抗生素化疗药1磺胺药.pptVIP

化学治疗药物,(Chemotherapeutic Agents),化学治疗：对病原菌和其它病原性微生物、寄生虫及癌细胞所致疾病的药物治疗统称为化学治疗或称化学疗法。,金鸡纳树,炼丹术,砒霜,本章内容,磺胺类药物及抗菌增效剂 喹诺酮类药物 抗结核药 抗抗真菌药 抗病毒药 抗寄生虫药,理想的抗菌药物应具备以下条件：,对致病菌有高度的选择性； 细菌对其不易产生抗药性； 对机体的毒副反应少； 具有优良的药代动力学性质（如迅速吸收达到有效血药浓度、维持时间长等）； 性状稳定，不易被酸、碱、光、热及酶等破坏； 使用方便，价格低廉。,Magic Bullet,第一节 磺胺类药物及抗菌增效剂,Antibacterial Sulfonamides Agents and Antibacterial Synerists,sulfonamides,磺胺类药物,定义：具有对氨基苯磺酰胺基结构的合成药物。,发现,1908年，德国化学家在研究偶氮染料是首次合成了对氨基苯磺酰胺（磺胺）； 1932年，德国科学家发现磺胺米柯定 (盐酸盐为百浪多息，Prontosil)，可以使鼠、兔免受链球菌和葡萄球菌的感染； 通过构效关系研究，百浪多息中的对氨基苯磺酰胺结构才是药物的有效部分； 1935年，再次合成了对氨基苯磺酰胺（磺胺），并发现其在体内体外都有抗菌活性。而且从服用百浪多息病人的尿中分离出了乙酰-氨基苯磺酰胺 。,从副作用发现新药,A.恶心、呕吐、胃纳减退、腹泻、头痛等 B.过敏反应较为常见 C.中性粒细胞减少溶血性贫血及血红蛋白尿 D.肝脏损害。可发生黄疸，高胆红素血症和新生儿核黄疸 E.肾脏损害。可发生结晶尿、血尿、碱性尿,氢氯噻嗪,格列齐特,磺胺类药物的发现和研究对药物化学的意义,开创了化学治疗的新纪元 启示人们从体内代谢产物中寻找新药 开辟了一条从代谢拮抗来寻找新药的途径 启发人们从研究药物的副作用来发现新药,全身感染用药可分为,短效磺胺类（t1/224h）,短中效磺胺药,磺胺二甲嘧啶(SM2),磺胺嘧啶(SD),磺胺甲嘧啶（SM1）,三磺合剂,短中效磺胺药,磺胺异恶唑 (SIZ),磺胺甲恶唑(SMZ),磺胺乙基胞嘧啶,长效磺胺药,磺胺甲氧嘧啶 (SMD),磺胺多辛,肠道感染用药,柳氮磺胺吡啶,局部感染用药,磺胺嘧啶银(SD-Ag),磺胺醋酰钠(SA),命名,规定 ：磺酰胺基上的氮为 N1 芳香氨基上的氮为 N4 以苯磺酰胺为母核，注明取代基 以杂环为基础，并注明对-氨基苯磺酰胺基在杂环取代的位置,2-（对氨基苯磺酰胺基）嘧啶,N-2-嘧啶基-4-氨基苯磺酰胺,苯磺酰胺为母核,杂环为母核,SD,命名,5-甲基-3-（对氨基苯磺酰胺基）异恶唑,4-氨基-N-(5-甲基-3-异噁唑基)-苯磺酰胺,苯磺酰胺为母核,杂环为母核,SMZ,5-（对氨基苯磺酰氨基）-3，4-二甲基异恶唑,4-氨基-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-苯磺酰胺,SIZ,磺胺类药物的作用机制,Wood-Fields学说,磺胺类药物的抑菌作用是由于其能与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（PABA）产生竞争性拮抗，干扰细菌的酶系统对PABA的利用，阻断细菌四氢叶酸的合成，从而干扰细菌的正常生长所致。,谷氨酸,食物,+,二氢叶酸合成酶,二氢叶酸,四氢叶酸,二氢叶酸还原酶,二氢蝶啶,对氨苯甲酸,一碳单位,核酸合成,+, 磺胺类, 甲氧苄啶 （TMP),代谢拮抗,设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使之竞争性地和特定的酶相作用，干扰基本代谢物的被利用，从而干扰生物大分子的合成；或以伪代谢物的身分掺入生物大分子的合成中，形成伪生物大分子，导致致死合成（Lethal Synthesis），从而影响细胞的生长。,设计原理？,理化性质,磺酰氨基的性质 酸性： 由于磺酰基的强吸电子性，使N1上电子密度降低，易释出质子而呈酸性。N1上有吸电子基时，使酸性增强。 磺酰胺基比较稳定，不易水解。,名称 pKa 可 溶 于 SN 10.43 NaOH 溶液 SD 6.48 NaCO3 溶液 SA 5.38 NaHCO3 溶液 磺胺药物多难溶于水，利用其酸性可制成钠盐，配制成水针剂。 因其酸性多比碳酸弱（6.37），故配制水剂时，须防CO2。,近似四面体，硫原子处于中心位置，整个基团的电子极化度较小不易受到H+或OH-的进攻， 故不易水解,理化性质,重金属离子取代反应：磺酰胺基的原子可被银、钴、铜等离子 所取代，生成不同颜色的难溶性沉淀。,与硫酸铜的呈色 SA 蓝绿色沉淀 SD 黄绿色沉淀 紫色沉淀 SMZ 草绿色沉淀,药典规定的鉴别方法,理化性质,芳伯氨基的性质 碱性：由于对位磺酰胺基吸电子的影响，使芳氨基的碱性比苯胺还弱，虽能溶于矿酸中，但不能形成稳定的盐。,酸碱性,理化性质,芳伯氨基的性质 自动氧化： 一般游离子磺胺类药物不易发生自动氧化，而其钠盐则 较易发生氧化，尤其其在空气中受日光照射时易发生氧化变色，因此磺胺类药物的钠盐注射液需加抗氧剂，安瓿内充N2以隔绝空气。,理化性质,芳伯氨基的性质 重氧化偶合：磺胺药物在酸性溶液中，与亚硝酸钠定量地完成重氮化反应而生成重氮盐，故可用标准亚硝酸钠液进行滴定（药典含量测定方法）,合成,以磺胺嘧啶为例，用反合成分析法（或倒推法）来设计合成路线。,下面主要介绍两种合成方法： （1）对乙酰氨基苯磺酰氯法 乙酰苯胺与氯磺酸反应，引入磺酸基，然后与过量的氯磺酸反应，形成氯磺酰基，接着与相应的胺缩合，最后水解除去乙酰基，即得所需磺胺类药物。,磺胺甲噁唑 的合成,（1）对乙酰氨基苯磺酰氯法,（2）对氨基苯磺酰胺法,以对氨基苯磺酰胺与相应的卤代杂环反应，即得所需磺胺类药物。,磺胺类药物的构效关系,对氨基苯磺酰胺基是必需的基本结构，即苯环上的氨基与磺酰胺基必须处于对位，而邻位或间位异构体无抑菌活性。 芳伯氨基上的取代基对抑菌活性有较大的影响，多数磺胺药没有取代基，如有取代基者，必须在体内易被酶分解或还原为游离的氨基才有效，否则无效。,磺酰胺基单取代可使抑菌作用增强，而以杂环取代时抑菌作用明显增强，而双取代化合物一般活性丧失。 苯环被其它芳环取代或在苯环上引入其它基团，抑菌活性降低或丧失。 磺胺类药物的抗菌活性和解离常数pka值有密切关系，当pka值为67.4时抗菌作用最强。,磺胺类药物的构效关系,抗菌增效剂 Antibacterial synerists,是一类与某类抗菌药物配伍使用时，以特定的机制增强该类抗菌药物活性的药物。 抗菌增效剂是指抗菌药物和其他药物在一起使用时，所产生的治疗作用大于二个药物分别给药的作用总和。,磺胺甲恶唑+甲氧苄啶,复方新诺明,5:1,甲氧苄氨嘧啶,作用机理和构效关系,增效机制：与磺胺连用，使细菌代谢受到双重阻断 从概率角度：P1*P2=0.1*0.1=0.01，增加十倍,选择性：对二氢叶酸还原酶的差异 对人的亲和力是对细菌的10000至60000分之一，所以，毒性小,Trimethoprim的合成,+,甲氧丙氰,3，4，5-三甲氧基苯甲醛的另一种合成方法,以没食子酸为原料生成3，4，5-三甲氧基苯甲醛 3，4，5-三甲氧基苯甲醛与-甲氧