[医药卫生]抗菌药物的合理应用.ppt

抗菌药物的合理应用,主要内容,抗菌药物的分类 临床常用抗菌药物的特点、应用注意事项 抗菌药物临床应用的基本原则,抗菌药物分类方法,来源 作用机制 抗菌效果 PK/PD分类 化学结构 管理分类,抗生素、半合成抗生素、抗菌药,抗生素：由微生物产生的具有抑制或杀灭其它微生物的化学物质，如青霉素G、红霉素、四环素、庆大霉素等 半合成抗生素：以微生物合成的抗生素为基础，对结构进行改造后所获得的新的化合物，如氨苄西林、头孢唑啉等 抗菌药：完全由人工化学合成的抗菌药，如磺胺类、喹诺酮类,抗菌药物抗菌作用机制,抑制细菌细胞壁的合成：-内酰胺类、万古霉素类、杆菌肽 影响胞浆膜通透性：多粘菌素类、两性霉素B、制霉菌素 抑制蛋白质合成：四环素类、氯霉素类、氨基糖苷类、大环内酯类 影响叶酸及核酸代谢：磺胺类,抗菌药物抗菌作用机制,抗菌效果分类,最低抑菌浓度MIC：细菌生长受抑制所需抗感染药物的最低浓度 MIC90：使90%的菌株生长受到抑制所需抗感染药物的最低浓度 最低杀菌浓度MBC：使细菌被杀灭所需抗感染药物的最低浓度,-内酰胺类：青霉素、头孢菌素、头霉素、碳青霉烯等 氨基糖苷类：庆大霉素、阿米卡星等 大环内酯类：红霉素、阿奇霉素等 喹诺酮类：环丙沙星、左氧沙星等 糖肽类：万古霉素、去甲万古霉素等 四环素类：四环素、土霉素等 林可霉素和克林霉素 磺胺类：磺胺嘧啶等,化学结构分类,管理分类,非限制使用：经临床长期应用证明安全有效，对细菌耐药性影响小，价格较低的抗菌药物。如：青霉素等 限制使用：在疗效、安全性、对细菌耐药性影响、药品价格等某方面存在局限性。如：头孢曲松等 特殊使用：不良反应明显，不宜随意使用或临床需要倍加保护以免细菌过快产生耐药而导致严重后果的抗菌药物；新上市的抗菌药物；药品价格昂贵。如：亚胺培南/西司他丁、万古霉素等,1999-2006年全院VRE的 分离率,注：VRE的出现是个“灾难”。 VanB 型肠球菌感染还可以使用替考拉宁治疗，但是 VanA型VRE感染目前无药可救。2006年我院VRE已经达到17%，这是一个非常惊人的数字。 我们的流行病学资料显示，万古霉素是产生VRE的独立危险因素（OR值19），这说明限制 万古霉素的不合理使用是一个急迫的问题。,临床常用抗菌药物,-内酰胺类抗生素 氨基糖苷类 喹诺酮类药物 大环内酯类 其它抗菌药物,-内酰胺抗生素,青霉素类 头孢菌素类 -内酰胺酶抑制剂 碳青霉烯类 单环类 头霉素,按抗菌谱和耐药性分为3类： 窄谱青霉素类：青霉素G 耐酶青霉素类：甲氧西林、苯唑西林等 广谱青霉素类：氨苄西林、阿莫西林等（有抗铜绿假单胞菌活性的：哌拉西林、美洛西林、阿洛西林等）,青霉素类抗生素,青霉素类特征与临床应用,特征： 抑制细菌细胞壁合成； 时间依赖性； 非限制使用； 临床应用：根据各自的抗菌特点,临床常用青霉素类药物,阿莫西林（Amoxicillin） 抗菌谱： G球菌(链球菌、敏感葡萄球菌等) G球菌(脑膜炎、淋病奈瑟菌等) G杆菌(流感嗜血杆菌、大肠埃希菌、沙门氏菌、志贺氏菌、变形杆菌等) 耐甲氧西林葡萄球菌及肠杆菌属等产染色体介导I型酶的肠杆菌科细菌和假单胞菌属无作用 适应证： 敏感菌所致的急性感染,临床常用青霉素类药物,哌拉西林（Piperacillin） 抗菌谱： G球菌(链球菌、敏感葡萄球菌等) G菌 (大肠埃希菌、变形杆菌、肺炎克雷伯菌、假单胞菌属、肠杆菌属、不动杆菌属、淋病奈瑟菌、嗜血杆菌属等) 厌氧菌（拟杆菌属、梭状芽孢杆菌属等） 适应证： 敏感菌所致的急性感染,应用注意事项,皮试 全身应用大剂量可引起腱反射增强、肌肉痉挛、抽搐、昏迷等中枢神经系统反应，易出现于老年和肾功能减退患者 稳定性与溶媒pH值和温度有关 与氨基糖苷类存在体外配伍禁忌 传染性单核细胞增多症慎用/禁用阿莫西林钠克拉维酸钾(红斑性皮疹),头孢菌素类抗生素 第一代 第二代 第三代 第四代 头孢氨苄 头孢呋辛 头孢噻肟 头孢他啶 头孢吡肟 头孢唑啉 头孢克洛 头孢唑肟 头孢哌酮 头孢拉定 头孢曲松 头孢羟氨苄,头孢菌素类抗生素的作用特点,第二代头孢菌素,头孢呋辛（Cefuroxime） 抗菌谱： G球菌接近一代头孢菌素； G菌 ( 大肠埃希菌、变形杆菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、枸橼酸杆菌、淋病奈瑟菌、嗜血杆菌属等) 适应证： 敏感菌所致的急性感染,第三代头孢菌素,头孢哌酮 抗菌谱 G+需氧菌（金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎链球菌等） G-需氧菌（大肠杆菌、克雷伯杆菌属、流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌等） 厌氧菌（脆弱拟杆菌、梭状芽孢杆菌等） 适应证：敏感菌所致的急性感染,第三代头孢菌素,头孢曲松（Ceftriaxone）：半衰期为6-8小时 头孢他啶（Ceftazidime）：对铜绿假单胞菌作用显著,第四代头孢菌素,头孢吡肟（Cefepime） 特点 对G菌抗菌活性强于第二、三代头孢菌素； 对G 杆菌产生的类酶高度稳定； 对肠杆菌作用； 对厌氧菌作用； 对铜绿假单胞菌作用同头孢他啶 适应证 敏感菌所致的急性中、重度感染,应用注意事项,皮试（对青霉素类过敏患者应用头孢菌素时发生过敏反应510%） 多数经肾排泄，中度以上肾功能不全患者应根据肾功能适当调整剂量。中度以上肝功能减退时，头孢哌酮（75%）、头孢曲松（4050%）可能需要调整剂量 头孢哌酮可导致低凝血酶原血症或出血 头孢曲松：切勿在使用头孢曲松后48小时内使用含钙溶液 戒酒硫样反应,用药期间及治疗结束后72小时（5天、一周）内应避免摄入含酒精饮料,-内酰胺酶抑制剂,特点： 抗菌谱广，对 G 、G 菌、厌氧菌作用显著 对 内酰胺酶高度稳定 对金属酶不稳定 适应证 用于重度细菌感染 多重耐药株感染 医院获得性肠杆菌属细菌感染 免疫低下者感染,碳青霉烯类,亚胺培南（Imipenem） 体内易被肾脱氢酞酶水解灭活，故需与酶抑制剂-西司他丁合用（泰能） 抗菌谱广 嗜麦芽寡养单胞菌、一些洋葱伯克霍尔德菌一般对本品不敏感 屎肠球菌、对甲氧西林耐药的葡萄球菌对本品不敏感 临床适用于各种敏感菌所致的危重感染，尤其适用于产ESBL或AmpC酶耐药细菌感染,碳青霉烯类,碳青霉烯类,美洛培南（Meropenem） 1位上带有甲基，对肾脱氢肽酶稳定，可单独使用 对葡萄球菌活性稍弱于泰能，对肠杆菌作用强 屎肠球菌、嗜麦芽窄食单胞菌、对甲氧苯青霉素耐药的葡萄球菌对本药耐药 临床适用于各种敏感菌所致的危重感染，尤其适用于产ESBL或AmpC酶耐药细菌感染,应用注意事项,本药所致的严重中枢神经系统反应多发生在原有癫痫史等中枢神经系统疾病患者及肾功能减退患者未减量用药者（美平：禁用于使用丙戊酸钠的患者） 肾功能不全及老年患者应用本类药物时应根据肾功能减退程度减量用药,非典型内酰胺类,头霉素类： 头孢西丁、头孢米诺； 由链霉菌产生的头霉素C半合成而得； 特点：G+作用显著低于一代头孢；G- 作用优异；抗厌氧作用强； 耐酶 单环类：氨曲南（窄谱）,氨基糖苷类,由链霉菌属培养液获得者：链霉素、卡那霉素、妥布霉素、核糖霉素 由小单孢菌属滤液中获得者：庆大霉素、西索霉素、小诺霉素、福提米星、达地米星 半合成：阿米卡星、奈替米星、地贝卡星、异帕米星,氨基糖苷类,对肠杆菌科和葡萄球菌属细菌有良好抗菌作用，但对铜绿假单胞菌无作用，如链霉素、卡那霉素 对肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌等革兰阴性杆菌具强大抗菌活性，对葡萄球菌属亦有良好作用，如庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、依替米星,水溶性好，稳定，胃肠道吸收差 广谱，某些品种对结核、绿脓杆菌有效 对肺炎链球菌、溶血性链球菌、厌氧菌作用差 部分交叉耐药 不同程度肾、耳毒性、神经肌肉阻滞作用(克林),共同特点,应用注意事项,任何一种氨基糖苷类的任一品种均具肾、耳毒性和神经肌肉阻滞作用，因此用药期间应监测肾功能（尿常规、血尿素氮、血肌酐），严密观察患者听力及前庭功能，注意观察神经肌肉阻滞症状 对社区获得上、下呼吸道感染的主要病原菌肺炎链球菌、溶血性链球菌抗菌作用差，又有明显耳、肾毒性，因此门、急诊中常见的上下呼吸道细菌性感染不宜选用本类药物治疗 肾功能减退患者应用需根据肾功能减退程度减量给药，并进行TDM,喹诺酮类,氧及羧基为活性必需；与Fe 3+ Ca 2+等络合产生副作用,基本母核，必须与芳杂环并合,由烃基、环烃基取代活性增加，其中以乙基、氟乙基、环丙基取代为佳,OCH3 取代抗厌氧活性增加；F取代光毒性增加,引入取代基活性明显增加，以哌嗪基为佳,6位取代基对活性影响很重要，F可比H大30倍,NH2 或CH3取代抗革兰氏阴性菌活性增强,喹诺酮分类及特征简表,第一代 第二代 第三代 第四代 代表药 萘啶酸 吡哌酸 氧氟沙星 莫西沙星 环丙沙星 抗菌谱 只对大肠杆菌 G(-)杆菌 G(-)杆菌 G(-)杆菌 痢疾杆菌、克 非典型菌 G(+)球菌 G(+)球菌 雷伯杆菌、少 非典型菌 非典型菌 部分变形杆菌 厌氧菌 厌氧菌 应用范围 尿路、肠道 尿路、肠道、细菌性痢疾 各系统感染 各系统感染,氟喹诺酮类的特点,抗菌谱广，抗菌活力强 多数半衰期长，组织体液浓度高 多数有口服和静脉制剂，适合序贯疗法 具有明显PAE 与其他抗菌药物无明显交叉耐药,序贯疗法,对因急性或中重度感染而住院的病人，短期静脉注射（或滴注）抗感染药物，等到临床症状或体征有明显改善时，及时改为同一种抗感染药物的口服治疗 优点：缩短住院时间、减少医院内感染、节省医药费用,喹诺酮类不良反应,中枢神经系统：GAGB受体拮抗剂，癫痫史慎用 光敏反应： C8卤素元素有关 关节损害与跟腱炎：幼龄动物关节软骨损害 心脏毒性: QT 间期延长 肝毒性: ALT/AST升高 干扰糖代谢：糖尿病人应用注意，Gatifloxacin,应用注意事项,制酸剂和含钙、铝、镁等金属离子的药物可以减少本类药物的吸收，应避免同用 可引起抽搐、癫痫、神志改变、感觉异常、视力损害等严重中枢神经系统不良反应，在肾功能减退或有中枢神经系统基础疾病的患者中易发生 抑制氨茶碱的清除，注意调整氨茶碱的剂量,大环内酯类,特点 窄谱：球菌，部分厌氧菌，军团菌属，支原体，衣原体等 组织中浓度相对高 经胆汁排泄 有PAE 毒性低 不易透过血脑屏障 不同程度交叉耐药,大环内酯类的分类 结构 常用品种 新开发品种 十四元大环 红霉素 Roxithromycin(RXM)罗红霉素 竹桃霉素 Clarithomycin(CAM)甲基红霉素 Dirithromycin(DRM)地红霉素 Flurithromycin(FUM)氟红霉素 十五元大环 Azithromycin(AZM)阿奇霉素 十六元大环 白霉素 Rokitamycin(RKM)罗他霉素 麦他霉素 Miocamycin(MOM)美欧卡霉素 螺旋霉素 交沙霉素,新大环内酯类的特点： 抗菌谱扩大，抗菌力增强 组织细胞内药物浓度较高，血药浓度也有所提高，体内分布广，半衰期长，体内抗菌作用大 口服吸收良好，给药剂量与次数减少 副作用轻微，易于耐受 有潜在的免疫调节功能,应用注意事项,红霉素及克拉霉素禁止与特非那定合用，以免引起心脏不良反应 抑制茶碱正常代谢 肝功能损害患者需适当减量并定期复查肝功能,糖肽类,抗菌机制：抑制细胞壁合成 抗菌活性：对所有革兰阳性菌具有抗菌活性，包括肠球菌、链球菌、葡萄球菌、MRS等 临床常用品种：万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁,应用注意事项,具一定肾、耳毒性，用药期间应定期复查尿常规、肾功能，监测血药浓度，注意听力改变，必要时监测听力 避免与各种肾毒性药物合用 有用药指征的肾功能不全、老年人、新生儿、早产儿或原有肾、耳疾患者应根据肾功能减退程度调整剂量，同时进行TDM，疗程一般不超过14天,抗菌药物临床应用的基本原则,抗菌药物应用必须具有明确适应证 根据细菌药物敏感试验选择抗菌药物 根据抗菌药物特点应用 根据患者病情、病原菌种类及抗菌药物特 点制订抗菌治疗方案,合理选用抗菌药,根据药效学选用 按药代动力学特性选用 按不良反应选用,根据药效学选用抗生素,根据临床诊断选择 了解细菌感染的流行病学资料 细菌的耐药性及药敏结果 其他,CAP的治疗,青年组：口服、单用两大类抗菌药 抗典型病原： -内酰胺类：青霉素类、中谱头孢菌素（一、二代） 抗非典型/典型病原药：大环内酯类、多西环素、呼吸喹诺酮 老年组：口服-内酰胺类大环内酯类；或单用呼吸喹诺酮 -内酰胺包括：第二代头孢菌素 氨基青霉素/酶抑制剂 需入院治疗但不必收住ICU的患者：静脉注射-内酰胺类大环内酯类； 或单用注射呼吸喹诺酮类 -内酰胺包括：二、三代头孢菌素氨基青霉素/酶抑制剂 需入住ICU的重症患者，A组：无铜绿危险：静脉注射-内酰胺类+大环内酯； 或注射呼吸喹诺酮+氨基糖苷类 -内酰胺包括：第三代头孢菌素 氨基青霉素/酶抑制剂 碳青霉烯类：厄他培南 需入住ICU的重症患者，B组：有铜绿危险：注射抗铜绿-内酰胺类+大环内酯氨基糖苷 或注射抗铜绿-内酰胺类+喹诺酮类 或注射环丙沙星或左氧氟沙星+氨基糖苷 抗铜绿-内酰胺类：头孢他啶、头孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦、 头孢哌酮/舒巴坦、亚胺培南、美罗培南,中国成人CAP 监测资料（北方）,总共入选 665例病人，11.5% 为混合感染，主要为非典型病原 下图为各类病原的分离率,Liu Youning etc。Chinese Journal of Tuberculosis and Lung Disease 2006；29（1） 3-8,肺炎支原体,肺炎链球菌,肺炎衣原体,流感嗜血杆菌,嗜肺军团菌,肺炎克雷伯菌,金葡菌,铜绿假单胞菌,卡他莫拉菌,细菌对抗菌药物的耐药机制,产生各种灭活酶 有关抗菌药物 主要细菌 内酰胺酶 内酰胺类 GNR、葡萄球菌、淋球菌、流感杆菌 氨基糖苷钝化酶 氨基糖苷类 GNR、葡萄球菌、肠球菌 氯霉素乙酰转移酶 氯霉素 GNR、葡萄球菌 靶位改变 PBPs改变 内酰胺类 MRS、 PRSP DNA螺旋酶改变 喹诺酮类 GNR RNA多聚酶改变 利福平 GNR、葡萄球菌、链球菌、奈瑟菌属 合成D丙氨酸D乳 万古霉素 VRE 酸酶 泵出系统增多/强 四环素/喹诺酮类 GNR、链球菌、葡萄球菌、支原体 膜通透性减少 喹诺酮类 GNR,2019/4/19,ESBL,超广谱-内酰胺酶(ESBL)是能水解头孢噻肟，头孢他啶，头孢三嗪等第三代头孢菌素及氨曲南等单环类抗生素，并介导细菌对这些抗生素耐药的-内酰胺酶,周清德，缪竞智，张秀珍，产ESBL肺炎克雷白菌医院感染分子流行病学研究 中华医院感染学杂志，2000, 10(1): 10,ESBLs特点,主要由肺炎克雷伯菌和大肠杆菌等肠杆菌科细菌产生：克雷伯菌、大肠杆菌、沙雷菌属、沙门菌属、 变形杆菌 由普通-内酰胺酶TEM-1,TEM-2,SHV-1突变而来，对三代头孢菌素及氨曲南耐药 质粒介导的ESBL已近百种 耐药谱宽，耐药程度重，传播范围广,2019/4/19,当怀疑产ESBL时，不管体外敏感与否，应避免使用除头霉菌素，碳青霉烯类，-内酰胺酶抑制剂复合制剂以外的其他头孢菌素 第四代头孢菌素仍未能解决ESBL的问题，原则上，用它们治疗产ESBL菌株是不安全的,E,SBL 治疗原则(1),陈民均，王辉，迎接b-超广谱内酰胺酶的挑战 中华内科杂志，1999, 38(8): 511,2019/4/19,E,SBL 治疗原则(2),倪语星，质粒介导的b-超广谱内酰胺酶的耐药性问题及检测 中华医学检验杂志，1999, 22(5): 316,针对ESBL特性及耐药特点，推荐使用： 碳青酶烯类抗生素 (亚胺培南/西司他丁) -内酰胺类/酶抑制剂 (头孢哌酮/舒巴坦，哌拉西林/他唑巴坦),AmpC酶革兰阴性杆菌所产生的染色体介导，由AmpC基因编码产生的头孢菌素酶，(Bush-I型酶)的代表酶 易产AmpC酶细菌： 肠杆菌属 (阴沟肠杆菌、产气肠杆菌) 弗劳地枸橼酸杆菌属 粘质沙雷菌 绿脓杆菌 变形杆菌 摩根摩根菌 普罗威登斯菌,AmpC酶,产AmpC酶细菌的耐药表型,青霉素类抗生素耐药 头霉素类抗生素耐药 单环类抗生素耐药 1、2、3代头孢菌素耐药 酶抑制剂复合制剂耐药 四代头孢菌素敏感 碳青霉烯类抗生素敏感,AmpC 治疗原则,对严重感染,首选碳青酶烯类 也可以应用四代头孢菌素 对一般感染或严重感染病情稳定后改药，根据药敏结果选用氨基糖苷类(阿米卡星、庆大霉素）、喹诺酮类(环丙沙星）及磺胺类(TMP/SMZ）抗生素,药物代谢动力学（pharmacokinetics,PK),是应用动力学原理研究药物在体内吸收、分布、生物转化、排泄等过程的速度规律（即时间过程）的科学,吸收：不同的抗菌药物的吸收程度和速率亦不相同，一般口服12小时，肌注后0.51小时药物吸收入血，血药浓度达高峰。口服吸收完全的抗生素有氯霉素、氯洁霉素、氯林可霉素、阿莫西林、利福平、强力霉素等，口服后一般均可吸收给药量的80%90%；青霉素类易被胃酸破坏，氨基糖苷类，头孢菌素类的大多数品种、多粘菌素类、万古霉素、两性霉素B，口服后均吸收甚少，约为给药量的0.5%3.0%。由于各类药物的吸收过程的差异，在治疗轻、中度感染时，可选用病原菌对其敏感、口服易吸收的抗生素而对较重的感染宜采用静脉给药，以避免口服或