Virus de la Hepatitis B：德拉乙型肝炎病毒.ppt

Virus productores de Hepatitis,Bioq. Alejandro F. Kuc Ctedra de Virologa Clnica FACENA UNNE,2,Introduccin,Hepatitis Txica Inmunolgica Infecciosa Hepatitis Virales Hepatotropos: A, B, C, D, E, F, G, TT, X No Hepatotropos: CMV, EBV, HSV, Rubola, Varicela, FAV, etc,3,Historia de las Hepatits Virales,Hasta la dcada del 60: Hepatitis Epidmicas y Hepatitis Sricas (HAV y HBV) 1965: Antgeno Australiano (HBsAg) Fines de los 70s: “Agente Delta” (HDV) 1975: HAV 1988: Hepatitis “No A No B” postransfucional = HCV Mas tarde: Hepatitis “No A No B” epidmica = HEV 1995: Virus GB = GBV 1998: Virus TT,4,Fuente del,virus,heces,sangre/deriv,fluidos,corporales,sangre/deriv,fluidos,corporales,sangre/deriv,fluidos,corporales,heces,Va de,transmisin,fecal-oral,percutnea,permucosa,percutnea,permucosa,percutnea,permucosa,fecal-oral,Infeccin,crnica,no,si,si,si,no,Familia,Picorna,Hepadna,Falvi,Viroide?,Calici?,Tipo de Hepatitis Virales,A,B,C,D,E,Genoma,ARN (+),ADN (dc/sc),ARN (+),ARN (-),ARN (+),Virus de la Hepatitis A,6,HAV,Agente etiolgico de las ictericias epidmicas Flia: Picornavirus Gnero: heparnavirus (ex enterovirus) Esfrico Icosadrico Desnudo 27 nm,7,Estructura,3 protenas estructurales 7 Genotipos nico Serotipo VPg unida al genoma Un nico MAL,Poliprotena,8,Hepatitis por Virus A,Transmisin fecal-oral Contacto directo Ingestin agua o alimentos Brotes familiares y en colectividades Posible transmisin iv y por va sexual Infecciosidad: 2-3 semanas antes y 1-2 semanas despus de la ictericia,9,Periodo de incubacion: Media de 30 dias Rango 15-50 dias Ictericia por grupos de edad: 14 a, 70%-80% Complicaciones: Hepatitis fulminante Hepatitis colestsica Hepatitis recurrente Secuelas crnicas: Ninguna,Hepatitis A Datos Clnicos,10,Hepatitis por Virus A,CLNICA Asintomticos 80 % de nios 40 % de adultos Hepatitis fulminante 0,01 % en nios 0,4 % en adultos 40 % en sujetos infectados por el virus C Hepatitis de curso grave: 5 % de adultos Hepatitis aguda: no infeccin crnica (posibilidad de curso prolongado),11,12,VHA fecal,Sintomas,0,1,2,3,4,5,6,12,24,Infeccin Virus Hepatitis A,Anti-VHA total,Ttulo,ALT,IgM anti-VHA,Meses despus de la exposicin,Curso Serolgico Tpico,+/- Ictericia,Viremia,INCUBACIN,SINTOMTICA,CONVALESENCIA,13,Diagnstico,Dx Presuntivo: Clnica Laboratorio Epidemiologa Dx de Certeza: Infeccin aguda: se diagnostica por la deteccin de la IgM-HAV en suero por EIA. Infeccin pasada: se determina por la deteccin de la IgG HAV por EIA.,14,Epidemiologa,Reservorio: Hombre con Hepatitia A Aguda Fuentes de Infeccin: Contacto persona-persona y medio ambiente (agua y alimentos) Vas de Transmisin: Heces Prevalencia e Incidencia: Brotes Otoo-Invierno (ver Mapa) Control: Higiene, agua y alimentos seguros, diagnstico temprano y vacunacin,15,16,Profilaxis,Inmunoterapia pasiva. Inmunoglobulina polivalente En el control de brotes 2 semanas de la exposicin: viajeros Pos-exposicin: atena la enfermedad clnica Duracin 2 - 4 meses Interfiere con la respuesta inmunolgica a las vacunas,17,Profilaxis,Inmunoterapia activa. Vacuna Virus inactivados con formaldehdo Respuesta en el 100 % de los vacunados Dos o tres dosis Tras la 1 dosis Proteccin 95 %, a partir de 2-4 semanas Duracin : 1 ao Tras la segunda dosis Proteccin: 100% Duracin de la respuesta: 10 a 20 aos,18,Hepatitis por Virus A,Indicaciones de la vacuna? (Grupos de riesgo) Pacientes afectos de hepatopata crnica (hepatitis B y C) Candidatos al transplante heptico Nios 12 meses que acuden a guardera Viajes a zonas endmicas Prcticas sexuales no seguras Uso de drogas callejeras Hemoflicos u otros receptores de derivados sanguneos Personal de Salud,Virus de la Hepatitis B,20,Introduccin,El HBV es un virus ADN y se clasifica dentro del gnero Orthohepadnavirus perteneciente a la familia de los Hepadnavirus. 400 millones de portadores crnicos (contra 40 millones HIV +)1,2 y 1/3 de la poblacin mundial, o (mas de 2000 millones de personas) ha estado en contacto con el virus 1. CDC 2. WHO,21,Morfologa,Los estudios de microscopa electrnica demostraron tres tipos de partculas Partculas de 42 nm doblemente cubiertas (partculas de Dane) Esferas de 22 nm Filamentos de 22 nm de dimetro y de longitud hasta 300 nm.,22,Morfologa (cont.),23,Organizacin estructural y funcional: Genoma,ADN de configuracin circular laxa y parcialmente doble catenario Cadena L (long) o (-) Cadena S (short) o (+) Se distinguen cuatro marcos de lectura abierta denominados S/pre-S, Core/pre-Core, P y X,24,Genoma del HBV,S/pre-S,P,X,Core/pre-Core,Cadena L (-),Cadena S (+),25,Genotipos,Divergencia superior al 8% en la secuencia de nucletidos,26,Organizacin estructural y funcional: Protenas virales,De la Envoltura: S, PreS1 y PreS2; determinantes de grupo (“a”) y subtipo (“d” o “y” y “w” o “r”) = 4 serotipos: adw, ayw, adr y ayr. (En relidad existen 9) De la nucleocpside o core (HBc Ag): se une al ADN viral Polipptido Pre-core y HBeAg,27,28,Genoma del HBV,TAG,29,Polimerasa,Sntesis de la Pt del Core,30,RE y Golgi,Polimerasa,Sntesis del HBeAg,31,Sntesis Mutante Core / Pre-core,Impide la sntesis del polipptido del pre-core pero no del polipptido del core. Entonces es posible la sntesis de cpsides, y por ende posteriormente partculas de Dane infecciosas, aun en ausencia de HBe Ag.,G1896A,TGG TAG,32,Organizacin estructural y funcional: Protenas virales (Cont.),Protena P tiene tres dominios funcionales: Protena terminal (PT) ADN-polimerasa ADN dependiente/transcriptasa reversa ARNasa H. Polipptido X posee propiedades transactivadoras de la transcripcin, que regulan positivamente promotores del HBV, de otros virus, como HIV, y del genoma celular.,Gnesis del hepatocarcinoma?,33,34,Aspectos biolgicos de la infeccin por HBV,Adsorcin a la membrana y penetracin. El polipptido pre-S1 interacta con un receptor celular. Luego de la entrada en la clula y de la posterior decapsidacin, el ADN circular laxo (abierto) es transferido al ncleo celular. 1) persistir como infeccin latente 2) integrarse al genoma de la propia clula 3) replicar y ser transcripto,35,Infeccin latente. No causa enfermedad activa. Algunas clulas mononucleares de la sangre perifrica humana de portadores crnicos del virus poseen ADN del HBV. Integracin viral. Los pacientes con hepatitis B crnica y con hepatocarcinoma presentan ADN del HBV integrado en sus hepatocitos. Replicacin viral. 1) conversin del ADN asimtrico (circular laxo parcialmente doble catenario) en ADNccc en el ncleo del hepatocito; 2) transcripcin de este ADNccc por una ARN-polimerasa celular para generar el templado de ARN con encapsidacin de aqul en partculas de core; 3) sntesis de la cadena L (-) del ADN genmico viral mediante la enzima transcriptasa reversa viral; 4) sntesis de la cadena S (+) del genoma viral utilizando como templado la cadena L.,36,37,Antgenos virales y respuesta inmune del husped,VHB no es citoptico La inflamacin depende de la respuesta inmune. En sitios de injuria heptica importante expresin de antgenos de histocompatibilidad de clases I y II linfocitos funcionalmente activos CD8+ y CD4+. Estos datos sugieren que los hepatocitos infectados son reconocidos y destruidos por los linfocitos T citotxicos.,38,PORTADOR CRNICO,39,INJURIA HEPTICA CONSTANATE,40,LESIONES EXTRAHEPTICAS,41,Evolucin temporal: correlacin clnico-patognica con marcadores virales.,Perodo de incubacin de 4 semanas a 6 meses. (HBsAg, HBeAg y ADN HBV) Sntomas: ictericia cansancio prdida del apetito nuseas malestar abdominal coluria acolia dolor en las articulaciones Presentacin clnica: a) subclnica b) ictrica c) fulminante.,42,Evolucin de los marcadores virolgicos en la infeccin Aguda por HBV,Perodo de Ventana,INCUBACIN,43,Evolucin de los marcadores virolgicos en la infeccin Crnica por HBV,44,Factores que favorecen la instalacion de una infeccin Crnica,Temprana edad,45,Factores que favorecen la instalacion de una infeccin Crnica,Temprana edad Alta tasa de mutacines Inmunosupresion: drogas inmunosupresoras hemodializados leucmicos lepra lepromatosa SIDA Bajas dosis de virus,46,47,Marcadores de Replicacin viral,HBeAg (slo en infecciones por cepa salvaje) HBV ADN cuantitativo (carga viral): debe informarse: Mtodo utilizado Unidades Sensibilidad. Seguimiento con el mismo mtodo. No usar mtodos “caseros”. Diluir si es necesario.,48,Iloeje UH, et al. Gastroenterology. 2006;130:678-686.,Relacin entre la carga viral basal VHB y la incidencia de cirrosis: Todos los participantes (N = 3.582),50,40,30,20,10,0,4.5,5.9,9.8,23.5,36.2, 300,300- 9999,10,000- 99,999,100,000- 999,999, 1,000,000,Incidencia acumulada de cirrosis Al 13 ao de seguimiento (%),ADN-HBV alto se asoci con aumento de la incidencia de cirrosis,ADN-VHB basal (copias/mL),49,Perfil serolgico de los estados caractersticos de la infeccin por HBV,50,Algoritmo diagnostico,51,Epidemiologa,Reservorio: Enfermos y 400.000.000 portadores crnicos (75% en Asia) Fuente de infeccin: sangre y sus derivados semen secreciones vaginales, sudor y calostro?,52,Vas de transmisin: percutnea y de mucosas a fluidos corporales infectados, parenteral transfusiones, por compartir agujas contaminadas para inyeccin de drogas, hemodilisis, tatuajes, acupuntura o pinchazos accidentales sexual vertical transmisin indirecta (hasta 7 das en superficies),Epidemiologa (cont),53,Prevalencia: 400 Millones de infectados en el mundo. 520.000 de muertes asociadas al HBV por ao. HBV es el 2do carcingeno (despus del tabaco) La Incidencia: 50 millones/ao (es mayor en Hombres as como tambin la probabilidad de instalacin del estado de portador),Epidemiologa (cont),54,55,Relacin entre el HBV y el hepatocarcinoma,Prevalencia de HBV,56,Incidencia anual de HCC,Relacin entre el HBV y el hepatocarcinoma,57,Mortalidad: Agudos: 0,2 a 1,5% Fulminantes: 90% Crnicos: 15 a 25%,Epidemiologa (cont),58,Profilaxis,Profilaxis activa: 1970: suero conteniendo HBV sometido a ebullicin y dil. 1/10. Vacuna de primera generacin: partculas de 22 nm del HBV purificadas y tratadas con formol. Vacuna de segunda generacin: protenas S recombinantes (producidas por levaduras) Vacuna de tercera generacin: protenas S y S2 recombinantes (altos ttulos de Acs en corto tiempo) Ttulo Protector: anti-HBs 10 mUI/mL Esquema de vacunacin: 3 dosis (0, 1 y 6 meses) o 4 dosis (0, 1, 2 y 12 meses). Eficaz desde la 1er dosis.,59,Profilaxis (Cont.),Grupos de alto riesgo: 1) personal del equipo de salud, 2) hemodializados o frecuentes transfusiones, 3) inmunosuprimidos, 4) hombres homosexuales o bisexuales con mas de una pareja, 5) parejas sexuales de portadores crnicos, 6) adolescentes (con o sin conductas de riesgo), 7) adictos a drogas intravenosas, 8) pacientes en lista de espera para trasplante de rganos o tejidos, 9) prisioneros y personal de las crceles, 10) viajeros a pases de alta endemicidad.,60,Desde 1992: obligatoria vacunacin contra la hepatitis B para todas las personas que desarrollan actividades en el campo de la salud (no se contemplan controles ni refuerzos) Desde el 2000: se debe vacunar a todo recin nacido antes de las 12 hs de vida (2da dosis al mes y 3ra a los seis meses),Profilaxis - Legislacin,61,Profilaxis (cont),Profilaxis pasiva: proteccin contra la infeccin por un perodo breve. Inmunoglobulina estndar o normal Inmunoglobulina especfica o hiperinmune ttulo hasta 100 veces mayor,62,Profilaxis (cont),Exposicin accidental: trabajadores de la salud Transmisin vertical: screening no obligatorio Transmisin sexual e intrafamiliar Vacunacin en poblacin sana Vacunacin en pacientes con hepatopatas crnicas no B Efectos adversos de la vacuna B,63,Tratamiento,Interfern: en pacientes HBsAg, HBeAg y/o ADN viral sricos, niveles de transaminasas elevados. No mas de 6 meses Interfern + Antiviral (lamivudine) Transplante heptico: Previa profilaxis 10% de riesgo de reinfeccin del injerto.,64,Coinfeccin de HBV y otros virus,Coinfeccin HBV-HDV: Coinfeccin: Mayor riesgo de IHA Sobreinfeccin: Mayor riesgo de Hepatitis Crnica Severa. Coinfeccin HBV-HCV: la replicacin de un virus inhibe al otro (suele predominar HCV) Mayor riesgo de Hepatitis Crnica Severa que con uno solo de los virus. Coinfeccin HBV-HIV: es frecuente, por lo que debe buscarse HBV en todo paciente HIV (+).,Virus de la Hepatitis D,66,Agente Delta,Similar a un Viroide Esfrico Icosadrico 36 nm Virus Defectuoso (HBV dependiente) Genoma: ARN circular sc (-) 3 Genotipos Protenas: HDV Ag Protenas L y S,67,Transmicin,Similar al HBV Parenteral Usuarios de drogas IV (50%) Hemoflicos (50%) Pacentes en Dilisis (15%) Sexual (menos importante que HBV) Homosexuales (15%) Vertical (poco importante),68,Patogenia,Efecto citoptico propio (a diferencia de HBV) ARN viral en altas concentraciones ARN viral complementario al celular,69,Patogenia,Coinfeccin Autolimitada Similar a Hepatitis B sola Superinfeccin HBV Aguda Agrava la Clnica Tiende a cronicidad HBV Portador Asintomtico Sintomatologa de Hepatitis Aguda 80% se vuelven crnicos activos HBV Crnica Agrava la severidad (80% cirrosis),70,Anti-HBs,Sntomas,ALT Elevada,Anti-VHD total,IgM anti-VHD,ARN-VHD,Ag HBs,Coinfeccin VHB - HDV,Curso Tpico Serolgico,Tiempo despus de la Exposicin,Ttulo,71,Ictericia,Sntomas,ALT,Anti-VHD total,IgM Anti-VHD,ARN-VHD,Ag HBs,Sobreinfeccin VHB - VHD,Curso Tpico Serolgico,Tiempo despus de la Exposicin,Ttulo,72,Diagnstico,Sospecha clnica: Reactivacin y agravamiento de H Cr Mala evolucin de H Cr Aparicin de H Ag en un portador de HBV anti-HBc IgM HBs Ag Laboratorio: Deteccin del HDV Ag en Bx Hgado Deteccin de Ac IgM anti-HDV Deteccin de Ac IgG anti-HDV (convalecencia),73,Dnde Buscar HDV?,Usuarios de drogas IV con Ictericia (con o sin HBsAg) Pacientes HBsAg Positivos Portadores asintomtcos de HBV Todas las Hepatitis Fulmiantes (con o sin HBsAg),74,Epidemiologa,Depende de HBV Endmico: Italia Sur de Europa Oriente Medio Partes de Africa y S America Taiwan,75,76,Profilaxis,Inmunoterapia Activa: Vacuna contra HBV Induce Acs anti-HBs Protege contra HDV No es efectiva en enfermos de HB Cr (mayor grupo de riesgo) Inmunoterapia Pasiva: Anti