamate lamotrigine,内容小结,1、苯妥英钠 2、卡马西平 3、卤加比,2.3 抗精神病药 Antipsychotics,精神神经疾病治疗药市场前景,抗精神失常药,抗精神病药（Antipsychotic drugs） 抗抑郁药（Antidepressant drugs） 抗焦虑药（Antianxiety drugs ） 抗躁狂虑(Antimanic drugs),目前一般认为精神分裂症可能与患者脑内多巴胺（DA）过多有关。,本类药物能阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路的DA受体，减低DA功能。,作用机制,精神分裂症的病因是由于脑内多巴胺（Dopamine）神经系统的功能亢进，使脑部多巴胺过量、或者是由于多巴胺受体超敏所致。 药物的抗精神分裂症作用主要与阻断多巴胺受体有关。,作用机制,按化学结构分类,吩噻嗪类 氯丙嗪，奋乃静 噻吨类（硫杂蒽类） 氯普噻吨 二苯氮卓类 氯氮平 丁酰苯类 氟哌啶醇 其它类 舒必利,三环类,作用分类： 经典的： 锥体外系副反应 非经典的：锥体外系副反应较轻,锥体外系统副作用（锥外反应）是抗精神病药最常见、最突出的副作用，也是专家们正在力图攻克的一个难题。它有四种表现形式： 1、类帕金森氏综合征：表现为震颤、肌肉僵直、动作缓慢、表情呆板（面具脸）、碎步等。 2、急性肌张力障碍：患者突然出现双眼上翻、或颈部歪向一侧、或下颌张开不能闭合等情况，多见于年轻的男患者。 3、静坐不能：表现为焦虑、坐立不安、来回踱步。 4、迟发性运动障碍：多见于长期服药者，表现为口腔周围或四肢的不自主运动，如面部肌肉抽动、下颌颤动、四肢的舞蹈样动作、捻丸样动作等，在紧张时加重、睡眠时消失。 预防在治疗中尽量避免频繁换药、剂量过大或快速增减药等。,锥体外系副反应,一、吩噻嗪类,1)代表药物：盐酸氯丙嗪 结构及命名 发现 理化性质 体内代谢 作用 2)同类药物 3)构效关系,盐酸氯丙嗪（冬眠灵） Chlorpromazine Hydrochloride 1、结构和命名 N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺 盐酸盐,（一）典型药物,结构特点 母环为吩噻嗪环 三环结构 两个苯环并合一个含硫和氮原子的环（吩噻嗪环）,（一）典型药物,2、发现 在研究抗组织胺药异丙嗪过程中发现； 具有很强的抗精神失常作用 开辟了精神病的化学治疗的新领域 有精神科阿司匹林之称,异丙嗪,（一）典型药物,3、理化性质 氧化反应 有苯并噻嗪母环，易被氧化,在空气或日光中放置渐变红色,（一）典型药物,3、理化性质 用抗氧剂 注射液中加入抗氧剂可阻止变色 对氢醌、连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或 维生素C等 宜在CO2，或N2流下灌装（避免O2）,（一）典型药物,3、理化性质 光化毒反应,部分用药病人在日光强烈照射下发生严重的光化毒反应,（一）典型药物,4、体内代谢 硫原子氧化 苯核羟化 去N-甲基 侧链的氧化,（一）典型药物,5、临床用途 治疗精神分裂症和狂躁症 亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等,（一）典型药物,6.合成路线,（一）典型药物,6、合成路线,（一）典型药物,（二）同类药物（结构改造）,以氯丙嗪为先导物，在三个部位进行结构改造 三环取代基的改变 10-位N原子取代基的改变 三环氮杂原子的生物电子等排替代,取代基改变 2位 乙酰丙嗪 10位 奋乃静,氟奋乃静,（二）同类药物（结构改造）,奋乃静（Perphenazine）,N10位侧链上的二甲氨基用碱性杂环取代，其中以哌嗪的衍生物疗效较好。 与Chlorpromazine 作用相似 强6-10倍,（二）同类药物（结构改造）,氟奋乃静的长效药物 氟奋乃静庚酸酯和癸酸酯 利用侧链醇羟基与长链脂肪酸成酯 改变药物脂溶性，延长药物作用时间 供肌注的长效药物，特别适用于拒服药、服药不合作以及需要长期治疗的患者,可保持药效两周,可保持药效四周,前药,（二）同类药物（结构改造）, 与多巴胺受体之间以A、B、C三点相互适应 立体专属性：B区 C区 A区,与多巴胺受体结合作用模型：,（三）构效关系,B区 1）由成直链的三个碳组成是必须的。 任何碳链的延长或缩短都将导致作用减弱或消 2）B区碳链的自由旋转是抗精神病作用所必需 R取代产生光学异构体,一般左旋体作用右旋体,（三）构效关系,氯丙嗪指数 0.1 氯丙嗪指数 = 0.2,刚性平面结构代替吩噻嗪环，活性下降,碳链的自由旋转是抗精神病所必须的,（三）构效关系,C区吩噻嗪环沿N-S轴折叠，两个苯环几乎互相垂直 其它刚性平面结构代替吩噻嗪环，活性下降 2位取代基为吸电子基有利 2位取代基引起分子不对称性，侧链倾斜于含氯取代的苯核,（三）构效关系,吩噻嗪环上取代 2位取代增强活性，1, 3, 4位取代活性降低 2位取代基的作用强度与其吸电子性能成正比， 顺序 CF3 Cl COCH3 H OH 2位含硫取代基主要用于止吐,镇静作用增强,（三）构效关系,2位氯原子的作用 引起分子的不对称 抗精神病作用药物的重要的结构特征 侧链倾斜于含氯原子的苯核 失去氯原子则无抗精神病作用,多巴胺,（三）构效关系,A区侧链碱性基团与受体一窄槽相适应，若侧链氮上以庞大的取代基相连,则活性明显降低。 侧链末端的碱性基团常为叔胺，可为直链的二甲胺基，也可为环状的哌嗪基或哌啶基，其中含哌嗪侧链的作用较强,（三）构效关系,吩噻嗪类的构效关系小结,氯普噻吨 Chlorprothixene (泰尔登),将吩噻嗪环上的氮原子换成碳原子， 并通过双键与侧链相连，形成噻吨类，亦称硫杂蒽类。,二、硫杂蒽类（噻吨类）,1、结构特点 双键 存在顺式和反式 活性一般是顺式大于反式,；,顺式异构体能与多巴胺分子部分重叠所致,顺式（Z）,反式（E）,二、硫杂蒽类（噻吨类）,2、作用 与Chlorpromazine相似 临床用于治疗伴有抑郁和焦虑的精神分裂症、更年期抑郁症、焦虑性神经官能症。,氯普噻吨 Chlorprothixene,二、硫杂蒽类（噻吨类）,3、 合成,二、硫杂蒽类（噻吨类）,三、丁酰苯类及其类似物,用4-氟苯甲基取代丁酰苯部分的羰基， 发现了二苯丁基哌啶类长效抗精神病药,三、丁酰苯类及其类似物,舒必利(Sulpiride) 具有旋光异构体，其中左旋体为光学活性异构体。 选择性多巴胺D2受体拮抗剂 本品临床上用于治疗精神分裂症及抑郁症，也有止吐作用及镇痛作用，既无镇静副作用，又少有锥体外系副反应,四、取代苯甲酰胺类药物,五、二苯二氮卓类,当将吩噻嗪分子中的5位的硫原子被-NH-取代及10位的氮原子被-NC-取代， 得二苯二氮卓类药物,5,10,代表药物：氯氮平(Clozapine） 特点： 对治疗各种精神病有效 较少产生锥体外系副作用,五、二苯二氮卓类,很少有锥体外系副作用,非经典抗精神病药,舒必利,氯氮平,典型药物,氯氮平（Clozapine）,抗精神病药物 1、掌握抗精神病药化学结构类型 2、盐酸氯丙嗪的结构、性质、作用、合成 3、熟悉吩噻嗪类结构改造及构效关系 4、氯普噻吨的结构特点 5、熟悉非经典抗精神病药：舒必利、氯氮平,本章回顾,2.4 抗抑郁药 Antidepressants,109,抑郁症：情感活性发生障碍的精神失常，表现为情感活性过分低落，且常有强烈的自杀倾向。 临床症状：情绪改变、认知改变、意志与行为改变、躯体症状。 WHO估计全球3.4亿人患抑郁症，预计到2020年将是危害人类健康的第二大病症。 原因：20%去甲肾上腺素缺乏，20% 5-HT缺乏，60%原因不明。,抑郁症属精神病,类型,去甲肾上腺素重摄取抑制剂 Norepinephrine-reuptake inhibitors NRIs 5羟色胺重摄取抑制剂 Serotonin-reuptake inhibitors SSRIs 单胺氧化酶抑制剂 Monoamine oxidase inhibitors MAOIs 新型抗抑郁药,抑郁症的机制,可能与脑内神经递质浓度的降低有关 去甲肾上腺素（NE） 5-羟色胺（5-HT）,三环类抗抑郁药（TCAs）,吩噻嗪类药物,生物电子等排,1去甲肾上腺素摄入抑制剂,丙米嗪 (imipramine) 地昔帕明 (Desipramine) 氯米帕明 (Clomipramine) 安全可靠,起效迅速,