心律失常的药物治疗现状

1,心 律 失 常 药物治疗现状,河南科技大学第一附属医院 董平栓,2,内 容,心律失常概述 抗心律失常药物（AAD）分类 常用抗心律失常药物评价,3,心律失常定义,各种原因引起的心脏跳动频率和节律的不正常,频率快慢(超出60-100次/分) 节律稳定性(差别0.12秒),4,心律失常的发生机制,折返 (环形运动) 电激动的障碍 (如心梗后的斑痕组织) 功能性阻滞 (复极离散度相对增加) 异常激动的形成 自律性：起搏点自律性增高 触发活动：EAD 和 DAD,5,心律失常分类,激动起源异常 窦性心律失常 窦性心动过缓、过速 异位激动产生 室上性(房性): 室性: 激动传导异常 传导阻滞 部位、程度 干扰作用,过速型-快 过缓型-慢 混合型快慢,6,窦性心律失常,窦性心动过速,窦性心律不齐,窦房结功能不全,异位心律,室上性心律失常 (房性、室上性),室性心律失常,心律失常分类示意,7,心室起源,窦性/室上性心律,QRS形态学特点及鉴别,心律失常分类示意,8,房室传导阻滞,部位： 房室结 希氏束 双侧束支 程度： I II III,9,心律失常治疗,针对病因去除病因 针对机制消除机制 针对后果改善后果 以一种较好状态代替前一种有危害状态,10,选择治疗方案的基本原则,有无血液动力学障碍 基础心血管疾患 鉴别心律失常类型 快速型（室性/室上性）/ 缓慢型： 选择合理治疗方式 电复律/药物治疗/植入起搏器/RFCA 选择适合的抗心律失常药物,11,心律失常的药物治疗,绝大多数心律失常的首选治疗 大多数能缓解症状 患者易于接受 其它治疗的辅佐 疗效、生存率影响不肯定,有效性-相对 有限性-绝对,12,介入性治疗,外科治疗,经 导 管 消 融,植入 装置,I C D,心脏起搏器,心动过速,心动过缓,心律失常非药物治疗,药物治疗优点：单次费用较低、使用较方便,13,内 容,心律失常概述 抗心律失常药物（AAD）分类 常用抗心律失常药物评价,14,抗心律失常药物(AAD)分类,I 类：阻滞钠（离子）通道 II 类：阻滞-肾上腺素能受体 III类：阻滞钾通道 IV类：阻滞钙通道 中药尚未分类,（Vaughn-Williams分类法 ）,15,I 类AAD,IA类：具有对钠通道中度阻断作用，一般仅在 心率较快时引起在心脏组织内传导延长； 奎宁丁，普鲁卡因胺，双异丙吡胺（disopyramide） IB类：对钠通道的阻滞作用小， 但在已除极的组织内引 起明显的传导延缓； 利多卡因和美西律 IC类：引起显著的心脏组织内传导延缓 氟卡尼和普罗帕酮,16,Vagus nerves,受体阻滞剂,迷走神经,交感神经,心率减慢 电稳定,林治湖. 医师进修杂志(内科版).2004;27(1):10-2.,1,1,中枢受体阻滞,外周受体阻滞,改善心肌缺血,II类 受体阻滞作用,交感神经,17,器质性心脏病导致交感激活,Wikstrand J, et al.Eur Heart J. 1992;13(Suppl D):111-20.,心梗、心衰、心肌疾病等应激,中枢神经系统： 迷走神经活性降低 心脏电稳定性下降,室 颤,心脏：交感神经明显激活 心率增加 收缩压增加 心肌收缩力增加 心肌缺血,心脏性猝死,18,III类 AAD,III类药物：胺碘酮、索他洛尔、依布利特（ibutilide） 抑制一个或多个外向钾离子流，从而使动作电位延长，导致不应期变长。 延长心肌组织的动作电位将能防止或终止折返径路（折返环）,19,类 AAD,类药物：维拉帕米 抑制钙内流可降低心脏舒张期自动去极化速率 使窦房结的发放冲动减慢，也可减慢传导；可减慢前向传导，因而可以消除房室结折返,20,负性肌力作用 AAD致心律失常作用 CAST试验、CASH和MUSTT试验 IC类药物增加发生致命的猝发MACE的危险，一般发生在冠心病 在有心肌梗死或有持续性室性快速心律失常病史的患者是禁忌。 若无器质性心脏病，氟卡尼和普罗帕酮致室性心律失常的发生率较低。 心外毒副作用,AAD副作用,21,CAST I 和CAST II研究,N. Engl. J. Med. 1989, 1991,研究对象：心梗后频发室早，部分伴左心功能不全 研究药物：氟卡尼、恩卡尼、莫雷西嗪I 研究结果：能有效抑制心律失常，但死亡率显著增加,22,内 容,心律失常概述 抗心律失常药物（AAD）分类 常用抗心律失常药物评价,23,乙胺碘呋酮,1985年美国FDA批准用于治疗危及生命的室性心律失常 胺碘酮具有所有四类抗心律失常药物的电生理性质,急 性或长期应用引起的电生理改变是不一样的： 急性给予胺碘酮后观察到的电生理效应来自Na+和Ca+离子通道阻滞以及对IKr的拮抗。房室传导有所减慢、QT间期没有显著增长。 长时间应用胺碘酮所观察到的电生理作用是对外向K+离子流显著抑制的作用,动作电位和不应期延长。,24,ATMA 死亡的积累风险,0 3 6 12 18 24,随机分组时间(月),心律失常/猝死,总死亡率,胺碘酮 对照,累积风险(%),25 20 15 10 5 0,13%,25,ATMA不良反应,导致早期永久性停药的主要不良反应,Amiodarone(%) Placebo(%) OR 甲减 181/2580(7.0) 27/2545(1.1) 7.3 甲亢 37/2580(1.4) 13/2545(0.5) 2.5 周围神经病 12/2580(0.5) 4/2545(0.1) 2.8 肺浸润 42/2580(1.6) 12/2545(0.5) 3.1 心动过缓 44/2580(1.7) 19/2545(0.7) 2.6 肝功能 26/2580(1.0) 9/2545(0.4) 2.7,26,100 80 60 40 20 0,0 100 200 300 400 500 600,随访时间(天),未复发的患者(%),P0.001,Amiodarone(n=201),Sotalor or propafenone(n=202),图A,胺碘酮预防房颤复发(CTAF),胺碘酮在预防房颤复发方面较 索他洛尔或普罗帕酮更为有效,27,决奈达隆 (Dronedarone),为胺碘酮类似物,不含碘 甲状腺和肺毒性小 半衰期24-48小时，便于调整剂量 QTc间期和APD延长没有胺碘酮明显,28,决奈达隆,能有效治疗房颤 降低房颤患者心血管病的住院率和死亡率 重度心衰患者使用决奈达隆可增加死亡率(与心衰加重有关) 非心脏的副作用很少，且其有害副作用并不与蓄积剂量有关 与胺碘酮的疗效比较尚需进一步的临床试验,29,索他洛尔,索他洛尔的作用主要是对IKr的拮抗所引起的 索他洛尔有d-和L-两个异构体。L-索他洛尔是一个竞争性-肾上腺素能阻滞剂， 索他洛尔能产生轻度负性变力性作用 对某些室上性和室性快速心率失常的治疗，索他洛尔优于安慰剂、-阻滞剂和I类药物。 用于心肌梗死后患者的心脏性猝死的一级预防的功效使人失望。,30,索他洛尔用于室性心律失常,SWORD研究结果： 非致命性心脏事件二组发生率相当 索他洛尔的副作用在LVEF0.310.40的病人中较LVEF0.30的病人常见 因d-索他洛尔使死亡率增加，试验提前结束 SWORD研究结论：在心肌梗死和左室射血分数下降的病人中，d-索他洛尔增加总死亡率和心脏死亡（可能系心律失常死亡所致）,31,索他洛尔用于房颤患者,转复房颤的效果不如胺碘酮 维持窦性心律的作用具量效关系 索他洛尔120 mg或160 mg一日两次，防止房颤复发的作用优于安慰剂； 索他洛尔80 mg一日两次的功效与安慰剂相似。,32,索他洛尔的副作用,与-肾上腺素能阻滞作用有关的副作用 心动过缓、疲乏、支气管痉挛和呼吸困难。 和类药的作用有关。 Tdp的发生率为2.4%， 大多发生在起始治疗后第1周或剂量改变后 女性患者较常见 其他易患因素：每日剂量超过320 mg、室速、心力衰竭、基线血清肌酐浓度增高等。,33,索他洛尔小结,用于房性和室性心律失常作用不如胺碘酮有效 非心脏的副作用很少 作为年轻患者的一线治疗药物比胺碘酮更有利,34,依布利特（ibutilide）,1995年美国FDA批准作为静脉制剂治疗房颤和房扑 阻滞IK和IKr的活性，似能通过增加动作电位时限而有抗心律失常作用，使QT期间延长，并有引起TdP的危险。 依布利特不显示出逆向使用依赖性，对窦房结功能或传导系统无明显影响，对血压无明显影响。,35,依布利特,在终止房颤或房扑和恢复窦性心律方面，依布利特优于安慰剂。 用依布利特转复心律的成功率低于电转复术，但当需要避免麻醉的情况下，可以使用依布利特。 依布利特也有助于房颤和房扑的非药物心律转复，像普鲁卡因胺一样，它加强超速起搏终止房扑的有效性。,36,非传统抗心律失常药物,血管紧张素转换酶抑制剂（ACE-I） 血管紧张素受体阻滞剂（ARB） 醛固酮受体拮抗剂 他汀类降脂药物,37,血管紧张素转换酶抑制剂(ACE-I),目的：评估ramipril 方法：入选9297例高危人群(55岁以上、存在血管疾病 或糖尿病、一项以上心血管危险因素)，随访5年 结果：总死亡率、心血管死亡率降低 结论：ramipril降低无心力衰竭人群总死亡率及心 血管死亡率,N Engl J Med 2000;342:145-153,ramipril,38,血管紧张素受体阻滞剂（ARB）,Ang ,心脏重构 可增加心房压力,导致心房牵张、不应期缩短和心房内传导时间延长 通过促进心肌纤维增生以及降低胶原酶活性,使心肌顺应性降低 促进炎症反应,ARB,39,ACEI/ARB,AFFIRM等研究荟萃分析:ACEI/ARB使新发房颤的危险性下降18%。 减少电转复房颤的失败率和转复后房颤的复发率 但近期的GISSI-AF研究却得出相悖的结论,40,GISSI-AF研究,评价缬沙坦对房颤患者的有效性和安全性 多中心、随机、双盲、安慰剂对照的研究 1442名近期有房颤发作或具有心脏和或血管疾病和或左心房扩大的患者分成二组：缬沙坦组：722名(320mg/d) 安慰剂组：720名 随访1年,Maggioni,2008 AHA会议 Marcelloa,J Cardiovasc Med,2006;7:29-38,41,GISSI-AF研究,100 90 80 70 60 50 40 30 20 10,(%),安慰剂 n=720 缬沙坦 n=722,52.1,51.4,27.9,26.9,房颤复发,房颤发作2次,Maggioni,2008 AHA会议 Marcelloa,J Cardiovasc Med,2006;7:29-38,缬沙坦并不明显减少房颤的复发率,42,醛固酮受体阻滞剂,N Eng J Med 1999;341:709-711,醛固酮受体阻滞剂降低心力衰竭患者 总死亡率及心血管死亡率,43,他汀类降脂药物,AVID试验亚组分析表明，植入ICD后的冠心病患者降脂治疗可减少室速/室颤的发生率1 ARMYDA-3研究显示,接受心脏外科手术的患者在术前1周服用阿托伐他汀(40 mg/d)能显著降低术后30天内房颤发生率(35%对7%,P=0.003)2 25268例左室EF40%患者接受他汀类药物治疗后,房颤发生率明显下降3,JACC 2003;42:81-7 Circulation. 2006 Oct 3;114(14):1455-61 Heart Rhythm.2006;3:881-6.,44,抗心律失常药物的展望,开发新的抗心律失常药物： 首先为靶向性较高的抗心律失常药物，如药物仅作用于心房组织，治疗AF时避免产生室性心律失常 从基因分子生物学水平进行研究开发 中医中药,黄帝内经素问,“When the pulse is irregular and tremulous and the beats occur at intervals, then the impulse of life fades; when the pulse is slender (smaller than feeble, but still perceptible, thin like a silk thread), then the impulse of life is small.“ Huang Ti Nei Ching Su Wen (1696 and 2598 BC). William Harvey described “fibrillation of the auricles“ in animals in 1628.,中医中药,46,中医中药,对中医中药的理论和实践应予承认 中药的抗心律失常作用更多从整体研究 现代中医药学有望能揭示其作用机制 临床作用的评价应依靠循证医学的研究,步长稳心颗粒抗心律失常 作用及