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第六章 细胞因子（Cytokines）,免疫应答过程涉及多种免疫细胞间的相互作用，而这些作用是由可溶性分子和细胞膜分子所介导。 介导免疫细胞间信息交流的可溶性分子主要是细胞因子。 介导免疫细胞相互接触、相互作用的膜分子包括白细胞分化抗原、黏附分子、MHC分子、TCR、BCR等。,一、细胞因子的概念及其来源 细胞因子（cytokine, CK） 是由多种细胞，特别是活化的免疫细胞分泌的、介导细胞与细胞之间相互作用、具有多种生物学功能的小分子多肽物质的统称。 分布:以可溶性蛋白的形式分布于组织间质和体液中，某些细胞因子如TNF以跨膜分子形式表达于产生细胞的表面。,淋巴因子（lymphokine）由淋巴细胞分泌的细胞因子 单核因子（monokine）由单核-巨噬细胞分泌的细胞因子,来源:广泛,主要由免疫细胞，尤其是激活的淋巴细胞和单核-巨噬细胞产生。,单核因子（monokine）主要有 IL1，IL6，IL8，IL12，TNF,淋巴因子（lymphokine）主要有 IL2，IL4，IL5，IL10，IFN,NK细胞分泌的细胞因子IFN,主要的细胞因子,二、细胞因子的分类和命名,按其来源可分为 淋巴因子（lymphokine）和单核因子(monokine) 按其主要生物学功能分类 1. 白细胞介素（interleukin, IL) 2. 干扰素（interferon, IFN） 3. 肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF） 4. 集落刺激因子（colony stimulating factor, CSF） 5. 生长因子（growth factor, GF） 6. 趋化性细胞因子（chemokine）,1.白细胞介素（interleukin, IL) 因来源于白细胞，参与白细胞之间的信息交流而得名，迄今已发现IL-1IL-28。,2. 干扰素（interferon, IFN） 因具有干扰病毒复制的作用而得名。 分类：分为IFN-、IFN-、 IFN-三类。 I型IFN：IFN-、IFN-，主要由白细胞、成纤维细胞和病毒感染细胞产生。 II型IFN：IFN-，主要由活化T细胞、NK细胞产生。,3. 肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF） 因在体内外均可直接杀伤肿瘤细胞而得名,TNF-：主要由单核巨噬细胞产生。 TNF-：主要由淋巴细胞产生，又称淋巴毒素。,4.集落刺激因子（colony stimulating factor, CSF） 是一组在体内外均可选择性刺激造血祖细胞增殖、分化并形成某一谱系细胞集落的细胞因子。包括：M-CSF、G-CSF、GM-CSF、 SCF、EPO等 5.生长因子（growth factor, GF） 是一类可介导不同类型细胞生长和分化的细胞因子。如TGF-、 NGF、EGF、PDGF、VEGF等,6. 趋化因子(chemokine) 趋化性细胞因子(chemoattractant cytokine) 是一类对不同靶细胞具有趋化效应的细胞因子家族。 分类(根据其氨基端半胱氨酸的排列方式): CXC亚家族：如IL-8，对中性粒细胞有强大趋化和激活 作用； C-C亚家族：如MCP-1，可趋化单核细胞； C 亚家族： 以淋巴细胞趋化蛋白为代表，对淋巴细胞 有趋化作用。,三、细胞因子受体（CKR）,细胞因子通过与 靶细胞表面相应 受体结合,启动细 胞内信号转导途 径,介导细胞的生 物学反应.,1、细胞因子受体组成：由胞外区、跨膜区、胞内区组成。,（1）I型细胞因子受体 （2）II型细胞因子受体 （3）TNF受体家族 （4） Ig超家族 （5）趋化因子受体家族,3、细胞因子受体结构特征,1) 多亚单位受体 2) 共用亚单位,IL-4R,IL-15R,IL-2R,IL-9R,链,链,链,链,多亚单位受体与共用亚单位,CKR公有亚基：信号转导亚单位常为多种细胞的公有链，使细胞因子的效应具有重叠性。,4. 可溶性细胞因子受体(soluble cytokine receptor, sCKR) 1）作为相应细胞因子的运载体 2）与膜受体竞争配体,5. 细胞因子受体拮抗剂 例如IL-1R,四、 细胞因子作用的共同特点,多效性 一种CK可有多种功效 高效性 极微量CK显示明显的功效 局效性 作用方式：自分泌(autocrine) 旁分 泌(paracrine) 内分泌(endocrine) 短暂性：半衰期很短 复杂性：重叠性 、协同性 、拮抗性、双向性、网络性,主要方式,1pgmol干扰素能保护100万个细胞抵御1000万个病毒感染,（非特异性）,自分泌 旁分泌 内分泌,细胞因子 分泌方式,局部性,IL-2 IFN- TNF-,细胞因子的同源性与多源性,IFN-,T细胞,T细胞,NK细胞,IL-4,肥大细胞,Th细胞,细胞因子的多效性,细胞因子的协同性,IL-4 IL-5,细胞因子的重叠性,IL-2 IL-4 IL-5,多效性、网络性效应,五、 细胞因子的生物学作用,参与免疫细胞的分化和发育 参与免疫应答和免疫调节 介导天然免疫和炎症反应 刺激造血、参与免疫-神经-内分泌调节,（1）参与免疫细胞的分化和发育 SCF，IL-7，IL-3，GM-CSF，EPO等,M-CSF macrophage colony stimulating factor （巨噬细胞集落刺激因子） G-CSF granulocyte colony stimulating factor （ 粒细胞集落刺激因子） GM-CSF granulocyte-macrophage colony timulating factor（粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子） IL3 又称为多能细胞刺激因子（multi-CSF）能够刺激髓红 干细胞分化成髓系、巨核细胞和红母细胞。 SCF stem cell factor 干细胞细胞集落刺激因子 EPO erythropoietin 红细胞生成素,（2）参与免疫应答和免疫调节,参与免疫应答的细胞因子 IFN，IL-2参与细胞免疫应答 IL-4，IL-5，IL-6参与体液免疫应答 TNF参与细胞免疫应答的效应阶段 参与免疫调节的细胞因子 IFN，IL-2抑制IL-4，IL-5，IL-6产生 IL-4，IL-10抑制IFN、IL2产生,IL-10是重要的负调节因子,IL-2与T细胞免疫应答 参与T细胞免疫应答,干扰素 (interferon,IFN),干扰素的类型 型干扰素 干扰素 主要来源于单核-吞噬细胞 干扰素 主要来源于成纤维细胞 型干扰素 又称干扰素。 主要来源于活化的T细胞和NK细胞,干扰病毒在细胞内复制的细胞因子,干扰素的生物学活性,型干扰素 主要用于抗病毒感染 主要活性 抑制病毒复制,促进炎症 抑制多种细胞增殖,型干扰素 主要用于抗肿瘤和免疫调节 主要活性 激活吞噬细胞，NK细胞 促进T细胞分化、成熟 增强各类杀伤细胞的功能 促进细胞表达MHC分子,不良反应 发热,肿瘤坏死因子 (tumor necrosis factor,TNF),TNF 主要来源于单核-吞噬细胞 TNF 又称淋巴毒素（lymphotoxin，LT） 主要来源于活化的T细胞和NK细胞。,引起肿瘤出血坏死的细胞因子,（3）介导天然免疫和炎症反应,促炎细胞因子（pro-inflamatory cytokine） IL-1，IL-6，IFN，TNF，趋化因子(IL-8),诱导急性期蛋白产生（acute phase protein） 刺激下丘脑体温调节中枢产生发热反应 趋化并活化中性粒细胞，介导天然免疫和炎症反应,作用,细胞因子在炎症反应中的作用,CD54 ICAM,CD62E E选择素,血管内皮细胞,IL-8,IL-1 IL-6 TNF-,IFN- TNF-,IFN-,T细胞,单核细胞,中性粒细胞,巨噬细胞,血液,组织,IL-1 TNF-,促进白细胞游出血管到达炎症部位,生长因子 (growth factors,GF),TGF- transforming growth factor （转化生长因子 ） 功能 调节细胞生长和分化 抑制细胞毒性T细胞成熟 抑制巨噬细胞的激活,负调节因子,TGF-，神经生长因子，表皮生长因子，成纤维细胞生长因子，血管内皮细胞生长因子,六、细胞因子的效应机制,效应过程 1. CK-CKR 受体的聚合 2. 多聚受体启动胞内信号途径的激活、转导 活化转录因子转入核内 3. 进入核内的转录因子与相关基因的启动子或 增强子区域结合诱导基因表达。,通过细胞内信号转导，诱发一系列反应，产生细胞应答，发挥生物学效应。,细胞因子与靶细胞上的细胞因子受体高亲和力结合发挥作用,细胞因子作用的基本模式,1. CK-CKR 受体的聚合,启动胞内信号途径的激活、转导,活化转录因子转入核内,诱导基因表达,1、细胞因子与疾病的发生,细菌内毒素性休克： TNF，IL1 淋巴样及髓样肿瘤：骨髓瘤细胞与IL-6 免疫相关疾病： 器官移植排斥反应 免疫缺陷病 超敏