多发性骨髓瘤一线治疗的最佳选择课件

骨髓瘤一线治疗的最佳选择,骨髓瘤一线治疗的目的、目标和方法,治疗目的 早期获得CR，对获得长生存非常重要 迅速改善症状，提高生活质量 治疗目标：在可耐受的情况下，早期获得CR 治疗方法 常规化疗 移植 自体干细胞移植支持下的大剂量化疗 异基因移植 新药的应用（蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂）,骨髓瘤一线治疗新模式,诱导治疗 + 新型药物,治疗目标: 早期获得CR 诱导治疗：新型药物化疗 （避免烷化剂） 移植以进一步提高和巩固疗效 维持治疗？,治疗目标: 早期获得CR 诱导治疗：新型药物化疗 维持治疗？,年轻和老年骨髓瘤患者的一线治疗,年轻骨髓瘤患者（ 65 岁）: 自体移植是标准的治疗方案 生存优势与是否获得CR/VGPR有关 诱导/预处理/巩固治疗时加入新药以提高CR率 要避免使用全身放疗 (12G) 或BU 16 第一次移植后 VGPR的病人可进行二次移植 老年骨髓瘤患者（ 65 岁）: 不建议移植 过去的标准方案是MP 目前的标准方案是新药MP,10,20,30,% CR,MP,新药+化疗,30-40%,5%,自体移植,30-40%,各种治疗选择的CR率对比,适合移植的年轻患者 的最佳治疗选择？,大剂量化疗,常规化疗,p,Attal et al. (N Engl J Med 1996) Fermand et al. (Blood 1999) Child et al. (N Engl J Med 2003),病人数 100 94 201,CR率() 22 ND 44,病人数 100 96 200,CR率() 5 ND 8,0,001 ND 0,001,大剂量化疗的CR率优于常规化疗,新药联合化疗显著提升CR率,新药联合移植的疗效更佳,新药的应用如何优化自体移植的疗效,（1） 移植前及造血干细胞采集阶段 更有效的移植前诱导化疗，获得更高的CR 干细胞动员中采用HD联合新药物清除MRD （2） 移植中及预处理方案 采用更有效的预处理方案, 尽可能清除MRD （3） 移植后及维持巩固治疗阶段 植入后有效的维持巩固治疗-获得分子缓解,新药的应用如何优化自体移植的疗效,（1） 移植前及造血干细胞采集阶段 更有效的移植前诱导化疗，获得更高的CR 干细胞动员中采用HD联合新药物清除MRD （2） 移植中及预处理方案 采用更有效的预处理方案, 尽可能清除MRD （3） 移植后及维持巩固治疗阶段 植入后有效的维持巩固治疗-获得分子缓解,A1,VAD x 4,VAD x 4,硼替佐米 / 地塞米松 x 4,DCEP x 2,DCEP x 2,马法兰 200mg/m2 + ASCT,马法兰 200mg/m2 + ASCT,马法兰 200mg/m2 + ASCT,马法兰 200mg/m2 + ASCT,诱导,巩固,第1次移植,A2,B1,B2,初步分析: VAD (A1+A2) vs. 硼替佐米/地塞米松 (B1+B2)的诱导后反应 随机分组，年龄 3mg/L 或 3mg/L)及 是否存在13号染色体异常(FISH检测)进行分层,若VGPR，进行第二次ASCT或减低剂量的异基因移植,Harousseau et al. ASH 2006, abstract # 56,硼替佐米 / 地塞米松 x 4,骨髓瘤一线治疗： 硼替佐米+地塞米松 vs. VAD (III期临床试验),诱导治疗,N = 161,N=82,N=79,VAD BD 发热/感染 17% 14% 粘膜炎 III/IV度 10% 1% 神经病变 I/II度 7% 23% III/IV度 0% 4% 血栓 4% 2%,毒性,无需第2次移植 55% 78%,诱导后结果,第1次移植后结果 VAD BD,Harousseau et al. ASH 2006, abstract # 56,骨髓瘤一线治疗： 硼替佐米+地塞米松 vs. VAD (III期临床试验),诱导治疗,N=204 初治MM 年龄 66 岁,n=100 沙利度胺/地塞米松,n=104 VAD 方案,随 机,PBST 动员 (Cy + G-CSF),91%,91%,4 months,MEL-200; ASCT,83%,Macro et al. ASH 2006 (Abstract 57),骨髓瘤一线治疗： 沙利度胺/地塞米松 vs. VAD (III期临床试验),诱导治疗,终点: 主要终点：诱导后CR+nCR； 次要终点:巩固后CR+nCR, TTP, EFS, OS, 干细胞采集量和安全性 患者: 计划入组450例: 256例已入组（A组 n=129, B组 n=127） 方案: 321天一个周期,Cavo M, et al. ASH 2007, abstract #73,III期研究：中期分析,随机分组,DVT预防: 患者随机接受低分子肝素（伊诺肝素40mg/日），阿司匹林（100mg/日）或者华法林1.25mg/日,VTD vs TD作为SCT前诱导治疗的比较,诱导治疗,Cavo M, et al. ASH 2007, abstract #73,诱导治疗,VTD vs TD作为SCT前诱导治疗的比较,Cavo M, et al. ASH 2007, abstract #73,*改良EBMT标准,细胞遗传学异常 Del 13q 和 t(4;14) 对诱导后的CR+nCR无不良影响；与TD组的细胞遗传学异常患者相比，VTD组的CR+nCR率显著更高,诱导治疗,VTD vs TD作为SCT前诱导治疗的比较,Cavo M, et al. ASH 2007, abstract #73,因为毒性停药: 3% VTD vs 2% TD 因为毒性死亡: 0% VTD vs 1% TD 91% 的患者接受 90%的硼替佐米计划给药量,诱导治疗,VTD vs TD作为SCT前诱导治疗的比较,VTD与TD作为SCT前诱导治疗的比较,Cavo M, et al. ASH 2007, abstract #73,结论,VTD作为MM的初治方案与TD相比可以显著提高CR + nCR和 VGPR率，且 t(4;14) 或Del13对其疗效无不良影响 VTD作为诱导治疗显著的疗效优势可显著增加SCT后CR+nCR或VGPR的比例 3-4级不良事件, 包括严重AE在两治疗组相当；除外VTD组周围神经病变和皮疹发生率较高，而TD组DVT发生率较高 VTD治疗的毒性较低，表现为：停药率低、接受90%计划给药量的比例较高、没有早期死亡等 以VTD为初治方案对外周血干细胞采集没有不利影响,诱导治疗,PAD诱导治疗初治MM患者,天,万珂 1.3 mg/m2,1,4,8,15,18,第1疗程,11,21,地塞米松 40 mg,阿霉素 0, 4.5, or 9 mg/m2,万珂 1.3 mg/m2,1,4,8,15,18,第24疗程,11,21,地塞米松40 mg,阿霉素 0, 4.5, or 9 mg/m2,干细胞移植前的初治患者 评价疗效、毒性反应、干细胞采集及后续移植治疗,Oakervee, HE et al. Br. J. Haematol. 129:755, 2005.,*阿霉素3个递增剂量水平（0 mg/m2 ：3例, 4.5 mg/m2 ：4例 或 9 mg/m2：14例） 19例完成了4个疗程,诱导治疗,疗效,单用PAD诱导治疗4疗程后, CR+PR 95%，CR+nCR 29% 不影响干细胞采集，20/21例干细胞动员成功 18/20进行了移植，CR + nCR 提高到 57%,因体位性低血压及神经毒性出现停药 药物相关的SAE包括体位性低血压，带状疱疹，恶心/呕吐，及PN 感觉神经病变 48% (5%为3级) 所有病例在治疗结束后有改善,安全性,Oakervee, HE et al. Br. J. Haematol. 129:755, 2005.,PAD疗效和安全性评估,诱导治疗,方案设计,6个疗程VDD： 万珂：1.3mg/m2, d1,4,8,11 Doxil：30mg/m2, d4 Dex：20mg po, 万珂用药当天及第二天给予,18/18例患者成功采集外周血干细胞 中位采集次数为2次（范围14次） 中位CD34细胞数为8.2106（范围：3.241.2） 17例患者完成了1次ASCT，其中11例疗效进一步改善,干细胞采集和移植,A.J.Jakubowiak,A. AI-Zoubi, T. Kendall, et al. Blood 2006 108,VDD高的CR率在ASCT后进一步提高,诱导治疗,诱导治疗后和移植后的疗效 疗效标准：依据EBMT疗效评价标准，并增加nCR标准,A.J.Jakubowiak,A. AI-Zoubi, T. Kendall, et al. Blood 2006 108,53%,79%,诱导治疗,VDD高的CR率在ASCT后进一步提高,新药的应用如何优化自体移植的疗效,（1） 移植前及造血干细胞采集阶段 更有效的移植前诱导化疗，获得更高的CR 干细胞动员中采用HD联合新药物清除MRD （2） 移植中及预处理方案 采用更有效的预处理方案, 尽可能清除MRD （3） 移植后及维持巩固治疗阶段 植入后有效的维持巩固治疗-获得分子缓解,万珂加入到干细胞动员方案中,患者(n=9) 诱导治疗：万珂 + 地塞米松 +/- 阿霉素 干细胞动员方案 万珂 1.3 mg/m2 第1, 4, 8, 11天 环磷酰胺 3 g/m2 第8天 G-CSF从第9天开始，连续使用10天 结果 干细胞容易采集 中位CD34+ 采集数21x106 个/kg，采集次数15次 所有患者都可以接受大剂量马法兰预处理和自体移植 所有患者的干细胞植入顺利 中位ANC恢复天数: 11 天 中位血小板恢复天数：18 天,Stern et al. Weill Cornell Medical College, New York, USA, IMW 2007 (abstract PO-842),干细胞动员,新药诱导治疗对干细胞动员、采集和植入的影响,患者: 40例 剂量和方案: BD组(n=18): 万珂1.3 mg/m2 第1, 4, 8, 11天，21天1个疗程，万珂当天和次日加用地塞米松40 mg TD组 (n=22):沙利度胺200 mg和地塞米松 40 mg (冲击式给药或每周给药) G-CSF 动员干细胞(目标产量：CD34+细胞数 6 x 106 /kg)，然后干细胞移植 安全性: 中位疗程数 6个 (BD)和 5 个 (TD),Mazumder A, et al. ASCO 2007, abstract # 8102,回顾性研究 目的： 明确两组新药诱导治疗后干细胞动员和植入的差异,干细胞动员,干细胞采集 /植入: 结论: 沙利度胺诱导比万珂诱导的干细胞采集量少，采集量的多少对老龄患者、接受过放疗或者骨髓浆细胞比例过高患者可能有重要临床意义。,*4/4接受 lenalidomide 的病例也需要 3次采集 植入：中性粒细胞绝对计数 500/L 和血小板 20,000/L,干细胞动员,Mazumder A, et al. ASCO 2007, abstract # 8102,新药诱导治疗对干细胞动员、采集和植入的影响,万珂在常规诱导治疗抵抗后的应用,15例对移植前常规诱导方案抵抗的患者，加用2个疗程的D-PACE (dex, dox, cy, and cisp), ： 其中7例患者的肿瘤负荷降低HD CTX+G-CSF 干细胞动员采集 另外8例仍然抵抗，接受了万珂1.3mg/m2 1,4,8,11+HD CTX 第11天G-CSF干细胞动员采集 初步结果： 两组平均采集的干细胞都5.0106/kg，其浆细胞 marker均2% 万珂 HD-CTX可以进一步杀死耐药的残余肿瘤细胞，且不影响干细胞采集 有待继续观察其移植后缓解率和生存期,Katzman et al. Blood 2006;108 (abs 5459); Poster at ASH 2006,干细胞动员,新药的应用如何优化自体移植的疗效,（1） 移植前及造血干细胞采集阶段 更有效的移植前诱导化疗，获得更高的CR 干细胞动员中采用HD联合新药物清除MRD （2） 移植中及预处理方案 采用更有效的预处理方案, 尽可能清除MRD （3） 移植后及维持巩固治疗阶段 植入后有效的维持巩固治疗-获得分子缓解,Mel 干细胞回输 G-CSF V V V V,-6 -3 -2 0 +1 +4 +7,V= 万珂 1.0mg/m2 Mel = 马法兰 200mg/m2,万珂-马法兰用于ASCT预处理的研究,缓解率 CR = 31% !，VGPR = 46% CR+VGPR=77% （历史对照：常规HDM预处理，ASCT后的CR+VGPR=4050%）,Rousselet al. Hematology 2006;91 (suppl .1),p98.EHA 2006,abs 0233#,预处理,新药的应用如何优化自体移植的疗效,（1） 移植前及造血干细胞采集阶段 更有效的移植前诱导化疗，获得更高的CR 干细胞动员中采用HD联合新药物清除MRD （2） 移植中及预处理方案 采用更有效的预处理方案, 尽可能清除MRD （3） 移植后及维持巩固治疗阶段 植入后有效的维持巩固治疗-获得分子缓解,II期试验 VTD早期巩固ASCT-清除MRD-获得分子缓解 样本：ASCT后IgH重排 (+)的19例患者 VTD方案(移植后6月内开始)： 万珂 1.6mg/m2 1, 8, 15, 22/35天 T 50-100-150-200mg 每周递增 4疗程 Dex 20mg 1-4, 8-11, 15-18 天 初步结果： 3例2个疗程后，巢式PCR (-) 3例实时定量PCR 平均降低0.87log 结论：ASCT后早期使用VTD巩固可以有望清除MRD，获得分子缓解,Ladetto et al .Blood, 2006, abs, 3100#.poster at ASH 2006.,ASCT巩固,VTD用于ASCT后巩固治疗的研究,万珂在Allo-SCT巩固治疗中的研究,kai sun等在移植鼠模型中发现： 万珂抑制急性GVHD的发生同时增强GVM的作用 II期试验,样本：n=18， Allo-SCT后7例CR、11例PR 治疗：万珂：1.3mg/m2，1、4、8、11/21 天 14例完成2疗程，3例完成3疗程，4例完成4疗程 结果：,N=7 CR CR N=3 PR CR N=5 PR FLC50 N=2 PR FLC25,万珂巩固后,N=18 移植后,3/4级AE：plt减少(50)，中性粒减少(17)，PN (17); 4例发生轻度皮肤或口腔GVHD,Kroger et al .Experimental Hematology, 34,2006,（770-775),异基因 - 巩固,患者: 303 例新诊断多发性骨髓瘤；中位年龄：59 岁 方案: 2个疗程 V-DTPACE，马法兰预处理的序贯SCT，TD和V-DTPACE巩固治疗，第2年VDT维持，第34年TD维持,Barlogie B, et al. ASCO 2007, abstract # 8020,TT3试验目的: 提高CR率和延长EFS/OS，促进序贯移植完成率和减少复发；明确特定基因改变是否预测生存的延长,V 万珂 1.0 mg/m2 第1, 4, 8, 11天 D DEX 40 mg 第1 4天 T THAL 200 mg 每天 4天 连续静脉输入: P 顺铂 10 mg/m2 A 阿霉素 10 mg/m2 C 环磷酰胺 400 mg/m2 E 依托泊苷 40 mg/m2,THAL + DEX,Monthly V-DT,第 3-4 年,第 2 年,月,V-DTPACE,THAL + DEX,THAL + DEX,THAL + DEX,THAL + DEX,V-DTPACE,V-DTPACE,V-DTPACE,MEL 200 #1,MEL 200 #2,PBSC,第 1 年,诱导和巩固维持治疗,新药+序贯移植的TT3试验,疗效 中位进行第1次和第2次移植的时间: 分别为3个月和5个月 按计划完成率为 95% 和 82% CR/nCR 的累计比例: 6 个月时达 50% 12 个月时达 75% 18 个月时达 80%,诱导和巩固维持治疗,Barlogie B, et al. ASCO 2007, abstract # 8020,新药+序贯移植的TT3试验,安全性 2级不良事件包括周围神经病变和深静脉血栓 治疗相关死亡率低，24个月时为5% 结论 TT3方案依从性高，治疗相关死亡率低 TT3显著有效 18个月时60%CR和80%nCR 24个月时OS 87%, EFS 84%, 和持续CR 91%,诱导和巩固维持治疗,Barlogie B, et al. ASCO 2007, abstract # 8020,新药+序贯移植的TT3试验,新药和移植的联合 是适合移植的年轻患者 的最佳治疗选择,不适合移植的老年患者 的最佳治疗选择？,常规化疗方案 以烷化剂为基础的化疗：MP/ M2 以大剂量地米为基础的化疗：HDD/ VAD/ DVD 以蛋白酶体抑制剂为基础的方案 MPV(MPB)/ BCD BD/ PAD/ VDD 以免疫调节剂为基础的方案 MPT/ MPR TD/ RD 多种类型药物的联合方案