高血压综合防治研究中期报告

国家十一.五科技支撑计划课题 高血压综合防治研究 中期报告,王 文 国家心血管病防治研究中心 中国医学科学院阜外心血管病医院 2010年7月3日,我国高血压的负担,全国2亿高血压患者（每10个成人中有2人是高血压）; 2002年人群高血压知晓率30%、治疗率25%、控制率6% ； 心脑血管病占总死亡36%，据居民死亡原因首位； 中国每年300万人死于心血管病，其中 150万人与高血压有关； 亚太队列表明66%心脑血管病发生与高血压有关 顾东风报道2005年我国233万人由高血压过早死亡（77%） 全国每年高血压医药费400亿元,Stroke mortality in Europe, USA, Canada, China an Africa: WHO 2006,Yearly adjusted mortality rate by 100,000 inhabitants,/whosis/database/mort/table.cfm,Redon et al. Stroke 2010(submitted),Average no. of antihypertensive medications,1,2,3,4,为血压达标,需要多种降压药联合治疗,Trial (SBP achieved),Bakris et al. Am J Med 2004;116(5A):30S8 Dahlf et al. Lancet 2005;366:895906; Jamerson et al. Blood Press 2007;16:806,ASCOT-BPLA (136.9 mmHg),ALLHAT (138 mmHg),IDNT (138 mmHg),RENAAL (141 mmHg),UKPDS (144 mmHg),ABCD (132 mmHg),MDRD (132 mmHg),HOT (138 mmHg),AASK (128 mmHg),ACCOMPLISH* (132 mmHg),Initial 2-drug combination therapy,*Interim 6-month data,中国大型心血管临床试验,时间 试验名称 治疗药 心脑事件 1987 Syst-China, STONE 钙拮抗剂 显著减少 CINT （CCB） 1990 CCS-1 ACE I 轻度减少 1993 PATS 吲达帕胺 显著减少 1996 PROGRESS-China ACEI，利尿剂 显著减少 FEVER CCB+ 利尿剂 显著减少 2006 HYVET 利尿剂 显著减少 2006 ADVANVCE ACEI+利尿剂 轻度减少 2007 CHIEF CCB+ ARB ？ + Statin ？ 2007 CHINOM ARB；Co；D； HT？,国家十一五科技计划：高血压综合防治研究 Chinese Hypertension Intervention EFficacy (CHIEF) study,课题牵头单位：中国医学科学院阜外心血管病医院 指导委员会主席：刘力生 课题负责人： 王 文 主要合作者：朱鼎良 林曙光 黄峻 等 180家单位 研究立项资助： 国家科技部 组织管理： 国家卫生部 研究药品资助：东瑞制药公司,多中心综合干预临床试验,1，降压治疗：采用中心随机的方法将患者分为 A组：氨氯地平 + 替米沙坦 B组：氨氯地平 + 复方阿米洛利 2，调脂治疗：降压试验中正常偏高胆固醇（4.0-6.1 mmol/L）的高危者随机用小剂量辛伐他汀10mg/d或常规调脂治疗 3，改善生活方式治疗：按社区整群随机分为强化生活方式干预或常规干预组，包括专门的戒烟、限盐、限酒、减重、运动等方面的患者与医生的教育,-2W 0 2W 4W 2M 3M 6M 9M 12M 24M 36M,Run-in period Randomization,A= Amlodipine D= diuretic（ Amiloride 2. 5mg/ hydrochloride 25mg per tablet）， T= Telmisartan （2.5mg）,CHIEF study Design,W: week； M: month,SBP/DBP target 140/90mmHg for general hypertensive 130/80mmHg for diabetes or nephropathy SBP150mmHg for elderly hypertensive (Dosage will be titrated for uncontrolled hypertension),N=12000,研究终点与指标,主要终点:重要心血管事件（非致命性卒中、心梗，心血管死亡） 次要终点：心血管联合事件（非致命性卒中、心梗、心衰住院，不稳定或加重心绞痛住院，心血管死亡等） 其他指标：血压达标率，新发糖尿病、脑血管病、冠心病，总死亡，房颤，生活质量，行为方式变化等。,高血压患者基线临床特征(1),*全部患者至少具有一项或一项以上的心血管危险因素,高血压伴心血管病危险因素（n）,中国高血压人群分布特点 轻中度患者占90%,*2002中国居民营养与健康状况调查报告,2002年成年人血压分类,中国人群高血压危险因素分层特征 中高危患者占90%,*中国社区高血压规范化管理基线资料.中华高血压杂志.2010.10.,n=110610,根据心血管总体危险量化估计预后危险度分层,CHIEF研究中国人群范围,CHIEF研究人群特点 面向的中国高血压人群,CHIEF研究人群特点,覆盖了中国大多数省份和地区（23个省市自治区） 以轻中度高血压和中高危人群为主，面向80%中国高血压人群： 涉及180个中心，包括86家三甲医院，94家县，区及社区医院。 研究的单位和患者更接近于临床真实情况，有利于临床推广应用,CHIEF 研究阶段结果（2009-12） 两组8周时的双期血压控制率均超过70%（未加其他药），治疗1年血压控制率均超过80%,Control rate,weeks,80% 70%,,CCB+替米沙坦,CCB+利尿剂,TO：2008/7/15,治疗后双期血压控制率（%） （SBP140和DBP90mmHg ）,CHIEF研究早期阶段结果 两组8周时平均血压即已降到131/80mmHg（BP change）,A+T,A+D, A: amlodipine. D: diuretics, T: telmisartan,TO：2008/7/15,A+D A+T,SBP （mmHg）,DBP （mmHg）,CHIEF糖尿病患者血压达标率（%）,140/90,130/80,CHIEF糖尿病患者血压水平变化（n=2364）,血压（mmHg）,CHIEF早期血压变化（mmHg）,CHIEF早期血压下降幅度（mmHg）,永久终止研究治疗的原因（n）,正在同步进行的亚课题,调查社区高血压患者情况30000例 高血压靶器官标志物研究-蛋白尿筛查 有关亚课题研究： 血压正常高值干预研究：随机6000例 动脉硬度研究； 颅内动脉狭窄研究 左室肥厚研究； 动态血压研究 药物基因学研究； 卫生经济学研究；,重要工作,研究简报31期 监查员培训会3次；监查2次 研究终点中期分析：继续按计划进行。 2010年底国家验收 2011年底研究治疗和事件随访结束,近期联合降压主要 临床试验,三个联合降压方案的比较,初始量 目标量 （mg/d） (mg/d) ASCOT： 氨氯地平/培哚普利 5 / 4 10 / 8 阿替洛尔/氟苄噻嗪 50 / 1.25 100 / 2.5 ACCOMPLISH： 氨氯地平/贝那普利 5 / 20 10 / 40 贝那普利 /HCTZ 20 / 12.5 40 / 25 CHIEF： 氨氯地平/替米沙坦 2.5 / 40 5 / 80 氨氯地平/复方阿米洛利 2.5 /半片 5 / 1片 复方阿米洛利片（阿米洛利2.5mg+ HCTZ 25mg）,CHIEF-更低剂量组合中国人群依然有效,研究药物平均实用剂量（每日）,表格 氨氯地平 阿米洛利 替米沙坦 辛伐他汀 mg / d 片 / d mg / d mg / d C 2.5 0.76 63.0 10.0 D 4.1 0.72 60.0 10.0 E 4.0 0.70 59.0 10.0 F 3.94 0.70 58.0 10.0 G 3.83 0.69 57.0 10.0 H 3.79 0.68 56.0 10.0 I 3.70 0.67 56.0 10.0 M 3.63 0.66 55.0 10.0,综合干预研究结果,方案 结果 ASCOTLLA: 降压降脂 中风 ， I ， ， ALLHATLLA: 降压降脂 CHIEF: 降压降脂生活方式干预 ？,CHIEF研究 建设中国高血压综合防治协作体系,CHL，NCCD,省协作 中心,省协作 中心,省协作 中心,省协作 中心,协作中心,协作中心,协作中心,协作中心,协作中心,.,协作中心,协作中心,协作中心,社区 协作中心,社区 协作中心,社区 协作中心,社区 协作中心,C+D+A C+A+B C+A+,初始单药和联合治疗药物选用参考,确诊高血压,血压160/100mmHg 低危，中危患者,血压160/100mmHg 高危患者（伴心脑血管病或糖尿病）,对象：,第一步,C D A B,C+D C+A D+A C+B F,C+B C+D C+A D+A F,第二步,加 可乐定,等,第三步,注：A：ACEI或ARB，B：阻滞剂 C：钙拮抗剂 D：利尿剂 F: 复方制剂; :阻滞剂 ACEI：血管紧张素转换酶抑制剂；ARB：血管紧张素受体拮抗剂; 治疗中血压未达标，可原药加量或加另外一种药。 -2009 年基层版中国高血压指南,C+D+A C+A+B C+A+,两种药物联合参考方案,实线表示证据支持或推荐使用的组合; 虚线表示证据不足或必要时谨慎使用的组合,噻嗪类利尿剂,血管紧张素 受体拮抗剂,钙拮抗剂,ACE 抑制剂,-阻滞剂,-阻滞剂,近期高血压联合治疗试验,试验 优化组合 对照组合 ADVANCE ACEI + D PL O FEVER CCB + D D O HYVET D ACEI PL O ASCOT CCB + ACEI BK + D ACCOMPLISH ACEI + CCB ACEI + D CHIEF CCB + ARB CCB + D,中国高血压优化联合治疗方案,组合 试验名称 D+ACEI HYVET, ADVANCE ACEI+D PROGRESS CCB+D FEVER， CHIEF CCB+ACEI ASCOT, ACCOMPLISH CCB+ARB CHIEF D+ARB ？ CCB+BK ？,联合治疗方案 -ASH写作组：2010，May,优选的： ACEI/利尿剂；ARB/利尿剂；ACEI/CCB；ARB/CCB 可接受的： 阻滞剂/利尿剂；二氢吡啶CCB/阻滞剂；CCB/利尿剂；肾素抑制剂/利尿剂；肾素抑制剂/ARB；噻嗪类利尿剂/保钾利尿剂。 不太有效的 ACEI/ARB；ACEI/阻滞剂；ARB/阻滞剂；二氢吡啶CCB/保钾利尿剂；中枢作用药/阻滞剂。,中国高血压特点,现患高血压2亿人，每年新增1000万人；预测成人高血压患病率25% ； 人群高血压知晓率30-35%，治疗率25-30%，控制率6-10%； 大多数为高盐饮食人群（每人天12克盐）； 高血压主要并发症是脑卒中（脑卒中：心梗 = 5：1）； 预防卒中是我国高血压防治的主要目标。,联合治疗的优势，不足,优势： 1.减少药物不良反应 2.使用方便，改善病人治疗依从性 3.提高降压疗效 不足： 不易区分副作用,氨氯地平（A）替米沙坦（T）联合治疗210例II级高血压患者12周的血压控制率,A+T(5+40mg/d) A(5mg/d) SBP 27.4% 16.6% DBP 20.1 13.3 血压反应率 87.3 69.3 踝部水肿 8.5 13.5 总不良反应 16.0 15.4 血压反应（BP130/80 mmHg） Sharma, India, 210例，2级HT, 治疗12周,氨氯地平ARB联合治疗血压控制率,联合治疗药物（剂量mg/d） 疗程 控制率（） 印度（Clin Ther 2007） Aml+Tel(5+40) 12周 87.3 德国（Adv Ther 2008） Aml+Val(5+160) 4周 51.1 Allemann(J Clin HT2008) Aml+Val(5+160) 8周 77.1 16周 81.3 Aml+Val(10+160) 8周 84.4 16周 87.6 Aml：氨氯地平； Tel：替米沙坦；Val：缬沙坦,CCB+ARB 对增强指数的影响,37例用ARB治疗的高血压患者 随机分为+CCB组或利尿剂组，治疗6个月 ARB+CCB组 与 ARB +D 组，降低增强指数（AI）3.2%; 降低 hs-CRP 0.18mg/l ; 结论：CCB联合ARB比D联合ARB有更好的保护血管作用 Masayuki, Am J Med Sci, 2010,339(5): 433-439,氨氯地平、替米沙坦联合降压幅度,安慰剂 A 2.5mg A5mg A10mg 安慰剂 3 / 6 11 / 11 15 / 13 21 / 17 T 20mg 15 /14 19/ 18 21 / 16 24 / 19 T 40mg 15 /13 22 / 17 22 / 17 25 / 20 T 80 mg 14 / 14 17 / 16 22 / 18 26 /20 入选DBP95-119 mmHg1-2级高血压患者1461例；基线153/102mmHg, 治疗8周；SBP / DBP mmHg A:氨氯地平； T替米沙坦: （Littlejohn, USA）,不同种族高血压患者的降压反应,种族 黑人 白人 亚洲人 BP S D S D S D A 5 75 79 73 66 75 75 T40 56 67 62 68 87 87 A5+T40 85 77 90 83 100 100 基线153/102mmHg,治疗8周； DBP 90 or 10 mmHg； SBP 140 or 15 mmHg. A: 氨氯地平； T 替米沙坦: （USA）,氨氯地平、替米沙坦联合治疗不良反应率,安慰剂 A 2.5mg A5mg A10mg 安慰剂 0 2.0 0.7 17.8 T 20mg 0 2.3 4.3 11.4 T 40mg 0.8 0 1.4 6.2 T 80 mg 0.7 2.1 2.1 11.3 入选DBP95-119 mmHg，1461例 高血压 ；基线153/102mmHg, 治疗8周； A:氨氯地平； T替米沙坦: 不良反应率% （Littlejohn, USA）,阶段研究结果 (1),1.该研究是国际上第一个初始CCB+ ARB联合降压治疗的大型随机试验； 2.该研究是国内第一个联合降压、适度调脂、生活方式综合干预高血压的临床研究； 3.该研究是国内第一个应用互联网进行管理的大型的高血压综合干预研究；,阶段研究结果 (2),阶段资料分析提示本研究的初始低剂量CCB为基础的组合降压方案是可行的； 降压治疗效果好，研究药物治疗8周，血压较前下降24/12mmHg； 副作用少，头痛、水肿发