黄疸的诊断和治疗课件.ppt

黄疸的诊断和治疗进展,甘肃省第二人民医院 感染科 张文杰,黄疸的发生机制 黄疸的分类 黄疸的诊断 阻塞性黄疸新进展 脓毒症所致胆汁淤积新进展 药物性黄疸新进展 原发症状的治疗 继发症状的治疗 结论,内 容,黄疸的发生机制,胆红素的来源,衰老红细胞,单核巨噬细胞系统分解,血红蛋白(血红素),胆绿素,胆红素 bilirubin,血红素加氧酶,胆绿素还原酶,胆红素的正常来源,每日生成胆红素约200250mg 8090%：衰老红细胞在单核巨噬细胞系统 被破坏而来 1020%：其他物质（“旁路性”胆红素，shunt bilirubin） - 骨髓内血红蛋白前质 - 过氧化氢酶 - 过氧化物酶 - 细胞色素 - 肌红蛋白,胆红素在血液中的转运,血管,与血清中的白蛋白结合，形成胆红素-白蛋白复合物,胆红素,白蛋白,胆红素-,葡萄糖醛酸 +,结合胆红素 Conjugated Bilirubin,胆红素在肝内的代谢,肝脏是摄取、处理和排泄胆红素的重要器官,胆红素在肠管中的变化,黄疸的分类,黄疸的分类：依发生部位,黄疸分类：依发生机制,非结合胆红素产生过多性黄疸 非结合胆红素摄入肝细胞发生障碍性黄疸 肝细胞葡萄糖醛酸移换酶缺乏所致非结合胆红素升高性黄疸 肝细胞分泌胆汁发生障碍所致的黄疸 结合胆红素自肝细胞排入毛细胆管发生障碍性黄疸 结合胆红素和胆汁其他成分在胆管系统排泄发生障碍性黄疸 肾脏排泄结合胆红素和尿胆原发生障碍性黄疸,黄疸分类：依胆红素类型,主要为非结合胆红素增高症 生成过多 - 溶血 - 无效的红细胞生成 肝细胞的摄取功能受损 - Gilbert综合征（I型） - 某些药物（如胆囊造影剂） 胆红素的结合功能受损（葡萄糖醛酸转移酶活性降低） - Gilbert综合征（型） - Crigler-Najjar综合征 - 葡萄糖醛酸转移未成熟（新生儿及早产儿的生理性黄疸） - 葡萄糖醛酸转移酶受抑制 - 暂时性家族性新生儿高胆红素血症 - 母乳性黄疸,非结合胆红素和结合胆红素双相增高 病毒性肝炎 结合胆红素增高 肝排泄功能受损（肝内缺陷） - 家族性或遗传性 - 慢性特发性黄疸（Dubin-Johnson综合征、Rotor 综合征） - 良性复发性肝内胆汁淤积症 - 妊娠期胆汁淤积性黄疸 - 获得性异常 - 病毒性肝内胆汁淤积症 - 药物性肝内胆汁淤积症 肝外胆道阻塞（结石、肿瘤、狭窄等）,黄疸分类：依胆红素类型 （）,衰老红细胞破坏 血红蛋白 200250mg,“旁路性”胆红素 非衰老红细胞来源 15-30 mg,非酯型胆红素,与血浆白 蛋白结合,肝窦与白蛋白分离,小胆管,总胆管,肝细胞性黄疸 胆汁淤积性黄疸,Z蛋白,Y蛋白,高尔基氏体,微粒体内多种酶,UDGT,毛细胆管,酯化胆红素,光面内质网,黄疸的分类,肝细胞,肝前性/溶血性黄疸,肝后性/阻塞性黄疸 肝内/肝外阻塞性,黄疸的诊断,RBC分解生成： 非结合胆红素通过Alb道送至肝 通过葡萄糖醛酸转移酶非结合胆红素变成结合性胆红素 结合胆红素排泌成胆汁 结合胆红素在肠道转化成粪便色素 结合胆红素溢出到血浆并从肾脏排出 重吸收的尿胆元进入肝肠循环 尿胆元从肾脏排出,黄疸原因： A 溶血 B 肝摄取衰竭 C 葡萄糖醛酸转移酶活性受损 （如Criler-Najjar综合征） D 胆红素排泌受损（如药物所致淤胆、肝硬化） E 肝外阻塞,Gilmore I, et al. Medicine, 2006, 35(1): 13-16,黄疸的实验室鉴别诊断,项 目 正常 溶血性 肝细胞性 胆汁淤积性,结合胆红素 非结合胆红素 丙氨酸转氨酶 门冬氨酸转氨酶 碱性磷酸酶 谷氨酰基转移酶 尿胆红素 尿胆原 血红蛋白,影像学检查 Imaging Test,诊断结石、占位性病变，提示梗阻的部位和病因,肝穿刺活检 Liver Biopsy,确诊肝内胆汁淤积或肝实质病变,黄疸病因诊断机制图,血常规、溶血特检,肝功能检查 肝炎病毒标志物,肝纤谱 肿瘤标志物,实验室检查：溶血性黄疸（共同特征）,血清胆红素增高，大多数不超过85.5mol/L，非结合胆红素在75%以上 外周血红细胞显著减少 尿胆原呈强阳性 尿胆红素应为阴性，但因常伴肝细胞损伤，也可呈阳性 血中网织红细胞增多 骨髓幼稚红细胞大量增多，周围血出现有核红细胞,实验室检查：溶血性黄疸（特殊异常）,血红蛋白尿或尿潜血阳性 含铁血黄素尿 红细胞渗透脆性增加（遗传性球形红细胞增多症） 抗人球蛋白试验（Coombs试验）阳性（自身免疫性溶血性贫血） 酸溶血试验阳性（阵发性睡眠性血红蛋白尿）,实验室检查：肝细胞性黄疸,肝功能试验 血清结合胆红素和非结合胆红素不同程度升高，以结合胆红素为主 反映肝细胞功能的试验表现异常 尿二胆试验 尿胆红素阳性 尿胆原一般呈阳性 特殊异常 肝炎病毒的抗原、抗体和核酸（+） 自身免疫性抗体（+）（PBC和AIH） 甲胎蛋白（原发性肝癌）,实验室检查：先天性非溶血性黄疸,血清胆红素升高以非结合胆红素为主者：Gilbert综合征、Crigler-Najjar综合征、Lucey-Driscoll综合征等 血清胆红素升高以结合胆红素为主者：Dubin-Johnson综合征、Rotor综合征 溴磺酞钠（BSP）试验有潴留 尿胆红素阳性 Dubin-Johnson综合征：肝细胞有褐色颗粒潴留和胆囊造影不显影 其他肝功能正常,图 Dubin-Johnson综合征,Kuntz E, Kuntz HD. Hepatology, 2006: 223,广泛细胞内溶酶体脂褐素沉积,腹腔镜下“黑肝”（“black Liver”）,实验室检查：阻塞性黄疸,血清胆红素，主要为结合胆红素升高 尿胆原，完全阻塞性黄疸时为阴性；不完全阻塞性黄疸时常减少 血清胆固醇、ALP和GGT明显升高,图 胆汁淤积的诊断步骤,图 黄疸病人的诊疗途径,诊断和鉴别诊断（1）,病史 年龄 性别 饮食和营养 职业与环境 家庭史 用药史,输血及手术史 临床症状 发热与寒战 消化道症状 腹痛 皮肤瘙痒,诊断和鉴别诊断（2）,体格检查 - 黄疸：色调、持续时间、深度 - 肝脏 - 胆囊肿大 - 脾肿大 灰色或白色粪便 尿液颜色 皮肤黄色瘤 淋巴结肿大 腹水 腹壁静脉曲张、蜘蛛痣、男子乳房发育、杵状指（肝硬化） 心动过缓（阻塞性黄疸）,诊断和鉴别诊断：实验室检查,血清胆红素、尿胆红素 血清酶、血清胆固醇和胆固醇酯 血清脂蛋白X（LPX） 凝血酶原时间（维生素K1校正试验） BSP试验 血清乙型肝炎病原 免疫球蛋白和自身抗体 X线检查、影像检查、病理检查 肝穿刺活检、腹腔镜检查、剖腹探查,梗阻性黄疸的主要特点,病史 - 腹痛 - 发热，寒战 - 胆道手术史 - 年龄较大 体检 - 高热 - 腹部压痛 - 腹部触及包块 - 腹部疤痕 实验室检查 - 血清胆红素和碱性磷酸酶增高突出 - 凝血酶原时间正常或应用维生素K后正常 - 血清淀粉酶增高,胆汁淤积性肝病的主要特点,病史 - 厌食、违和、肌痛等病毒感染前驱症状 - 已知感染接触史 - 接受血制品，静脉吸毒 - 接触已知肝毒素 - 家族性黄疸史 体检 - 腹水 - 肝病征象（腹壁静脉凸显、男子乳腺增大、蜘蛛痣、 Kayser-Fleischer环） - 扑翼样震颤、脑病 实验室检查 - 血清转氨酶增高突出 - 凝血酶原时间延长，不能因维生素K的应用而恢复正常 - 血液化验提示特定肝病,表 先天性非溶血性疸鉴别表,总结（ Summary）,发病机制 形成机制：3个原因（溶血、肝损、阻塞） 鉴别方法：3个方面（体征、化验、影像） 实验室检查 胆红素检查：判断是否发病、鉴别及程度 血清酶检查：确定肝胆病因并形成诊治方向 血液学检查：诊断各种溶血性黄疸,识黄魔 直胆色素特占强 间胆贫血柠檬黄 直胆为主示阻黄 间胆为主示溶黄 肝黄乏力纳差现 阻黄疼痛加瘙痒 溶黄贫血和浅黄 非驴非马示肝黄 丙戊秋于西南医院 宇明,阻塞性黄疸新进展,Briggs CD, et al. Surery, 2007, 25(2): 74-80,B超诊断阻塞性黄疸的优点,显示胆管大小 发现阻塞部位 鉴定病因（部分病例） 提供其他疾病信息 -肝内肿瘤转移 -胆石症 -肝实质改变,Briggs CD, et al. Surery, 2007, 25(2): 74-80,图1 B超示总胆管扩张（见光标）,Briggs CD, et al. Surery, 2007, 25(2): 74-80,图2 MRCP示总胆管中胆石（箭头）,Briggs CD, et al. Surery, 2007, 25(2): 74-80,图4 胰腺癌包绕腹腔神经丛,Briggs CD, et al. Surery, 2007, 25(2): 74-80,图5 a：MRCP示胰腺癌双胆管扩张 （胆总管：红色箭头；胰管：蓝色箭头） b：同一病人经PTC并插入Wall支架,Briggs CD, et al. Surgery, 2007, 25(2): 74-80,图6 PTC,Briggs CD, et al. Surery, 2007, 25(2): 74-80,图7 MRCP示胆管癌在左肝内扩散,Briggs CD, et al. Surery, 2007, 25(2): 74-80,图8 对图7病例行左肝切除及胆管重建术,Briggs CD, et al. Surery, 2007, 25(2): 74-80,图3 双管征（因胰腺管腺癌所致总胆管和胰腺管的瘘道） 注意：肝内胆管扩张缺如（因肝门结节所致）,Gilmore I, et al. Medicine, 2006, 35(1): 13-16,常见黄疸病因的鉴别诊断,Briggs CD, et al. Surery, 2007, 25(2): 74-80,有关影像学检查的新认识,腹部B超仍为黄疸诊断的一线选 如有结石可能，可作MRCP或内镜B超 双相CT是最后选择,Gilmore I, et al. Medicine, 2006, 35(1): 13-16,黄疸的诊断途径,Gilmore I, et al. Medicine, 2006, 35(1): 13-16,脓毒症所致胆汁淤积新进展,Chand N,et al. Hepatology, 2007,45(1):230-241,溶 血 正常RBC G6PD缺陷 感染所致RBC病变 药物所致溶血 肝功能异常 胆红素摄取 结合胆红素清除 肝缺血 - 低血压 - 长时间缺氧 肝细胞损伤（轻度肝炎到肝细胞坏死）,脓毒症的高胆红素血症机制,Chand N,et al. Hepatology, 2007,45(1):230-241,脓毒症的溶血机制,Chand N,et al. Hepatology, 2007,45(1):230-241,正常RBC 感染直接导致溶血 免疫介导RBC损伤 冷凝集素相关溶血性贫血（支原体肺炎、军团病） - 陈发性冷性血红蛋白尿 药物所致溶血 输血/液反应 脾大 潜在RBC缺陷 遗传性酶缺乏 镰状细胞病 血红蛋白病,脓毒症所致胆汁淤积的发生机制,基底外侧胆汁酸转运降低 - 基底外膜Na+-K+-ATP酶活性 - 基底外膜流动性 - 转运蛋白的下调 - 钠依赖性中磺胆酸盐协同转运蛋白 胆小管胆汁酸 - 转运蛋白的下调 - 胆盐输出泵（BSEP）功能 - 多耐药相关蛋白（MRP2）功能,Chand N,et al. Hepatology, 2007,45(1):230-241,脓毒症所致胆汁淤积的处理抗感染治疗,抗感染治疗 抗生素 脓肿引流 去除潜在感染源（线、导管、引流管） 早期中央静脉营养潜在衰竭的治疗 - 糖元供给 - UDCA - NO供给 - NAC,Chand N,et al. Hepatology, 2007,45(1):230-241,药物性黄疸新进展,Eur J Gastroenterology Hepatology, 2007,19(1):15-20,图 从黄疸热线数据库选择药物诱导性黄疸病例,Eur J Gastroenterology Hepatology, 2007,19(1):15-20,药物诱导肝损伤诊断标准,用药物发生肝损伤异常 - 可疑 590天 - 符合 5天或90天 停药后肝功能改善（下降50%） - 非常可能 8天 - 可能 30天 180天 详细的调整排除了其他可能原因，包括肝活检 再次用药，肝功能异常加剧（升高100%）,Eur J Gastroenterology Hepatology, 2007,19(1):15-20,表 黄疸热线报告的黄疸例数及病因分类,Eur J Gastroenterology Hepatology, 2007,19(1):15-20,表 药物性黄疸的病因学,Eur J Gastroenterology Hepatology, 2007,19(1):15-20,原发症状的治疗,卧床或适当休息 适当保肝，输液 低脂、低糖、清淡易消化饮食 补充脂溶性维生素等 勤洗澡和换衣服 被子和衣服不要过厚,一般对症治疗,退黄药物：中药 ,茵栀黄注射液、岩黄连注射液等有一定退黄作用 复方丹参注射液、川芎注射液等通过改善肝脏微 循环起辅助退黄作用 茵陈赤芍大黄汤（重用赤芍）对于胆汁淤积性肝 病有一定退黄作用 片仔癀、克癀胶囊、藏茵陈,诱导肝细胞微粒体葡萄糖醛酸转移酶和 Na-K-ATP酶的活性 促进有机阴离子在肝细胞内的转运和胆 红素的酯化 常用量为3060mg，3次/d,改善酶活性药物苯巴比妥,熊去氧胆酸的作用机制,与内源性胆汁酸盐竞争肝细胞膜上的胆酸受体，使之对肝细胞的损害减少 稳定肝细胞膜，改善肝细胞的胆红素排泌功能，防止胆酸引起肝细胞的溶解和凋亡等作用 中和疏水性胆汁酸，防止其对肝细胞膜的破坏 促进胆汁酸的代谢 抗氧化、抗自由基作用 降低胆管HLA-I类抗原的表达，抑制细胞毒T淋巴细胞对胆管的破坏,有报道UCDA治疗多种黄疸有效 对黄疸没有出现的早期（PBC）病 人治疗效果尤佳 剂量一般为每日1315mg/kg,熊去氧胆酸 (UDCA) 疗效,一种含硫氨基酸衍生物，在肝细胞的转甲基中起重 要作用。膜磷脂SAMe依赖性甲基化可恢复肝细胞 膜结构的流动性和Na-K-ATP酶活性 促进胆酸转运，具有解毒和细胞保护作用 肝病时内源性SAMe合成减少，导致谷胱甘肽减少 或耗竭。因此补充外源性SAMe对肝内胆汁淤积有 防治作用 常用剂量：11.5g/d，静滴或分次肌注,S-腺苷蛋氨酸(SAMe),一种含硫氨基酸衍生物，在肝细胞的转甲基中起重 要作用。膜磷脂SAMe依赖性甲基化可恢复肝细胞 膜结构的流动性和Na-K-ATP酶活性 促进胆酸转运，具有解毒和细胞保护作用 肝病时内源性SAMe合成减少，导致谷胱甘肽减少 或耗竭。因此补充外源性SAMe对肝内胆汁淤积有 防治作用,S-腺苷蛋氨酸(SAMe),腺苷蛋氨酸,转甲基途径,腺苷蛋氨酸,甲基,H,H,H,质膜磷脂,CH3,转甲基,激素,神经递质,药物,核酸,C,腺 苷 蛋 氨 酸,转硫基途径,解毒,胆汁酸硫化,与胆汁酸结合,硫酸盐,牛磺酸,谷胱甘肽,半胱氨酸,高胱氨酸,半胱蛋氨酸,腺苷高胱氨酸,腺苷蛋氨酸,CH3,腺苷蛋氨酸的代谢,图 腺苷蛋氨酸的代谢过程,表1 急性黄疸型肝炎肝功能疗效比较（ XS ),组别 TB ALT AST (mol/L) (IU/L) (IU/L),腺苷蛋氨酸(30例) 治疗前 254.0168.4 595400 440323 治疗2周 89.6 73.7 216139 221143 治疗4周 36.4 25.1 86 31 69 46 每日降幅 7.8 4.1* 18 13* 13 8 门冬氨酸钾镁(30例) 治疗前 246.6146.1 569496 434332 治疗2周 128.9 90.6 396230 408128 治疗4周 95.4 37.6 147 54 128 61 每日降幅 5.4 3.9 15 12 11 10,治疗前两组各项目比较，P均0.05；*与门冬氨酸钾镁组相比较，P0.05。*与门冬氨酸钾镁组相比，P0.01。,表2 慢性肝炎肝功能疗效比较（ XS ),组别 TB ALT AST (mol/L) (IU/L) (IU/L),腺苷蛋氨酸(46例) 治疗前 263.2150.6 276380 262194 治疗2周 160.9112.6 174180 181178 治疗4周 75.5 68.9 76 89 81 56 每日降幅 6.7 4.4* 7.18.3* 6.54.9* 门冬氨酸钾镁(45例) 治疗前 271.4161.5 283320 256176 治疗2周 225.2156.1 192223 186149 治疗4周 178.0146.5 143115 129110 每日降幅 3.3 33.9 5.16.4 4.52.4,治疗前两组各项目比较，P均0.05；*与门冬氨酸钾镁组相比较，P0.05。*与门冬氨酸钾镁组相比，P0.01。,表3 黄疸型病毒性肝炎患者血清TB(mol/L)变化,组 别 例数 治疗前 治疗2周 治疗4周 (每日降幅) (每日降幅),瑞 甘 组 36 239.1118.4 166.9115.8 118.341.5 (5.28.1)# (4.35.1)# 思美泰组 36 243.2126.6 160.9112.6 123.546.9 (5.98.8)# (4.35.6)# 门冬 组 36 231.4131.5 205.2161.5 172.0106.5 (1.910.2) (2.18.3),#与门冬氨酸钾镁组相比较，相差非常显著， P0.01。,思美泰序贯治疗各种急慢性肝病,研究课题 一项大规模多中心双盲安慰剂对照的临床研究，评价静脉注射腺苷蛋氨酸的有效性和安全性 治疗方案 阶段I：343例（256例为慢性肝病，87例为急性肝病），静注腺苷蛋氨酸800mg/天,2周或者安慰剂2周 阶段II: 在第一阶段SAMe有效的病人中，68名进入口服治疗阶段，病人随机口服SAMe1600mg/天共8周或者口服安慰剂共8周。 慢性肝病患者构成,G.Manzillo et al,Drug Investigation 4.(Suppl.4):90-100 1992,mol/L,总胆红素,mol/L,结合胆红素,mol/L,碱性磷酸酶,mol/L,丙氨酰转氨酶,mol/L,天冬氨酰转氨酶,mol/L,GT,治疗前,治疗后,*,*,*,*,*,*,组间差异P0.01,静脉阶段对急性肝病结果分析：腺苷蛋氨酸比安慰剂明显有效降低胆汁郁积的生化指标,*,*,*,*,SAMe: n=51,安慰剂: n=36,G.Manzillo et al,Drug Investigation 4.(Suppl.4):90-100 1992,mol/L,总胆红素,mol/L,结合胆红素,mol/L,丙氨酰转氨酶,mol/L,天冬氨酰转氨酶,mol/L,GT,治疗前,治疗后,*,*,*,*,*,*,*,*,SAMe: n=129,*,*,静脉阶段对慢性肝病结果分析：腺苷蛋氨酸比安慰剂明显有效降低胆汁郁积的生化指标,安慰剂: n=127,*,组间差异P0.01,组间差异P0.05,G.Manzillo et al,Drug Investigation 4.(Suppl.4):90-100 1992,口服阶段结果：进一步提高静脉疗效,STB(mol/L,SCB(mol/L,ALP(katl/L,口服腺苷蛋氨酸能保持并进一步提高静脉SAMe的疗效。长期口服治疗能适当地预防肝内胆汁郁积的复发,G.Manzillo et al,Drug Investigation 4.(Suppl.4):90-100 1992,安全性评价与安慰剂组相比没有差异,P0.05,G.Manzillo et al,Drug Investigation 4.(Suppl.4):90-100 1992,思美泰 ：治疗肝硬化前和肝硬化肝内胆汁郁积的一线用药,快速退黄、保肝降酶、双效合一 天然活性物质，不增加肝脏负担，长期使用安全性高 妊娠性肝内胆汁郁积的首选药物（SFDA 批准）,去氢胆酸 利胆醇(苯丙醇) 利胆酚(柳胺酚) 胆通(羟甲香豆素) 胆维他 加诺,促进胆汁分泌药物,具有抑制免疫、消炎、利胆作用 常用剂量为强的松1030mg/d,以后逐渐减 量。或地塞米松510mg，加入葡萄糖液中 静脉点滴，3-5天后递减,免疫抑制、消炎利胆药物：皮质激素,激素的适应证,自身免疫性肝炎 急性酒精中毒 淤胆型肝炎 急性重型肝炎,使用激素的缺点,促进病毒复制 诱发出血 诱发感染,激素治疗无效的原因,激素促进非结合胆红素的摄入，而不能促进胆红素的结合，大量的非结合胆红素进入肝细胞，则加重肝细胞的变性水肿乃至坏死 激素可抑制微粒体呼吸链中的电子转移，使ATP合成减少，导致胆汁酸代谢、分泌和排泄障碍而加重淤胆 激素影响肝脏单核/巨噬细胞系