药物性肝损伤诊治策略课件

药物性肝损伤诊治策略,浙江大学医学院附二院消化科 杜勤,药物性肝病,使用某种或几种药物后，由药物本身或其代谢产物而引起程度不同的肝脏损害 指在治疗过程中，应用治疗剂量的药物引起的肝脏损害,药物肝毒性是临床用药过程中需要重视和监测的问题. 在已上市应用的化学性或生物性药物中,有1100种以上具有潜在的肝毒性,很多药物的赋形剂 中草药及保健品亦有导致肝损伤的可能:急性肝损伤-90%以上 慢性肝损伤 少数可发生爆发性或重症肝功能衰竭,威胁生命,Chin J Dig,Nov,2007,Vol.27,No.11,P 765,肝脏药物代谢与影响因素 进入21世纪，药品+保健品3万种 加上食品添加剂和环境污染物 人类暴露于6万种以上化学物质威胁中 影响药物代谢因素 个体差异：最高血浆浓度，半衰期 饮食、酒、吸烟、牛乳（Ca+）,茶（鞣酸） 药物互相作用，肠道，肝代谢，脏器分布，肾排泄,引起肝损害的相关药物,203例,易引起暴发性肝衰竭的药物,麻醉药 氟烷 安氟醚 异氟烷 抗菌药 磺胺类 氨苯砜 酮康唑 异烟肼 利福平 吡嗪酰胺 非阿尿苷 曲伐沙星 抗惊厥药 苯妥英 丙戊酸 卡马西平,非类固醇抗炎药/止痛剂 对乙酰氨基酚 双氯芬酸 舒林酸 依托度酸 奥沙普秦 溴酚酸 其他 烟酸 拉贝洛尔 氟他胺 双硫仑 替尼酸 丙硫氧嘧啶 匹莫林 曲格列酮 奈法唑酮,Lewis JH. Drug-induced liver disease. Best Practice of Medicine. January 2000.,药物性肝损伤的类型,急性药物性肝损伤(90%) 肝细胞性损伤 胆汁淤积性肝损伤 混合性肝损伤 慢性药物性肝病(10%) 慢性肝炎和肝硬化 慢性肝内胆汁淤积 肝血管病变 肝脏良性肿瘤和恶性肿瘤,急性药物性肝损伤的定义,是指由药物本身或其代谢产物引起的肝脏损伤,病程一般在3个月内,胆汁淤积型病程较长,可超过一年. 采用国际共识意见-肝损伤(liver injury) 定义:ALT或结合胆红素升高至正常上限2倍以上;或AST ALP和TB同时升高,其中至少有一项达正常上限2倍以上.,病因及发病机理,药物 毒性代谢物 肝损害 直接损伤肝细胞 药物在肝内生物转化 肝毒性物质 非特异性肝毒素 特异体质性肝毒素,急性肝损伤的分型及诊断标准,肝细胞性损伤：(ALT明显升高，常先于TB升高和显著大于ALP升高)；临床诊断标准:ALT升高大于正常2倍，ALP正常或ALT/ALP升高倍数比值5 胆汁淤积性肝损伤：(ALP升高先于ALT，或ALP升高比ALT更明显）临床诊断标准：ALP正常2倍，ALT正常或ALT/ALP2 混合性肝损伤：ALT和ALP同时升高，其中ALT须2倍，ALT/ALP25.,急性药物性肝损临床调查,肝细胞性占（51.880.4） 胆汁淤积性占（16.126.5） 混合型占（3.525.93）,1、54例药物性肝病临床分析 刘琴 吴亚云 程明亮 肝脏2007年lO月第l2卷第5期 2、药物性肝损害112 例临床分析 殷汉华 广东医学院学报 第23 卷第5 期2005 年10 月 3、87例药物性肝损害病因和临床表现分析 张涛,贾继东 中国临床医生2006年第34卷第3期,药物性肝损伤临床分析思路,是否完全排除肝损伤的其他病因？ 是否具有急性药物性肝损伤血清学指标改变的时序特征？（首剂用药至肝损发生一般在590d内；停药后恢复迅速；再次服药又出现指标异常(再用药反应阳性） ） 肝损伤是否符合该药已知的不良反应特征？,诊断标准,有与其发病规律相一致的潜伏期：初次用药一般590d内，有特异质者可5d，慢代谢药物可90d。停药后的潜伏期15d，胆汁淤积型30d。 有停药后异常指标迅速恢复的临床过程：肝细胞性ALT峰值在8d内下降50%（高度提示），或30d内下降50%（提示);胆汁淤积型ALP或TB180d内下降50%。 必须排除其他病因或疾病导致的肝损伤。 再次用药反应阳性:肝酶升高至少大于正常值上限的2倍。 1+2+3，或其中2项+4，确诊,排除标准,不符合药物性肝损伤的常见潜伏期：即服药前已有肝损伤或停药后间期15d，胆汁和混合型30d（除外慢代谢药） 停药后肝功能异常指标不能迅速恢复：肝细胞损伤型ALT峰值30d内下降50%；胆汁淤积型ALP或TB在180d内下降50%。 有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。 3+ 1或2排除,疑似病例,用药与肝损伤之间存在合理的时序关系，但同时存在可能导致肝损伤的其他病因或疾病状态 用药与发生肝损伤的时序关系评价没有达到相关性评价的提示水平，但也没有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。 建议采用国际共识意见的RUCAM评分系统进行量化评估,RUCAM简化评分系统,1.药物治疗与发生肝损伤的时间关系 评分 （1）初次治疗590d；后续治疗115d +2 （2）初次治疗5d或90d；后续治疗15d +1 （3）停药时间15d +1 2.撤药反应 （1）停药后8d内ALT从峰值下降50% +3 （2）停药后30d内ALT从峰值下降50% +2 （3）停药30d后，ALT从峰值下降50% 0 （4）停药30d后，ALT峰值下降50% -2 3.危险因素 （1）饮酒或妊娠 +1 （2）无饮酒或妊娠 0 （3）年龄55岁 +1 （4）年龄55岁 0,4.伴随用药 评分 （1）伴随用药肝毒性不明，但发病时间符合 -1 （2）已知伴随用药的肝毒性且与发病时间符合 -2 （3）有伴随用药导致肝损伤的证据（如再用药反应等） -3 5.除外其他非药物因素 6.主要因素：甲、乙、丙型肝炎；胆道阻塞；酒精肝病， 近期有血压急剧下降史。 其他因素：本身疾病并发症；巨细胞、EB或Herpes病毒感染 （1）除外以上所有因素 +2 （2）除外6个主要因素 +1 （3）可除外45个主要因素 0 （3）除外主要因素4个 -2 （5）高度可能为非药物因素 -3,7.药物肝毒性的已知情况 评分 （1）在说明书中已注明 +2 （2）曾有报道但未在说明书中注明 +1 （3）无相关报告 0 8.再用药反应 （1）阳性（再用药后ALT升高2倍正常值上限） +2 （2）可疑阳性（再用药后ALT升高2倍正 常值上限，但同时合并使用其他药物） +1 （3）阴性（再用药后ALT升高2倍正常值上限) -2 注： 8，极有可能； 68，很可能有关； 35，可能有关； 12，可能无关； 0，无关,困惑 发病时间差异太大 临床表现与用药关系隐蔽 大多数肝病医师兴奋点为病毒性肝炎 所谓病因未定肝炎，非甲非戊肝炎 忽视药物性肝炎存在 无很好确诊方法和诊断标准,药物性肝病的诊断,肝细胞损伤型患者的死亡率为12.7 胆汁郁积型为7.8 混合型为2.4 寻找评估药物性肝损伤简单可行的预后指标，早期治疗防止其进展同样重要。 药物性肝损伤的发病机制和临床特点及其易感因素 张喜红 阎明 国际消化病杂志 2007年2月 第27类 第1期,药物性肝病的预后,急性药物性肝损伤临床监测,提高防治意识,贯彻少而精的合理用药原则,慎重使用和及时停用可能具有肝毒性的药物 临床监测: 1.对未曾有肝毒性报道的药物一般无需监测; 2.对可能有肝毒性的药物,需在用药过程中监测肝脏血清学指标; 3.对合并有肝病/酗酒/妊娠等危险因素时,推荐至少每月监测一次. 4.对ALT升高达2-5倍的无症状者,建议每1-2周监测动态变化,如ALT继续升高或大于10倍,肯定肝损,须立即停药观察; 5.如ALT大于3倍,TB随之增高达2倍以上,而ALP正常,提示肝细胞性黄胆,易进展为肝衰,需立即停药,密切监测病情,药物性肝损伤的治疗,停用和防止再使用引起肝损伤的药物(避免同类结构/作用) 误服大量肝毒性药的处理同中毒一样 加强支持疗法,维护内环境和重要脏器功能 应用特殊解毒剂和防治肝损伤的药物 重症肝功能衰竭建议人工肝,肝移植,药物性肝损伤的药物治疗,类别 药物 细胞膜、细胞器膜修复剂 易善复（多烯磷脂酰胆碱） 降酶作用为主 五味子类（如护肝片、联苯双酯） 甘草甜素类（如美能、甘利欣） 褪黄 腺苷蛋氨酸（思美泰） 淤胆或瘙痒 熊去氧胆酸 促进细胞代谢、解毒 还原性谷胱甘肽,易善复不仅有效修复肝细胞膜 且对恢复肝功能至关重要,恢复肝细胞膜的完整结构,血液中ALT/AST降低,阻止ALT/ AST 溢出,恢复肝细胞膜屏障作用 抵御肝细胞对有害物质的耐受性,提高营养物质和电解质跨膜交换,增加酶类活性,解毒功能 改善,代谢功能 改善,易善复 恢复肝脏功能,胡国平等。中国循证医学杂志 2005年第5卷第7期 543-8,易善复,非特异性肝毒素,修复细胞膜,修复细胞膜 修复细胞器膜 恢复细胞功能 改善细胞代谢 促进解毒功能,K.J Gundermann, SZCZECIN,1993 The “Essential” phospholipid as a membrane therapeutic,易善复注射剂治疗 3499例病人进行评估，日剂量5000mg，最长持续治疗3个月 不良反应发生率为0.77% （27例）。仅5例病人中断治疗 缓慢注射或停药不良反应完全消除 19791989年，欧洲静脉使用易善复不良反应发生率0.0018%-0.00056%,易善复注射剂的安全性及耐受性,K.J Gundermann, SZCZECIN,1993 The “Essential” phospholipid as a membrane therapeutic,易善复口服剂的安全性及耐受性,自1954至1989年间，未见易善复中毒或服用过量的案例报道 39个临床研究，1705例脂质代谢紊乱病人（易善复口服日剂量700-2700mg）荟萃分析： 易善复不良反应发生率1.3%，为轻微的胃部不适，腹泻；未见血液学不良反应报道 动物实验结果及临床荟萃分析，表明易善复可应用于怀孕期及哺乳期患者,小 结,药物的肝毒性是越来越被关注的临床话题 治疗原则是立即停用可疑药物，积极进行保肝治疗 易善复对药物或毒素引起的肝损害有保护和修复作用,非酒精性脂肪肝的诊治,概 述,脂肪肝是仅次于病毒性肝炎的第二位常见肝病，是二十一世纪肝病领域面临的新挑战 对于脂肪肝的防治不仅是一个医学问题，更是一个社会问题 脂肪肝已成为消化、内分泌、营养、心血管等多学科共同关注的焦点,脂肪肝的定义,狭义的定义 肝内甘油三酯储积肝脏湿重的5%，光镜下每单位面积见30%的肝实质细胞出现脂变，称为脂肪性肝病(fatty liver disease FLD)，简称脂肪肝 广义的定义 脂肪肝是遗传环境代谢应激相关因素所致的，病变主体在肝小叶的，以肝细胞脂肪变性为主的广谱的临床病理综合征，是全身性疾病在肝脏的一种病理改变。相关综合征包括：代谢综合征，胰岛素抵抗综合征，肥胖综合征，多危险因素综合征等,肝细胞脂肪变性的发病机制,食物中脂肪供应过多 血浆游离脂肪酸过多 肝内脂肪酸利用减少 肝内甘油三脂合成能力增强 极低密度脂蛋白合成及分泌障碍 脂蛋白代谢酶在脂肪肝发病中的作用,甘油三脂在 肝细胞内沉积,肝细胞 脂肪变性,浙一历有名等,所调查人群脂肪肝检出率20.8%，男性21.1%,女性20.5% 上海市成人脂肪肝患病率为17.3%，男性高于女性（19.3%vs15.1%） 总体、男性及女性脂肪肝患病率均随年龄增长而呈增加趋势 50岁:女性脂肪肝患病率高于男性,（上海市20022003年）,脂肪肝的流行病学,脂肪肝的后果,15%的患者可以从单纯的脂肪肝转变为肝纤维化、肝硬化 3的患者可能进展为肝功能衰竭或需要进行肝移植治疗,15肝纤维化、肝硬化,3肝功能衰竭,非酒精性脂肪性肝病 （NAFLD),酒精性肝病(ALD),定义和类型,定义 NAFLD是一种肝组织病理学改变与酒精性脂肪肝相类似但无过量饮酒史的临床病理综合征 肝内TG储积肝湿重的5%， 30%的肝实质细胞出现脂变 遗传-环境-代谢应激相关性疾病，是代谢综合征的肝脏表现 临床及病理诊断分型 单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎(NASH)、脂肪性肝炎相关性肝硬化,NAFLD的危害性（1）,患病率高，发达/发展国家慢性肝病的第一/第二大病因 2000年前普通人群约10-15%，2000年后为15-30 随肥胖糖尿病发病率而增高 中国2004年饮食、营养和疾病的第一次全国性调查，2亿人超重，0.2亿人T2DM，1.6亿人高血压 （Hepatology2006） 低龄化发病趋势（3-18岁） 95-97NAFLD儿童患病率2.8%，多为青少年（Dig Dis Sci 1997） 近年来，西方和日本报道可达3-6%，12岁前有上升趋势 美国1963-1965儿童肥胖5%，2001-2002年6-19岁肥胖16%（JAMA2004）,NAFLD的危害性（2）,预后评价的改变：良性-可能良性-很可能非良性 约1/3患者为进展性纤维化过程，是隐源性肝硬化主要病因 与HCC发生可能有关 肝病相关死亡率类似于难治性CHC肝硬化，脂肪性肝炎在未来的20-30年将成为肝衰竭的主要成因 对其他肝损害因子的敏感性增加，促发其他肝病诱致其难治性 与MS、心脑血管疾病的发生密切关联 对肝移植影响，原发性移植物无功能（PGNF）、肝再生的影响、NASH及MS复发 Farrell2005， Ratziu2006， Williams2006,NAFLD的原发相关因素,代谢综合症 向心性肥胖（5590） 2型糖尿病（3050）/ 胰岛素抵抗（100） 高甘油三酯血症（5070）,肝脂肪变的继发相关因素,中毒性 酒精,工业和自然界毒物,可卡因,药物 酒精 饮酒量：70克/周（女性），140克/周（男性） 饮酒史：通常大于5年 营养性 TPN,饥饿,恶病质,快速减重,神经性厌食,消瘦.恶性营养不良 手术 旁路术,盲襻(细菌过度繁殖) 其他 伴IR 多囊卵巢综合征,脂肪萎缩综合征,胰岛素受体或结合质缺陷 不伴IR HBV,HCV,HDV,甲状腺病,下丘脑-垂体病,celiac病,IBD 先天性代谢性疾病（ wilson病， 1AT缺乏，线粒体病变） * 酒精量换算公式为：g=饮酒量（ml）酒精含量（%）0.8,NAFLD 与代谢综合征的表现强相关,以2839名2型糖尿病病人为对象的超声波研究Targher Day 等 Diabetes Care 2007,正常人,肥胖,代谢综合征,高血压,糖尿病,NAFLD的自然史,肝硬化,死亡或肝移植,肝衰竭,HCC,稳定,NAFL,NASH,65-75%,稳定或肝纤维化缓解,25-35%肝纤维化进展 9-20%肝硬化,40-60%,5-7年,22-33%,10% 7年,？,？,大多数,Ong JP, Younossi ZM. Clin Liver Dis 2007,11,主要症状,大多数NAFLD患者无任何症状，常在肝功能或肝脏影像学检查时发现 即使有症状，也无特异性 疲劳是最常见的主诉，但疲劳感与肝病严重程度或病理分期无关 一些肥胖症患者存在睡眠-呼吸暂停综合征 部分患者特别是儿童可能主诉右上腹不适,临床体征,肥胖特别是内脏性肥胖是最主要的阳性发现，可能还伴有高血压等代谢综合征的其他表现 高达50%的患者有肝肿大，而蜘蛛痣、肝掌仅见于少数患者 当疾病进展时可出现肌肉萎缩，但由于存在肥胖故很难评价 疾病晚期可有全身瘙痒、厌食、恶心甚至黄疸，但均缺乏特异性,NAFLD临床诊断标准,凡具备下列第15项和第6或第7项中任何一项者 无饮酒史或饮酒折合乙醇量男性每周140g，女性每周70g 除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性等可导致脂肪肝的特定疾病 除原发疾病临床表现外，可有乏力、消化不良、肝区隐痛、肝脾肿大等非特异性症状及体征 可有体重超重和（或）内脏性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊乱、高血压等代谢综合征相关组分 血清转氨酶和GGT水平可有轻至中度增高（小于5倍正常值上限），通常以ALT增高为主 肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的影像学诊断标准 肝活体组织检查组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准,危险因素肝功能异常或肝病或右上腹痛或阻塞性睡眠呼吸暂停综合征或疲劳或心血管疾病？,不能解释的肝肿大,肝功能异常，没有酗酒、病毒学指标阴性,疑似NAFLD,完整的肝脏“筛查”，超声、血脂情况、HOMA指数,NAFLD诊断流程,EASL2007,完整的肝脏“筛查”，超声、血脂情况、HOMA指数,有明确的其它造成肝病、肝功能异常的原因,进行适当的检查（活检、影像学检测等）,有相符的血脂和超声波检查改变可能的其它诊断（AIH、GH、DILI）,活检,有相符的血脂情况、胰岛素抵抗和超声波检查改变 筛查阴性,疑似NAFLD,NASH和纤维化“评分”,高,随访 治疗,低,随访,筛查阴性 超声检查正常,肝功能异常？,活检,出院,是,否,FL超声诊断的评估系统(Mayo评估系统),声像特征 分期 肝回声质地 正常 ：肝肾实质对比无差别 轻度 ：肝回声稍增强 中度 ：界于 轻重 重度 ：肝回声强度明显高于肾皮质 回声穿透性和横膈可见性 正常：肝结构与表面正常，横膈外型清 轻度：光束通过肝轻度减弱 中度：界于 轻重 重度：光束通过肝明显减弱，横膈可视性差 肝血管结构的清晰性 正常：血管壁腔清晰可见 轻度：门壁减低 中度：界于 轻重 重度：仅见主门壁，所有小门壁均缺失 (Lindor Clin Liver Dis， 2007),NAFLD的治疗对策,了解与治疗对策相关的病理生理环节 治疗前评估 治疗对策 基本治疗 防治原发疾病/相关危险因素 基础治疗：行为治疗、饮食调整及运动 药物辅助治疗 防治肝内炎症、坏死、纤维化 终末期肝病治疗 肝移植 治疗的监测,生活方式改变的主要干预措施,制定合理的能量摄入以及饮食结构调整,合理减重 减少总脂肪摄入，脂肪摄入量低于总能量的30% 用不饱和脂肪酸代替饱和脂肪酸,每天至少15克膳食纤维的复合碳水化合物代替脂肪 多食用水果和蔬菜 中等量有氧运动,每周以快速步行为标准的运动至少140分钟 纠正不良生活方式和行为 简要可行的个体化心理治疗，并建立自我验效的措施 Farrell,Hepatology 2006,美国对饮食和运动的推荐方案,饮食 蛋白质20%,碳水化合物50%,脂类30%(7%10%为SFA) 热量减少5001000kcl/d以期减重0.51kg/w 运动 中度以上活动60分/d,每周至少5天 以每间隔3天增加步行500步至每天步行1000012000步 慢行2040分 /d,骑自行车或游泳4560分/d,可代替步行 以期减少热卡400kcl/d,促进减重 Bellentani 2008,NAFLD药物干预的指征,单纯性脂肪肝作为一种良性病变而无需治疗的观点目前已受到挑战 脂肪肝可加重胰岛素抵抗 脂肪肝是糖尿病进展、动脉粥样硬化严重程度和血管功能失调的独立危险因子。 单纯性脂肪肝基础治疗6个月无效或生化检查仍异常者 戒酒1月后仍有临床表现和生化异常者 45岁以上伴有糖尿病，难坚持长期减肥者 糖尿病伴NASH 组织学NAS达到4分 NASH相关肝硬化 FARRELL2006, AASLD2006,EASL2007,NASH的药物治疗研究,目前研究的治疗药物 治疗肥胖：抑制食欲或增加饱感类食欲抑制药西布曲明(sibutramine)和拟交感神经类和抑制消化吸收类奥利司他(orlistat) 胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类和双胍类 抗氧化剂：VitE和VitC 肝保护剂：易善复、UDCA 、甜菜碱 、sAME 、抗TNF治疗：Pentoxyfylline 其他药物：ACE拮抗剂,减 肥 治 疗指征,药物治疗指征: 基础治疗半年不能减轻5%的体重 每月减重0.45kg或减重后体重迅速回升 BMI30 BMI27伴2个代谢综合征组分 腰围：男性102cm，女性85cm TG 1.69mmol/l HDL-C：男性130/85mmHg 空腹血糖6.1mmol/l 手术治疗指征： BMI40Kg/m2 BMI35，合并睡眠呼吸暂停综合症等肥胖相关疾病,参照国际糖尿病联盟（IDF)2005推荐代谢综合征的治疗目标,减肥药的获益及风险,合理的目标是6个月减重510,减重速率为0.450.9kg/周 成人1.2 kg/周，儿童0.5 kg/周 成人0.45 kg/月为无效, 过快减肥（1.5kg/周或5 kg/月） 获益 改善肥胖相关并发症及MS 合理减重可使血压降低10mmHg,胆固醇水平降低15，总死亡率、糖尿病相关死亡率及癌肿相关死亡率分别下降20、30及40 减少肝损害易感性 改善NAFLD的肝功能及组织学 体重下降1可使血清ALT水平降低8，体重下降10者，肝功能大致复常 提高HCV感染者的抗病毒治疗应答 创造肝移植手术的条件和防治