医学风湿病肺间质病变课件

1,风湿免疫性疾病肺间质病变 诊治进展 (一) 、(二),河北医科大学三院 王金铠 2009-3-4,2,风 湿 免 疫 性 疾 病 肺 间 质 病 变 诊 治 进 展 （一）病理分型 临床特点 HRCT 诊断 （提要）,一.RD-ILD病理分型 1.非特异性间质性肺炎 (NSIP) 2. 普通型间质性肺炎 (UIP) 3. 隐源性机化性肺炎 (COP) 4. 淋巴细胞间质性肺炎 (LIP) 5. 脱屑型间质性肺炎 (DIP) 6. 弥漫性肺损伤 (DAD) 二.RD-ILD 临床特点、诊断及预后 三.常见RD-ILD病理分型及HRCT特点 1.SSc-ILD 2.MCTD-TLD 3.RA-ILD 4.PM/DM-ILD 5.SS-ILD 6.SLE-ILD 7.AS-ILD 8.其他ILD,3,风 湿 免 疫 性 疾 病 肺 间 质 病 变 诊 治 进 展 (一)病理分型、临床特点、HRCT、诊断,风湿免疫性疾病最易累及的是关节、骨骼肌肉和皮肤的病变，也可侵犯多个内脏器官，肺脏含有丰富的胶原纤维和血管，所以也是风湿病较易侵犯的脏器。有些风湿免疫性疾病还可以肺内病变为首发症状出现。有2030%最初诊断为特发性肺间质纤维化(IPF)的病人，随着时间的推移最后水落石出，最终是源于风湿免疫性疾病。 间质性肺炎/纤维化是风湿免疫性疾病所致肺部病变中出现频率最高的并发症，在美国风湿病合并肺间质病变(IPD)患者的死亡人数每年可达1600人，占IPD死亡人数的25%，我国目前尚无统计资料。,4,风湿病所致肺部病变非常复杂（见表）可以侵犯胸膜、肺间质、肺实质、气道、肺血管及引发其他恶性病变。另外，风湿病在应用免疫抑制治疗时亦可引起肺脏的毒性反应及机会性感染，药物的毒性作用和感染亦可导致一些与风湿病所致肺部病变有相同的组织病理学损伤，因此判定是否由风湿病所致常常很困难，需结合临床、肺功能、影像学及支气管肺泡灌洗，甚至活检等资料，所以要在临床资料的基础上综合判断。,5,表：风 湿 免 疫 性 疾 病 肺、胸 膜 病 变 组 织 类 型,一、胸膜 胸膜炎 胸膜纤维化 二、间质、肺实质 弥漫性肺泡损伤(diffuse alveola damage,DAD) 通常型间质性肺炎(usual inters titial pneumonia,UIP) 闭塞性细支气管炎、机化性肺炎(bronchiolitis obliterans organizing pneumonia,BOOP) 淋巴细胞性间质性肺炎(lymphocytic interstitial pneumonia,LIP) 淋巴滤泡增生(lymphoid hyperplasia,LH) 肺淀粉样变(amyloidosis) 上叶的纤维化囊性变(upper lobr fibrocystic changes),6,表：风 湿 免 疫 性 疾 病 肺、胸 膜 病 变 组 织 类 型（续）,三、肺泡腔 弥漫性肺泡出血 嗜酸细胞性肺炎 肺泡蛋白沉积 四、气道 慢性细支气管炎 滤泡性支气管炎、细支气管炎 缩窄性细支气管炎 支气管扩张 支气管中心性肉芽肿 五、血管 血管炎 肺动脉高压(PAH) 六、肿瘤 肺癌 淋巴瘤,7,一、风湿免疫性疾病肺间质病变(RD-ILD) 病理类型,美国胸科协会和欧洲呼吸学会认为特发性间质性肺炎(ILP)的分类方法也可应用于风湿免疫性疾病肺间质病变。可分为： 非特异性间质性肺炎(NSIP) 普通型间质性肺炎(UIP) 隐源性机化性肺炎(COP) 淋巴细胞性间质性肺炎(LIP) 脱屑型间质性肺炎(DIP) 弥漫性肺损伤(DAD),8,1. NSIP(非特异性间质性肺炎) 在风湿病肺间质病中最常 见，约占39%histopathalogy，2004，44（6):585 596 病变中弥漫性淋巴细胞和浆细胞渗出，纤维化很 少。 影像学示：双肺基底部对称性，不均一的毛玻璃样变 或实变影，其次为网状阴影和牵引性支气管扩张，蜂 窝状少见，预后较好。 2. UIP(普通型间质性肺炎） 多见于慢性病变，肺泡间隔胶 原沉积，间隔散在淋巴、浆细胞浸润。 影像学示：常见双肺后基底部蜂窝状样变，支气管扩 张，常伴纵膈淋巴结肿大和PAH，治疗效果差。,风湿免疫性疾病肺间质病变(RD-ILD) 病理类型,9,COP (隐源性机化性肺炎) 浸润终末细支气管，进展致肺泡与急性ILD相关。 影像学示：常见双肺小片状实变影和胸膜下阴影，预后比慢性ILD好。 4. DAD( 弥漫性肺损伤) 肺泡细胞损伤，肺泡壁及肺泡内有纤维素沉积，透明膜形成和肺泡出血，提示预后差。,风湿免疫性疾病肺间质病变(RD-ILD) 病理类型,10,二、风湿病-ILD的临床特点、诊断及预后,1、临床表现： 常见劳力性气短、心悸、胸闷、干咳、乏力、发热等。 肺部可闻及velero音，多在病变中晚期出现，但也可首发症状。 2、胸部X线片：ILD可在无明显临床症状时，而在胸片出现异常。,11,3、胸部高分辨CT(high-resolution CT，HRCT)对弥漫性ILD的检出率高出普通CT及X线片，敏感度高达88%。 chest , 1995 , 108 (1) : 109 115 HRCT示：毛玻璃影反映肺泡和间质肺炎程度， a. 不规则线状影提示早期轻度改变； b. 网格样为进展期； c. 蜂窝样提示不可逆的纤维化。 HRCT可用于评估病变活动和对治疗的反应。,风湿病-ILD的临床特点、诊断及预后,12,4、肺功能、肺活量(FVC)下降，通气功能障碍，CO2弥散功 能障碍。 5、支气管肺泡灌洗液(BAL) ILD早期肺泡炎阶段，中性粒细胞及/或淋巴细胞明显增 多。白细胞增多提示ILD有进展恶化的趋向。 6、支气管肺活检及肺开胸活检是确诊本病的依据。虽然能提 供病变的类型，活动程度及预后，但绝大多数病人很难接 受这种创伤性检查。,风湿病-ILD的临床特点、诊断及预后,13,Salaffi提出 Clin Rheumatol , 2000, 19 (1) : 35-41无症状RD ILD 患者的相关因素： 病程，肺弥散量，BAL中性粒细胞和CD8T细胞数量， X胸片及HRCT评分，可决定纤维化样变的肺病变的类型； BAL中的巨噬细胞、淋巴细胞、EC和HRCT毛玻璃样变 评分，可决定炎症样变的肺病变类型。 FVC，肺总量和一秒用力呼吸量决定肺的通气功能类型。,风湿病-ILD的临床特点、诊断及预后,14, 风湿病-ILD的预后 Kocheril研究显示 Arthritis Rheum , 2005 , 53 (4) : 549 。 RD-ILD 5年生存率43.4%。 诊断年龄和最近FVC是RD-ILD死亡的预测因子。 HRCT纤维化评分较高，提示存活率下降。 呼吸衰竭是患者死亡的一个重要因素。 RD-ILD更易合并肺感染，肺动脉高压可导致病情 恶化。,风湿病-ILD的临床特点、诊断及预后,15,三、常见RD-ILD 病理分型及HRCT特点,1、SSc-ILD 系统性硬化症 发生ILD在各种风湿病中其发生率最高(49.480%) Clin Chest Med 1998 , 19 (4): 713 主要原因是血管损伤和免疫介导的炎症病变。血管内皮细胞受损，各种炎症细胞和炎症因子的参与，在损伤和修复过程中导致成纤维细胞激活和组织纤维化。 常见病理类型为NSIP和UIP，而前者较多见。 HRCT示：双肺下叶基底段，周边和后部蜂窝样和毛玻璃样变，且程度逐渐增加。抗scl-70抗体阳性与系统性硬化弥漫型-ILD 进展有关，抗着丝点抗体与局限型和肺血管疾病相关。,16,2、MCTD-ILD 发生率为66.6%，临床特征与SSc ILD相似，通常肺纤维化程度较SSc-ILD轻。 3、RA-ILD 发生率为22.530%，而在肺活检中发现80%的RA有肺间质病变。RA-ILD的高危因素是同时并存有类风湿结节，高滴度RF及抗核抗体，而与关节病变的严重程度无关。 RA最常出现COP(隐源性机化性肺炎)，而DAD(弥漫性肺损伤)是非常少见的。 HRCT示：毛玻璃样，基底部蜂窝样变。牵拉性支气管扩张和肺气肿。,17,4、PM/DM-ILD 发生率为15.546%。常见肺组织为炎症细胞浸润，间隔水肿，肺泡上皮细胞增生，晚期肺间隔、肺泡纤维化，而血管炎不明显。 常见病理类型为COP、UIP、NSIP和DAD。COP和NSIP预后较好，而UIP和DAD预后差。 HRCT示：肺基底部出现小叶间隔毛玻璃样、网状影，斑片状实变影，不规则周围支气管、血管增厚和胸膜下条索状影，渐成蜂窝状。 PM/DM由于慢性呼吸功能不全死亡率30 66 % ，呼吸困难与ILD、肺动脉高压、心功能不全和呼吸肌无力有关。 Marie Prese Med 2006 , 35 ( 4pt 2):683-695认为抗Jo-1抗体是PM/DM-ILD的一个敏感指标。,18,5、 SS-ILD 干燥综合征-ILD发生率为15.5%。 常见组织病理类型为LIP(淋巴细胞性间质肺炎) HRCT示：肺下部网状影及网状结节影。,19,6、 SLE-ILD 发生率不高，约为3.2%。引起肺病变的原因是肺泡毛 细血管的急性损伤，导致急性狼疮性肺炎和肺泡出血，而 慢性病变为间质性肺炎和肺纤维化少见。 病理改变为：间质性肺炎，肺透明膜形成，肺泡坏死， 水肿，微血管血栓形成及小动脉静脉多形白细胞浸润。 病理类型常见NSIP和UIP，少数为COP。 HRCT示：单侧或双侧肺毛玻璃样和实变影，小叶间隔 增厚，不规则条索状影，可伴有胸腔积液和肺不张，蜂窝 状肺少见。 当SSE-ILD患者有血沉，CRP升高提示ILD与肺、胸膜 的血管炎有关。,20,7、 AS-ILD AS肺部受累少见，发病率为12%。 影像学示：开始为肺尖部的胸膜受累，渐成斑点、片状 影，进一步可出现空洞和肺大泡，病变先单后双侧。但也 有非肺尖的ILD的报导。 8、 其他 复发性多软骨炎，Marfan综合征，原发性胆汁性肝硬 化等也可引起ILD。,21,风湿免疫性疾病肺间质病变诊治进展 （二）治疗进展 （提要）,一、治疗原则（个体化治疗） 1、观察 2、短期小剂量激素 3、长期小剂量激素联合免疫抑制剂 4、大剂量激素联合免疫抑制剂 5、试用新措施 二、基本治疗 1、CTX 硫唑嘌呤 pred + CTX 2、麦考酚酸酯 3、2008年ACR年会 CsA 麦考酚酸酯 4、急性难治性：PE,22,三、研究探讨（治疗动态及展望） 1、抗纤维化 2、抗氧化（N-乙酰半胱氨酸，NAC） 3、抗凝 4、内皮素-1受体拮抗剂 5、免疫调节 6、克拉霉素 7、5-脂氧合酶抑制剂 8、单侧肺移植 9、间充质干细胞移植,风湿免疫性疾病肺间质病变诊治进展 （二）治疗进展 （提要）,23,风湿免疫性疾病肺间质病变诊治进展 （二） 治疗进展,风湿免疫性疾病肺间质病变是当前临床治疗难题之一，尤其是在晚期死亡率极高。 此类疾病的治疗方法和效果取决于肺损伤的组织病理类型，风湿病的基础状态和相关的肺动脉高压。,24,风湿免疫性疾病肺间质病变诊治进展 （二） 治疗进展, 早期肺泡炎对糖皮质激素/或免疫抑制剂治疗后反应较好，能促进炎症吸收，改善肺功能，延缓病情进展；一旦出现不可逆的肺间质纤维化时，药物治疗效果不佳。 UIP(普通型间质肺炎)对糖皮质激素有效率极低Drags , 2004 , 64 (4) :405 ，而对NSIP(非特异性间质性肺炎)、DIP(脱屑型肺间质病变)和COP(隐源性机化性肺间质病变)对激素治疗效果较好。 Curt opin Rheum , 2004 , 16(3) : 186 鉴于上述情况，专家们提出：应根据患者的病情、病理分型、病情进展和可能的治疗反应，选择“个体化”治疗方案。,25,一、治疗原则 应根据患者具体情况量体裁衣，实施个体化治疗方案。 1、观察； 2、短期小剂量激素； 3、长期小剂量激素，联合免疫抑制剂； 4、大剂量激素联合免疫抑制剂,风湿免疫性疾病肺间质病变诊治进展 （二） 治疗进展,26, 对诱因明确或自限性疾病，如呼吸性细支气管炎伴间质性病变，过敏性肺炎，药物性肺病变，结节病等，应先去除病因，定期随访观察，不必过早使用激素治疗，避免过度治疗。 对以肺炎症为主，合并不同程度纤维化的患者，如风湿性疾病继发肺纤维化等，应积极治疗，以逆转其中可逆转的部分。可给大剂量激素，继以维持治疗。,27, 对呈进行性发展的纤维化，应权衡激素治疗的利弊，必要时可予小剂量激素并联合免疫抑制剂治疗。 对某些病情严重并快速进展的情况，如急性间质性肺炎或特发性肺纤维化(IPF)有急性加重，可予静点大剂量激素(甲强龙)联合免疫抑制剂治疗。 在各种条件具备情况下，可试用、探讨新的治疗措施。,28,二、基本治疗 当前主导治疗是糖皮质激素CTX治疗风湿病肺间质病变(RDILD)，能改善患者的肺功能和HRCT(高分辨CT)病情进展，使疾病稳定 J.Rheumatal , 2002 , 29(11):2371-2378 。 1、CTX 一项多中心、随机双盲对照临床研究NEngl J Med , 2006, 354(25) : 2655-2666 ，显示：口服CTX2mg/kg/d治疗SSc-ILD一年，CTX组与对照组相比，平均FVC(最大肺活量)，皮肤病变，呼吸症状明显改善，支持CTX治疗ILD有效。 Beretta等研究亦显示 Clin Rheumatol , 2007 , 26(2): 168-172 口服CTX治疗早期活动性肺泡炎患者，可阻止其功能恶化，提高生活质量，改善预后，并强调ILD的早期诊治是非常重要的。,29, Yamasaki等报导 Rheumatology(oxford) 2007 , 46(1) : 124-130 用静脉冲击治疗PM/DM-ILD患者可改善呼吸困难，FVC和HRCT的评分皆有明显改善。 Hovles Rk报导 Arthritis Rheum, 2006 ，口服硫唑嘌呤(AZa)后用激素+静注CTX治疗硬皮病并肺纤维化45例。(口服AZ后，加用低剂量pred和CTX 1/月 6个月 ) 结果示：治疗组FVC改善4.19% ，两组有显著性差异(P = 0.08)。此方案可稳定患者功能，且耐受性好，严重不良反应发生率低。,30,2、麦考酚酸酯 最近报导 Arch Intern Med , 2008 , 168(15) : 1718-1719 ; Respir Med 2008 , 102(1) : 150-155 ; Chest , 2006 , 130(1) : 30-36 用麦考酚酸酯作为抗纤维化和缓解病情药物治疗RA-ILD，SSc-ILD和其他RD-ILD，取得了一定的疗效，安全性和耐受性均较好，认为此药是一种比较有前途的治疗RD-ILD的药物。,31,3、环孢素A (CsA) 2008年ACR年会上，意大利学者报告15例激素治疗无效的难治性ASS-ILD患者，加用CsA ( 3mg/kg1年) ，ILD得到明显改善，激素从平均37.5mg/d减到5mg/d并且疗效维持至78个月(6.5年)。 会上也报道，对早期弥漫性SSc患者，用麦考酚酸酯(2-3g/d)对防止SSC患者肺进展为严重程度有一定作用。 4、血浆置换 对急性难治性ILD患者可用血浆置换有一定疗效。,32,三、治疗探讨（治疗动态及展望） 随着对肺间质病变发病机制研究的深入，治疗策略已从抗炎为主，转向对ILD的病理、生理各个具体环节进行干预，许多治疗药物已进临床试验阶段。 1、抗纤维化治疗 目前抗肺纤维化的药物主要有： 秋水仙碱 可抑制成纤维细胞分泌胶原纤维，减少肺泡巨噬细胞 释放成纤维细胞生长因子和纤维连接素。 它还有抑制微管的功能，阻止成纤维细胞前胶原向 胶 原转化。,33, 甲苯吡啶酮 可抑制转化生长因子-(TGF- )表达。TGF- 是肺纤维化过程中较为关键的因子。可以刺激成纤维细胞分泌胶原，增加细胞外基质(ECM)D的沉积。在动物试验中，发现此药可减轻博莱霉素诱导的动物模型肺纤维化程度。现已进入期临床研究。 血管紧张素转换酶抑制剂及他汀类药物 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和他汀类药物，在体内、外肺纤维化模型中显示有抗纤维化作用。ACEI可阻断Fas介导的肺泡上皮细胞凋亡。,34, 细胞因子制剂 细胞因子网络紊乱是肺纤维化形成关键因素。通过干预在肺纤维化发病中关键的细胞因子治疗肺纤维化，被认为是一种很有希望的治疗方法。 a) 拮抗TGF-作用的制剂。主要包括TGF-单抗(CAT-192,152,GC1008)和信号转导通路阻断剂。目前， TGF-单抗已进入期临床试验，其他药物研究仍处于动物试验阶段。,35,b) 肿瘤坏死因子-(TNF- )拮抗剂(依那昔普)已完成期临床，对肺功能指标无显著改善，但可延长疾病进入急性期的时间。 c) 血小板衍生生长因子(PDGF)受体抑制剂(甲磺酸伊马替尼)是肿瘤细胞和间质细胞增生中起重要作用的一种蛋白酪氨酸激酶抑制剂。 PDGF抑制剂可抑制PDGF前体转化为活动性物质，现已进行临床试验。 d) 结缔组织生长因子(CTGF)拮抗剂(FG-3019)可抑制胶原和纤维连接蛋白的产生，也在进行期临床。,36,2、抗氧化治疗 N-乙酰半胱氨酸(NAC)(福露施)是谷胱甘肽的前体物质，谷胱甘肽在肺纤维化患者的肺泡灌洗液中严重缺乏，NAC能增强抗氧化系统并能保护肺泡上皮细胞免受自由基损伤。 Demedts已完成一项多中心随机双盲临床(IFIGENIA Trail) ，结果显示：大剂量NAC联合标准剂量的泼尼松+Az治疗特发性肺纤维化，患者的肺功能改善效果明显优于泼尼松+Az组。但生存率改善不明显。,37,3、抗凝治疗 在肺纤维化患者的肺组织中，肺泡炎的周围常伴有炎症和微血管损伤。过量的组织因子(TF)和促凝因子释放入血，引起高凝状态，启动凝血过程。虽然严重肺栓塞少见，但肺泡炎周围可形成微血栓，从而加重心肺功能障碍。 另外，过量的纤维蛋白沉积也会加重纤维化过程，抗凝治疗可能IPF有一定疗效。Kubo的一项56例双盲、随机、对照试验结果显示：抗凝组患者的3年生存率显著提高。 临床常用低分子肝素，肠溶阿斯匹林等。,38,4、内皮素-1受体拮抗剂 内皮素-1(ET-1) 在肺纤维化发病中起重要的作用。波生坦是ET受体拮