注射用重组尿酸氧化酶介绍.doc

注射用重组尿酸氧化酶项目介绍注射用重组尿酸氧化酶介绍一、项目概述l 名 称：注射用重组尿酸氧化酶（Injectable Recombinant Urate Oxidase）l 类 别：治疗用生物制品七类新药l 来 源：自主创新l 适 应 症：高尿酸血症的治疗和预防（预防和治疗淋巴瘤和白血病引起的高尿酸血症，痛风性高尿酸血症）l 制剂形式：注射用冻干粉针剂（1.5mg/支）l 使用剂量：0.2mg/kg，静脉滴注l 临床批件：2008L03247二、立项依据1、高尿酸血症的介绍1.1 概念：高尿酸血症是指血液中尿酸含量大于超过420mol/L (7.0mg/dL)，高尿酸与糖尿病、高血压、肥胖或高胆固醇血症等几乎所有的成人病都有密切的关系。也可能导致肾障碍、动脉硬化、脑中风、心脏病等严重的疾病，因此是非常重大的代谢异常症状。1.2 因素：目前医学和高尿酸血症有关的疾病有先天性遗传性和获得性两种，先天性主要是遗传缺乏各种酶，以及多囊肾，唐氏综合症等；而后天获得性的情况比较多，如饮食（饮酒、高嘌呤食物的摄入）、肿瘤化疗以后引起的核酸代谢崩解、痛风、代谢紊乱综合症（糖尿病、高甘油三脂）、牛皮癣、骨髓与淋巴组织增值紊乱、器官移植、肿瘤、药物性的、慢性肾衰、铅中毒、肉瘤、手术后的脱水、妊娠血毒症等。2、现行高尿酸血症治疗方案及其存在的问题2.1、肿瘤化疗后核酸代谢崩解目前控制肿瘤高尿酸血症的办法有饮食控制、水合、碱化酸毒症、血透、别嘌呤醇和尿酸氧化酶利尿等手段。但是别嘌呤醇抑制黄嘌呤氧化酶的活性，阻滞了黄嘌呤和次黄嘌呤转化为尿酸，干扰6-巯基嘌呤的代谢，增加了肾脏排泄尿酸前体（次黄嘌呤和黄嘌呤）的负荷，影响肿瘤的治疗。与次黄嘌呤不同，黄嘌呤在尿中比尿酸难溶。有时别嘌呤醇治疗的病人也可出现黄嘌呤肾病和结石。此外，对于病人体内存留的尿酸的排泄，使用别嘌醇治疗无效。对于急性高尿酸血症病人，别嘌呤醇因为起效时间长而使病人不能及时得到治疗。2.2、痛风目前痛风治疗主要使用痛风炎症干扰药物和降尿酸化学药，代表性药物有秋水仙碱、非甾体抗炎药、肾上腺皮质激素、尿酸促排药、抑制尿酸生成药。秋水仙碱具有缓解痛风炎症的特异性，通常是小剂量多次口服用药，但该药有严重的胃肠道反应。其它抗炎药也都起到改善症状的作用，但副作用都很大。丙磺舒、苯磺唑酮、痛风利仙是常用的促尿酸排泄药物，别嘌呤醇抑制尿酸的形成，这些药都需要服用较长时间来维持治疗效果，它们的副作用发生率相同，而以别嘌呤醇最严重，常发生别嘌呤过敏综合症，这些患者死亡率达27.5%。3、尿酸氧化酶的研究和应用的情况3.1、国外应用情况 早在1974年（Current Rheumatology Reports 2001,3: 2935）使用微生物提取的尿酸氧化酶治疗痛风，但是，由于当时使用的酶是从微生物Asperigellas flavus中提取的，纯度不高，难于控制，在使用中产生各种各样的副作用，2001年、2002年先后在欧洲和美国上市了基因重组的Asperigellas flavus尿酸氧化酶在高尿酸血症的预防和治疗（肿瘤化疗高尿酸血症的治疗和预防），和传统的治疗药物相比，有起效快、药效明显、副作用小、药物相互反应限制少、治疗周期短等特点。在痛风方面也有使用的报道，目前已经使用在器官移植引起的痛风治疗（Rev Rhum Engl Ed. 1995 May;62(5):392-4.），也有在其它因素引起的痛风中的使用（Annals of the Rheumatic Disease 2005:64;516），评价良好。3.2、国内国内目前仅限于检测试剂盒的使用，药品的使用还没有上市，因此，这方面目前还是空白。北京双鹭开发了假丝酵母尿酸氧化酶，其氨基酸序列和国外上市的品种相比，有50左右的氨基酸序列差异。4、本公司对该产品的设计本公司利用基因重组手段，构建了尿酸氧化酶大肠杆菌高效表达体系，目标蛋白序列和国外已上市品种相同，药效相当，在国外已批准适应症的基础上，调整了适应症的范围（高尿酸血症），使它的应用范围更加广泛，市场会更大！三、本项目特色1、技术优势1.1、表达体系：大肠杆菌表达，生产周期短，成本低。1.2、产 量：每升发酵液可得目标蛋白0.15克。1.3、生物活性：与国外同类产品相当，酶比活性达每毫克18.2活性单位。2、取得成果2.1、专利本公司就该项目已经申请并获得受理专利三项，申请号为：专利申请号(公开号)专利名称法律状态ZL200410017948.4一种黄曲霉尿酸氧化酶的制备方法授权200510050354.5含有尿酸氧化酶的药用制剂实审200610049079.2尿酸氧化酶的酶活性分析方法公开本项目不但不侵犯已上市产品的专利要求，同时又有自主知识产权，大大的保护了产品，使以后的产品市场得到保证。2.2、荣誉该项目获得2004年国家科技部中小企业技术创新基金（小额资助）的立项资助和2005年杭州市医药产业发展资金立项支持。2.3、阶段成果与2006年7月获得SFDA申请临床研究受理。2007年9月6日发补。3、项目优势3.1、目前该项目在国内属于首创，填补国内空白。3.2、项目本身疗效明确，属于客观评价指标（以尿酸的降低为评价指标），快速显效（注射 后4个小时开始起效，24小时后一般可以降到正常水平）。降低了项目开发过程中的评价时间和临床研究时间。3.3、大肠杆菌表达体系使生产工艺简单化。国内从事生物制品冻干生产的企业都能够满足设备和工艺的要求，即使新建厂也大大降低了开办费用，降低了产业化的成本，为开拓市场奠定了竞争优势。3.4、制备工艺简约，步骤少，直接成本低。3.5、有专利保护，同时项目有一定的技术门坎，提高了仿制难度，对以后的市场起到双重保护。3.6、肿瘤和痛风属于国家重点突破重大疾病范围，在各种技术创新规划中都列为重点，该项目与国家的政策吻合，符合发展方向，该项目的开发可以争取到国家和政府的政策支持3.7、国外各种公开发表的文献上研究和开发尿酸氧化酶的文章越来越多，纷纷开发新的适应症和使用范围，因此，该项目的前景非常广阔。 3.8、在生物技术公司纷纷开发抗体、基因药物巨额航空母舰投入的时代，现在寻找低投入的生物制品项目介入生物制品产业，该项目无疑是比较合适的选择。四、市场预测1、产业化的要求场地：普通的基因工程冻干生产线都能满足该项目产业化的要求，投资低、限制小。人员：从事过基因工程产业的从业人员在培训后都能掌握该产品的生产。2、开发进程2008年6月获得药物临床试验批件。3、市场预测3.1、肿瘤高尿酸血症市场根据Sanofi-Synthlabo公司的估计，2005年该品种全球销售额达一亿欧元，2006年销售额接近3.8忆美元，目前该药品还没有进入中国市场。（/article/39459-savient-could-cut-into-sanofi-aventis-uric-acid-reduction-business）。我国目前有癌症肿瘤病人200万人左右，而且以更高的比例上升，预计2020年将达到400万人左右。如果按照百分之一的病人接收一个周期的治疗，每次治疗5天（治疗周期为57天，每支1.5mg售价200元,有效剂量为0.2mg/kg），其中国的销售额将达到一亿二千万人民币(5天0.2mg/kg/天60kg/人200万人1/100150￥/支1.5mg/支12000万元)。随着癌症肿瘤病人的增加，销售额还会上升，如果考虑病人反复化疗，其市场会更大。3.2、痛风治疗市场我国痛风发病率为0.3%，现有400多万痛风患者，每年有200多万急性发作，近100万人痛风致残。如果按照百分之一的病人接收一个周期的治疗，每次治疗7天（治疗周期为712天，每支售价150元，1.5mg/支，有效剂量为0.2mg/kg，），其中国的销售额也将达到一亿六千八百万人民币，如果考虑复发和重复治疗，其市场会更大。4、项目价值体现 生物制品在经历了2000年的高潮以后，最近几年似乎进入了低谷，主要是新产品开发的低谷和我国资本市场的低糜。开发人员一度陷入尴尬的困境，低投入的大肠杆菌表达体系的细胞因子所剩无几，而高投入的抗体药物以及其它的生物技术治疗手段由于产业化的瓶颈和不成熟而限制了其产业化的进程。因此，国家在各种场合公开提出要大力发展和支持生物医药产业的发展，包括制定各种优惠政策，加大扶植资金，鼓励从事生物医药产业