抗菌药物的规范与合理应用.ppt

抗菌药物的规范与合理应用,缪晓辉 教授 上海第二军医大学长征医院,2013.01.16 南通,我国医院抗生素使用现状,三级医院药品费用占医疗费用4060%，其中抗生素占3040，且逐年增长 21世纪初，我国抗菌药的年产量超过20万吨，大多在国内销售。抗菌药销量人均139克，相当于美国人均销量的10倍 抗菌药物门诊使用率超过30%， 门诊感冒患者75%使用抗菌药物 外科手术抗菌药物使用率高达97%，住院患者抗菌药物使用率是65%（英国是22%，各国平均水平为30%） 平均每年每人要“挂8瓶水”（国际上2.5瓶-3.3瓶） 我国可能是全球抗生素滥用最严重的国家,抗菌药物应用不合理的类型(835疗程分析),类型 构成（%） 1. 治疗病毒性或非感染性疾病 12.69 2. 用作退热药 8.98 3. 无预防用药的适应证 9.38 4. 选用的抗生素不恰当 5.87 5. 术前用药时间太长 22.04 6. 术后用药时间太长 29.82 7. 治疗疗程太短(频繁换药) 6.23 8. 治疗疗程太长 3.35 9. 伍用3种以上抗生素无协同作用或有禁忌 1.20 10. 严重不良反应 1.44 合计 100,滥用抗生素案例分析, ,不合理使用抗菌药物的表现,无指征的预防用药 无指征的治疗用药 抗菌药物品种选择错误 抗菌药物剂量的选择错误 给药途径不合理 给药次数不合理 给药的疗程不合理, ,国家卫生部抗菌药物临床应用指导原则，2004,案例（一）,患者男性，55岁，因发现颈部肿块1个月，住上海某三甲医院耳鼻咽喉科，入院后检查肿瘤性质不能确定。在局部麻醉下实施肿块切除加“局部淋巴结清扫术”。手术时间1.5个小时，术前30分钟静脉推注头孢他啶2克。手术后每日两次静脉滴注头孢他啶，每次4克（总量8克），共使用10天后出院。出院时带一周量口服红霉素。患者8年前有恶性淋巴瘤史，化疗一年后治愈。, ,案例分析问：,预防性应用抗生素是否规范？ 抗生素种类的选择是否合理？ 抗生素使用途径是否恰当？ 抗生素使用疗程是否合适？ “降阶梯”疗法是否适用？, ,关于外科手术中预防性使用抗生素,外科手术预防用药目的：预防手术后切口感染，以及清洁-污染或污染手术后手术部位感染及术后可能发生的全身性感染。 清洁手术：手术野为人体无菌部位，局部无炎症、无损伤，也不涉及呼吸道、消化道、泌尿生殖道等人体与外界相通的器官。手术野无污染，通常不需预防用抗菌药物。, ,国家卫生部抗菌药物临床应用指导原则，2004,关于外科手术中预防性使用抗生素,仅在下列情况时可考虑预防用药： 手术范围大、时间长、污染机会增加； 手术涉及重要脏器，一旦发生感染将造成严重后果者，如头颅手术、心脏手术、眼内手术等； 异物植入手术，如人工心瓣膜植入、永久性心脏起博器放置、人工关节置换等； 高龄或免疫缺陷者等高危人群。, ,国家卫生部抗菌药物临床应用指导原则，2004,关于抗生素使用方案的制订,抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订 根据病原菌、感染部位、感染严重程度和患者的生理、病理情况制订抗菌药物治疗方案，包括抗菌药物的选用品种、剂量、给药次数、给药途径、疗程及联合用药等。, ,国家卫生部抗菌药物临床应用指导原则，2004,关于抗生素的降阶梯治疗,降阶梯治疗（De-Escalation Therapy）：2001年提出，为危重感染患者的起始适当的经验性治疗策略 降阶梯治疗的思路： 初始即选用单一、广谱、强效抗生素，以尽量覆盖G-与G+菌所有可能引起感染的致病菌，迅速控制感染。“一步到位，重拳出击” 4872h后，临床症状改善、病情得到控制，再根据细菌学检测与药敏结果调整抗生素的使用，使之更具针对性。, ,国家卫生部抗菌药物临床应用指导原则，2004,本案例属于典型的滥用抗生素,预防性应用抗生素是否规范？ 抗生素种类的选择是否合理？ 抗生素使用途径是否恰当？ 抗生素使用疗程是否合适？ “降阶梯”疗法是否适用？, ,否！,否！,否！,否！,否！,长征医院合理使用抗生素专家委员会,成立于2002年 主任：缪晓辉（业务副院长兼感染科主任） 副主任：刘皋林（药材科主任）、修清玉（呼吸科主任） 成员：呼吸科主任、 ICU主任、普通外科主任、检验科主任、心胸外科主任、麻醉科主任，医教部医疗科科长、助理员等参与管理 隶属关系：医疗部，独立于药事委员会之外, ,案例（二）,患者男性，35岁，持续高热、寒战2周，最高体温达40，伴胸部散在皮疹，白细胞总数降低，肥达试验阳性，未作血液、骨髓或其他体液细菌培养。确诊为“伤寒”，静脉滴注环丙沙星20天后体温曾降至38以下，继续抗感染治疗一周，体温仍在38 39之间，并出现转氨酶轻度异常、间接胆红素轻度升高、血红蛋白下降。患者主动要求转院。2000年9月入我院感染科进一步诊治。入院后查体除体温升高外，未发现可资诊断或鉴别诊断的症状和体征。, ,案例分析问：,诊断是否有误？ 诊治过程是否有误？ 经验性使用抗抗药物是否合理？ 疗程是否恰当？治疗方案更改是否及时？ 是否构成医疗事故？是否应该追究法律责任？, ,关于伤寒的诊断,伤寒是由沙门菌（伤寒杆菌）感染引起的急性消化道传染病，典型表现为持续高热、相对缓脉、肝脾肿大和玫瑰疹 确诊有赖于典型的临床表现和相关检验 发病1周后血液培养细菌阳性率高达80% 骨髓培养细菌阳性率达90%，且病程和抗菌药物应用的影响较小 粪、尿、胆汁等细菌培养均有较高阳性率 肥达试验假阳性和假阴性均较高，不做参考（并非“仅供参考”）, ,关于喹诺酮类抗菌药物, ,一类全合成的抗菌药，通过干扰拓扑异构酶，及DNA旋转酶，阻碍细菌DNA的合成 是广谱杀菌剂，有抗生素后续作用(PAE) 有四代产品，不同代产品的抗菌谱有别 口服生物利用度较高，分布广，胞内穿透力强 影响骨骺发育，儿童小儿（18岁以下），孕妇不宜应用,常用品种名称 药效学特点 第三代 对G-杆菌具强大抗菌活性，对G+球菌亦有良好作用 培氟沙星 半衰期较长，可透过血脑屏障 氧氟沙星 口服吸收好，抗菌活性强 环丙沙星 抗菌活性强于氧氟沙星 左氟沙星 抗菌活性强于氧氟沙星 司帕沙星 对G+球菌、衣原体、支原体及分枝杆菌的作用加强 第四代 对G+球菌和厌氧菌的抗菌活性得到增强 格帕沙星 对耐青霉素肺炎链球菌的作用增强 加替沙星 对粪肠球菌、屎肠球菌的抗菌活性强于第三代药物,常用喹诺酮类药物药效学比较,其实我不仅仅想说喹诺酮, ,此病例在不到一个小时之内被确诊为恶性疟疾 重要流行病学史都可以忽略，何谈合理使用抗生素？ 病因不明、病原体不明，何谈合理使用抗生素？ 经验用药？若没有足够的经验，还依赖所谓“经验” 可以不做细菌培养吗？ 20天抗菌治疗无效还应该继续吗？ 近30天抗菌治疗无效还应该继续吗？ 对抗生素的特性知多少？,经验性使用抗生素的概念, ,经验性使用抗生素的原则： 根据病情决定是否必须经验用药 根据感染部位决定选择可能的感染病原体 根据推断的病原体决定抗生素的选择 根据本地区本医院该病原体耐药情况决定抗生素的选择 细菌培养和药敏结果报告后： 如果治疗有效，可以不改变治疗方案 如果治疗无效，应根据药敏结果及时调整方案,关于经验性抗生素治疗： 指导原则怎么说,危重患者在未获知病原菌及药敏结果前，可根据患者的发病情况、发病场所、原发病灶、基础疾病等推断最可能的病原菌，并结合当地细菌耐药状况先给予抗菌药物经验治疗，获知细菌培养及药敏结果后，对疗效不佳的患者调整给药方案。 经验性使用抗生素不是、或不完全是、或完全不是凭个人经验用药 你有足够的经验吗？, ,国家卫生部抗菌药物临床应用指导原则，2004,下述情况该如何选药？,败血症患者 社区获得性肺炎患者 医院获得性肺炎患者 单纯性尿路感染患者 中枢神经系统感染患者 腹腔或盆腔细菌感染患者 前列腺炎患者 螺旋体感染 , ,下述情况该如何选药？,婴幼儿和儿童细菌感染 孕妇和哺乳期妇女感染 老年人细菌感染 有肾脏基础疾病者感染 有肝脏基础疾病者感染 免疫功能缺陷者感染 外科手术预防性使用抗生素 非外科手术预防性使用抗生素, ,以上都是抗细菌感染的经验而必须形成的经验用药,关于不规范使用抗生素 管理办法怎么说？,第二条：抗菌药物是指治疗细菌、支原体、衣原体、立克次体、螺旋体、真菌等病原微生物所致感染性疾病病原的药物，不包括治疗结核病、寄生虫病和各种病毒所致感染性疾病的药物以及具有抗菌作用的中药制剂。 第四十六条 医师出现下列情形之一的，医疗机构应当取消其处方权： （一）抗菌药物考核不合格的； （二）限制处方权后，仍出现超常处方且无正当理由的； （三）未按照规定开具抗菌药物处方，造成严重后果的； （四）未按照规定使用抗菌药物，造成严重后果的； （五）开具抗菌药物处方牟取不正当利益的。, ,国家卫生部抗菌药物临床应用管理办法，2012,诊断是否有误？ 诊治过程是否有误？ 经验性使用抗菌药物是否合理？ 疗程是否恰当？治疗方案更改是否及时？ 是否构成医疗事故？是否应该追究法律责任？,本案例纯属滥用抗生素, ,是！,是！,是！,否！,否！,案例（三）,患者，男性，59岁，确诊右侧肝管上皮细胞癌，于2003年10月1日在上海市某三级甲等医院行肿块切除术。术后留置引流导管，术中使用哌拉西林预防感染，并维持使用2天。术后第4天患者体温开始升高，达38.3，白细胞计数30109/L,换用头孢哌酮/舒巴坦，用药后3天体温呈下降趋势，日最低体温达37.3，最高不超过38。但在治疗后第5天，即术后第9天体温升高至39，日最低体温不低于38。院内外多次会诊，认为存在革兰阴性菌感染，改用泰能治疗，当天体温旋即升至39.5，次日仍维持高温，遂停止使用泰能，次日体温降至38.8左右。此间血液和胆汁引流液细菌培养结果显示大肠埃希菌、肠球菌、铜绿假单胞菌阳性。, ,案例（三）,几个情况引发我重视： 患者主要表现为体温升高，体温在38左右，不伴寒战，无规律性；无其他特殊主诉 自我感觉较好，每天能慢步行走1个小时以上，要求改流质饮食为馒头 白细胞计数恢复到正常范围之内 眼观胆汁引流液清亮 两次更换为泰能后曾出现体温更高, ,案例（三）,会诊结果： 我的建议：停止使用所有抗菌药物，包括抗真菌药物 另一专家的意见：加强抗感染，联合使用抗生素，覆盖肠球菌、G-菌和厌氧菌。建议：氨基糖苷类+磷霉素+甲硝唑 处理结果： 接受另一专家建议，但3天后体温不降且上升 “无奈”？接受我的建议，2天后体温下降，3天后体温正常, ,案例分析问：,会诊前抗菌药物是否合理？ 会诊时患者的病情处于什么状态？ 会诊后联合应用抗生素的理由是否充分？ 对抗生素不良反应的了解是否充分？, ,几点思考：,临床思维与“实验室思维”的异同与统一 抗生素学或微生物学如何与临床感染病学相结合？ 如何将治病的整体观体现于抗菌药物的合理应用？ 如何充分和准确利用病原学诊断结果 取舍会诊意见的依据和标准是什么？ 是否了解抗生素相关药热？, ,关于抗生素相关药物热,抗菌药物所致药物热与变态反应有关 以型变态反应即免疫复合物型为主，也可能为型或型变态反应。依据： 药热与抗菌药物的药理特性无关，可为速发，也可为迟发； 药热的发生率与抗菌药物用量无线性关系； 停药后的较短时间内药热消失； 某种抗菌药物仅在少数病人产生药热，可能与特异体质有关； 药热常与皮疹同时出现。, ,关于抗生素相关药物热,抗生素相关药热的处理 感染已控制的单纯性药热，必须停止使用中的抗菌药物，无须特殊处理。一般在停药后3天内体温可以完全恢复正常。 停止使用抗生素的两个前提： 有足够的证据表明感染已被有效控制 不能用其他原因来解释当前的发热 关键在于必须对“药热”做出准确的判断 药热并不罕见。我科统计：10%！, ,本案例属于不合理使用抗生素, ,是！,会诊前抗菌药物是否合理？ 会诊时对患者的病情把握是否准确？ 会诊后联合应用抗菌药物的理由是否充分？ 对抗生素不良反应的了解是否充分？,是和否！,否！,否！,案例（四）,2003年5月6日至5月12日，北京小汤山医院（诊治SARS的临时医院），每一个病区配发了“协定处方”， 每一个新入院的能够口服药物的患者的治疗用药中必须包含：利巴韦林、阿奇霉素和环丙沙星。在一次专家组成员的例会上，我对此协定处方提出质疑。随后取消该协定处方。, ,案例分析问,协定处方是否符合国家处方相关管理规定？ 2003年5月份SARS的病因或病原是否已经明确？ 初始联合使用阿奇霉素和环丙沙星是否属于预防用药？是否规范？ 阿奇霉素和环丙沙星以治疗细菌感染为目的？ 阿奇霉素和环丙沙星联合用药是否规范？, ,关于“传染性非典型肺炎”,2003年3月22日香港大学最先宣布分离出一种未知的冠状病毒。可能是SARS的病原体 NJEM、Lancet随后发表了SARS相关病原的论文 4月12日加拿大BC肿瘤研究所基因组科学中心首先完成了该病毒的全基因组测序 4月16日WHO正式宣布导致严重急性呼吸道综合症（SARS）的病原体为SARS冠状病毒, ,关于“传染性非典型肺炎”,发热、咳嗽（干咳）、白细胞减少 可以为自限性过程（自愈） 早期抗病毒治疗有一定效果 肺损害，严重者ARDS 多个脏器损害，严重者多脏器功能衰竭（MODS） 适时、较大剂量糖皮质激素治疗有效：控制病情进展，减低病死率 后期可合并细菌和/真菌感染 继发感染者抗细菌或真菌治疗, ,关于抗菌药物的适应证 指导原则,根据患者的症状、体征及血、尿常规等实验室检查结果，初步诊断为细菌性感染者以及经病原检查确诊为细菌性感染者方有指征应用抗菌药物；由真菌、结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次体及部分原虫等病原微生物所致的感染亦有指征应用抗菌药物。缺乏细菌及上述病原微生物感染的证据，诊断不能成立者，以及病毒性感染者，均无指征应用抗菌药物。, ,国家卫生部抗菌药物临床应用指导原则，2012,关于抗菌药物的适应证 指导原则,抗菌药物的联合应用要有明确指征：单一药物可有效治疗的感染，不需联合用药，仅在下列情况时有指征联合用药。 原菌尚未查明的严重感染，包括免疫缺陷者的严重感染。 单一抗菌药物不能控制的需氧菌及厌氧菌混合感染，2种或2种以上病原菌感染。 单一抗菌药物不能有效控制的感染性心内膜炎或败血症等重症感染。 需长程治疗，但病原菌易对某些抗菌药物产生耐药性的感染，如结核病、深部真菌病。 由于药物协同抗菌作用，联合用药时应将毒性大的抗菌药物剂量减少。, ,国家卫生部抗菌药物临床应用指导原则，2012,本案例属于典型的滥用抗生素 预防、治疗和联合皆无指征,协定处方是否符合国家处方相关管理规定？ 2003年5月份SARS的病因或病原是否已经明确？ 初始联合使用阿奇霉素和环丙沙星是否属于预防用药？是否规范？ 阿奇霉素和环丙沙星以治疗细菌感染为目的？ 阿奇霉素和环丙沙星联合用药是否规范？, ,否！,是！,否！否！,否！,否！,滥用抗生素最常见和最严重的症候群,上呼吸道感染：大多为病毒感染 急性腹泻：大多为病毒感染，部分为毒素所致 不明原因发热：滥用不低于50% 支气管哮喘：外源性和内源性 各种非感染性炎症：胃炎可用抗生素, , ,不明原因发热病因构成,滥用抗生素后果严重, ,美丽又令人惋惜的21名聋哑儿童, ,18名系使用氨基糖苷类抗生素致聋！,不合理使用抗生素的后果,诱导细菌耐药和增加耐药发生率 直接导致组织器官损伤 增加组织器官损伤的发生率和严重程度 增加感染或非感染疾病的死亡率 增加直接和间接医疗费用 浪费医疗资源 恶化医患矛盾, ,关于产NDM-1细菌,产NDM-1细菌：全称“产型新德里金属-内酰胺酶（New Delhi Metallo-lactamase 1, NDM-1）肠杆菌科细菌”。是一种对多种抗菌药物广泛耐药的细菌，主要为大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌 特点： 属于肠杆菌科细菌，致病力与普通肠杆菌科细菌没有差别； 由于产生NDM-1导致广泛耐药，为“泛耐药菌”； 主要导致医院感染； 源于南亚地区，已在全球播散。, ,产NDM-1细菌的发现,2008年在一位印度裔瑞典尿路感染患者中发现对碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌，该菌对所有-内酰胺类抗菌药物耐药，对环丙沙星也不敏感，仅对多粘菌素E敏感； 该患者有多年糖尿病和中风史，经常往返于印度和瑞典之间，此前4月曾因臀部脓肿在印度住院治疗，其后回到瑞典，因尿路感染再度入院； 这株细菌携带一种新型金属-内酰胺酶，研究人员根据患者感染地命名这种酶为NDM-1。,NDM-1属于-内酰胺酶,金属碳青霉烯酶：活性部位需要有锌离子结合，包括：NDM-1、IMP、VIM、GIM、SIM、SPM等型别。,非金属碳青霉烯酶：活性部位不需要金属离子存在，包括OXA(D类)、KPC（C类）代表酶。,Enterococcus faecium Staphylococcus aureus Clostridium difficile Acinetobacter baumanni Pseudomonas aeruginosa Enterobacteriaceae,IDSA Report. Clin Infect Dis 2009;48 :1-12.,谁也不能逃脱：人，抑或细菌, ,感染可怕，耐药更可怕,1999年世界因感染死亡人数为2000万，其中 40%死于耐药菌感染！, ,MRSA在全球流行, ,Diekema DL，et al. Clin Infect Dis. 2001；32：S114,上海4年分离的肺炎支原体耐药情况, ,Liu Y.et al.Antimicrob Agents Chemother,2009,部分国家肺炎链球菌对红霉素耐药情况, ,来自2004年的一项协作研究,2007年2011年全国主要耐药检出情况, ,汪复，等：中国感染与化疗杂志，2008-2012,2007年2011年全国主要耐药检出情况, ,汪复，等：中国感染与化疗杂志，2008-2012,2007年2011年全国主要耐药检出情况, ,汪复，等：中国感染与化疗杂志，2008-2012,2007年2011年全国主要耐药检出情况, ,汪复，等：中国感染与化疗杂志，2008-2012,2008年至2011年全国泛耐药G-菌检出率, ,汪复，等：中国感染与化疗杂志，2012,产与不产ESBLs大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌 感染的后果比较,Cosgrove, et al.Clinical Infectious Diseases 2006; 42:S829, ,肖永红 等，抗生素类药物滥用公共问题研究，2008,耐药与未耐药感染的结局, ,抗菌药物常见严重不良反应,青霉素过敏 四环素牙齿 喹诺酮与骨骺发育 大环内脂与肝损害 氨基糖苷类与肾损害和听神经损害 万古霉素的肾损害 两性霉素B的肾损害 氯霉素骨髓抑制、灰婴综合征 乙胺丁醇引起视神经损伤, ,应用抗生素须知的一些情况,林可霉素与麻醉药的关系 用药后不能喝酒的抗生素 乙胺丁醇引起视神经损伤 亚胺培南不能用于中枢神经系统感染 儿童药物代谢 老年人药物代谢 孕妇和哺乳期妇女 药物疹 药物热, ,遏制抗生素滥用的几点建议, ,主观合理应用抗菌药物须知,感染的情况：感染部位、范围、轻、重、急性、慢性、初发、再发、院内、社区获得 病人的情况： 病人的生理学特点（年龄、性别、体重、妊娠、哺乳等） 病理学特点（有无基础疾病，肝肾功能等、免疫状况） 病原体的情况： 推断的感染病原体（临床推断、本地本院病原流行和耐药情况） 培养得知的病原体和药物敏感性 抗菌药物的情况：抗菌谱、有效性、耐药性、安全性、价格 指南（共识）和法规的要求,治理滥用需要管理和法规,抗菌药物临床应用管理办法的有效执行必将产生强大的制约效果 国家和省市药品基本目录同样具有约束力 谨防抗菌药物应用的分级管理制度被突破或流于形式 必须加强全员对指导原则和管理办法学习和培训 督促、检查、奖惩和法办“四结合” 充分利用多种信息管理系统和平台 抗菌药物指导专家组一定要建立, ,治理滥用需要掌握相关知识和信息,必须掌握规范和合理应用抗菌药物的基本概念 必须掌握常用抗菌药物的基本特性和应用方法 抗菌药物的抗菌谱 抗菌药物药代动力学和药效学 药物间的相互作 严重和常见不良反应及其规避和处理 感染者的个体差异和组织器官差异 应当掌握细菌耐药的形成机制和常规监测手段 必须重视耐药细菌医院感染的危害及防控措施, ,治理滥用需要掌握相关知识和信息,必须掌握规范和合理应用抗菌药物的基本概念 必须掌握常用抗菌药物的基本特性和应用方法 抗菌药物的抗菌谱 抗菌药物药代动力学和药效学 药物间的相互作 严重和常见不良反应及其规避和处理 感染者的个体差异和组织器官差异 应当掌握细菌耐药的形成机制和常规监测手段 必须重视耐药细菌医院感染的危害及防控措施, ,抗菌药物的概念,抗感染药物（anti-infective agents)：治疗各种病原体（病毒、衣原体、支原体、立克次体、细菌、螺旋体、真菌、寄生虫）所致感染的各种药物。 抗微生物药物（anti-microbial gents)：是用于治疗病原微生物感染性疾病的药物，能抑制或杀灭病原微生物，包括抗细菌、真菌和病毒的药物。 抗生素（antibiotics)：是指由放线菌或霉菌在其代谢过程中产生的对其它病原体有杀灭或抑制作用的物质。 抗菌药物（antibacterial agents)：是指对机体内致病的细菌和真菌有杀灭或抑制作用的药物。包括抗生素和人工合成的化学药物,临床常用抗菌药物种类, ,抗菌药物抗菌作用机制, ,细菌耐药的概念,多重耐药（multiple drug resistance, MDR）: 指细菌同时对三种以上结构不同（作用机制不同）抗菌药物中的一种耐药，如头孢菌素、喹诺酮类、氨基糖苷类； 泛耐药（pan-drug resistance, PDR）：细菌对本身敏感的所有药物耐药； 超级细菌（superbug）:并非科学概念，一般指PDR与部分MDR，没有确切定义，如： MRSA VRSA VRE ESBL 产碳青霉烯酶肠杆菌（包括产NDM-1细菌）,药敏试验结果的解释,敏感：使用常规剂量后，其平均血药浓度已超过MIC5倍 中介：使用较大剂量后，其平均血药浓度相当于或略高于MIC 耐药：使用大剂量后，其平均血药浓度仍达不到抑杀该菌所需的MIC,细菌耐药机制,产生灭活酶：改变抗生素结构使其灭活 改变靶位蛋白：改变细菌细胞内与抗生素作用靶位，使细菌对该抗生素不再敏感，但仍能发挥其正常功能 减少抗生素在菌体内的集聚 改变外膜通透性，减少抗生素进入 主动增加抗生素外排 产生细菌生物被膜, , ,细菌耐药机制,治理滥用需要掌握相关知识和信息,必须掌握规范和合理应用抗菌药物的基本概念 必须掌握常用抗菌药物的基本特性和应用方法 抗菌药物的抗菌谱 抗菌药物药代动力学和药效学 药物间的相互作 严重和常见不良反应及其规避和处理 感染者的个体差异和组织器官差异 应当掌握细菌耐药的形成机制和常规监测手段 必须重视耐药细菌医院感染的危害及防控措施, ,关于抗菌谱,革兰阳性菌 革兰阴性菌 厌氧菌 真菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次体、某些原虫、结核菌 耐药菌, ,抗菌药物的PK/PD,药代动力学（Pharmacokinetics，PK）：研究抗菌药物的吸收、分布和清除特征，其决定药物在血清、体液和组织中浓度的时间过程，这一过程与药物的剂量有一定关系 药效动力学（Pharmacodynamics，PD）：研究药物的作用机制以及药物浓度与药物效果、药物毒性的关系。抗菌药物活性变化的时间过程与临床疗效直接相关，其决定获得成功治疗的给药剂量和给药方法 临床合理用药，需将药代动力学和药效动力学两者结合起来考虑, ,药动学/药效学相关性模式图,80,血清游离抗生素 的浓度,高于MIC 的时间,高于MIC 的时间,时间,时间,血清游离抗生素 的浓度,MIC,MIC,“高于MIC的时间” 随细菌耐药性的变化而变化,抗生素后效应 (Postantibiotic effect,PAE),指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物浓度下降至低于MIC或清除后，细菌的生长仍然受到 持续的抑制效应。 反映抗菌药物对细菌的持续作用，故而又称持续效应（persistent effect） 对G+菌，所有抗生素都有PAE，对G-菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药都有PAE。故-内酰胺类对其所作用细菌无PAE或很短，但碳氢酶烯类对铜绿假单胞菌的PAE较长,抗生素后白细胞活性增强效应 （Postantibiotic leukocyte enhancement,PALE）,某些抗菌药物作用后，白细胞吞噬活性或胞内杀菌作用表现出明显的增强，这可视作另一种形式的PAE，表现为体内和体外的PAE延长。如氨基糖苷类和喹诺酮类治疗G-菌感染时常可使PAE延长一倍,抗菌药物的杀菌作用特性与PK/PD参数,机体自然生理屏障影响抗菌药物疗效,血脑屏障： 多数抗菌药物脑脊液浓度很低 脂溶性溶性较高、非极性、蛋白结合率低者易通过血脑屏障 炎症时血脑屏障通透性可增加 胎盘屏障： 几乎所有抗菌药物都能穿透胎盘屏障进入胚胎循环 在妊娠期应避免使用对胎儿发育有影响的抗菌药物 如：氯霉素、氨基糖苷类、四环素类、磺胺类、氟喹诺酮类、利福平等,机体自然生理屏障影响抗菌药物疗效,骨组织分布： 氟喹诺酮类、磷霉素类、林可霉素/克林霉素等少数药物可在骨组织中达到有效浓度 前列腺分布： 氟喹酮类、大环内酯类、SMZ/TMP、四环素类在前列腺液或组织中可达有效浓度 浆膜腔和关节腔： 抗菌药物全身用药后大多可分布至各体腔和关节腔中，但 不易透过包裹性积液或厚壁脓腔,FDA分类 抗微生物药,A. 在孕妇中研究证实无危险性,B. 动物中研究无危险性，但人类 研究资料不充分，或对动物有 毒性，但人类研究无危险性,青霉素类 头孢菌素类 青霉抑制剂 氨曲南 美罗培南 厄他培南,红霉素 阿奇霉素 克林霉素 磷霉素,两性霉素B 特比奈芬 利福布丁 乙胺丁醇 甲硝唑 呋喃妥因,C. 动物研究显示毒性，人体研究 资料不充分，但用药时可能患 者的受益大于危险性,亚胺培南 氯霉素 克拉霉素 万古霉素,氟康唑 伊曲康唑 酮康唑 氟胞嘧啶,磺胺药 氟喹诺酮 利奈唑胺,乙胺嘧啶 利福平 异烟肼 吡嗪酰胺,D. 已证实对人类有危险性，但仍 可能受益多,氨基糖苷类 四环素类,X. 对人类致畸，危险性大于受益 奎宁 乙酰异烟胺 利巴韦林,妊娠期应用抗微生物药的危险性分类,哺乳期不应服用或服用后宜停止哺乳的药物 磺胺药异烟肼：在乳汁中浓度与母血中相等 氯霉素四环素红霉素：乳汁中浓度约为母血浓度的1/2 哺乳期可应用的抗菌药物 青霉素头孢菌素类：乳汁中浓度较低 氨基糖苷类：在乳汁中有一定浓度，但乳儿肠道基本不吸收,哺乳妇女使用抗菌药物,小的生理特点： 体内酶系统不足或缺乏 血浆蛋白与药物的结合能力弱，游离药物多 细胞外液容积较大 肾功能发育不全 小儿应用抗菌药物的注意点： 首选-内酰胺类抗生素 青霉素过敏者可选用大环内酯类 不用氨基糖苷类氟喹诺酮类（？）；不用氯霉素、磺胺药,小儿使用抗菌药物,老年人使用抗菌药物,老年人生理特点 肝解毒功能降低，肾功减退，半减期长，血浓度高 组织退化、防御功能低，胃、尿、胆汁中常含菌 水含量减少，药物在脂肪中浓度高 白蛋白减少，游离药物多 老年人使用抗生素 宜用杀菌剂 尤其要避免肾毒性药物，剂量宜低、分次给药 不良反应发生率增多，且不易发现 注意水电解质和酸碱平衡,根据抗菌药物性质确定联合应用的组合,第一类，繁殖期杀菌剂：如青霉素类、头孢菌素类、氟喹诺酮类 第二类，静止期杀菌剂：如氨基苷类、多粘霉素类 第三类，快效抑菌剂：如大环内酯类、四环素类、氯霉素类 第四类，慢效抑菌剂：如磺胺药 第一类与第二类合用常可获得协同作用 第三类与第一类合用有导致后者活性减弱的可能 第三类与第二类可获得累加或协同作用 第三与第四类可获得累加作用,抗菌药物的应用疗程,抗菌药物的疗程因不同感染而异，一般宜用至体温正常、症状消退后7296h。 败血症（血流感染）宜至症状消退和迁移性病灶消除后12w 感染性心内膜炎宜46