黄连解毒散生产工艺验证方案.doc

B.YZ.GY.00.014浙江歌德动物药业有限公司验 证 文 件黄连解毒散生产工艺验证方案验 证 文 件类 别：验证方案 编 号：B.YZ.GY.00.014部 门： 共 页黄连解毒散生产工艺验证方案版 次： 新订 修订验证形式： 前验证 （ ） 同步验证（ ） 回顾性验证（ ） 再验证 （ ） 起 草： 年 月 日审阅会签：（验证领导小组）批 准： 年 月 日实施日期： 年 月 日复 印 数： 复 印 人： 批 准 人：分发单位：目 录一、概述二、验证目的五、验证范围四、验证时间五、验证职责六、判定标准七、验证结果判定方法八、生产工艺流程及说明九、黄连解毒散生产工艺验证中所用的公用系统及设备的验证文件十、生产要素的评价十一、质量系统要求的评价十二、验证内容十三、结果评价与结论十四、再验证与回顾性验证一、概述:散剂车间于2011年6月竣工。我们对主要生产设备中中药粉碎机、热风循环烘箱、V型混合机等进行了验证，详见清单。制定了散剂各产品生产工艺规程。制定了散剂各岗位操作规程。合理的生产工艺是指导生产者进行规范化操作，生产出合格产品的根本保证。其规范性和可操作性将直接影响兽药的质量，因此必须对兽药的生产工艺进行验证。本公司黄连解毒散的生产是在一般生产区，该工艺应根据兽药GMP有关散剂生产工艺规定设计，应符合散剂生产要求。二、验证目的本工艺验证是在厂房、生产用设备验证的基础上进行的。在于评价生产系统要素和生产过程中各种生产工艺变化因素对产品质量的影响。对用现行工艺生产三个批量（为上市批量）的产品，每批600袋，从而说明黄连解毒散工艺规程、岗位操作规程及有关监控文件的可行性和重现性，使产品确能达到规定的质量标准。三、验证的范围: 黄连解毒散产品质量控制方法、黄连解毒散产品生产工艺过程以及各工序的物料平衡等；重点评价在此生产工艺条件下生产出的中间产品、成品能否达到相应标准，各工序的物料平衡是否控制在所制定范围。四、 验证时间： 年 月 日 至 年 月 日五、验证的职责质保部经理工艺验证方案的编写，组织讨论确定验证方案，协调关系，生产过程监测及技术指标控制。验证结果的处理，验证文件的管理QA生产过程监测及技术指标控制QC原辅料，中间产品，成品质量标准检验操作规程的制定生产部经理制定工艺规程，工艺验证过程中的实施车间主任兼工艺员制定岗位、设备标准操作规程，卫生清洁规程，维护保养规程，验证实施设备维护员各工序仪器，仪表的校正管理，设备维护保养采供部经理负责验证所需物料的供应副总经理验证方案、报告的批准六、判定标准1 产品质量标准及工艺规程2 兽药GMP有关要求七、验证结果判定方法1按照黄连解毒散生产工艺规程、生产批量及岗位操作规程的要求，生产三批，对生产过程各岗位的重点工艺条件和参数进行监控、测定、分析、确认，保证工艺过程的可行性及重现性。2 验证结果判定方法：三批经检验全部合格，宣布本次验证成功。如果一批未达到本验证标准，应增加两个批次验证，如果两批中有一批未达到本验证标准，判定本次验证失败。3 根据验证过程及三批产品的验证结果，确认和调整工艺条件及参数。4 修改完善黄连解毒散工艺规程和岗位操作规程。八、生产工艺流程及说明1 处方量原辅料名称100g用量60kg用量黄连15.4g9.2kg黄芩30.8g18.5kg黄柏30.8g18.5kg栀子23.1g13.8kg2.工艺过程及说明2.1 工艺过程（按黄连解毒散工艺规程中详写的有关工艺参数和设备标准操作规程操作）。 中药饮片干燥粉碎 (水份检查)过筛 (粒度检查)称量、配料 （复核） 混合 (混合均匀度)中间站 内包材脱包内包材暂存间分 装（批号检查） (装量差异检查) 外 包 （外观）待 检入 库 图例一般生产区2.2 说明黄连解毒散工艺规程中详写的有关工艺参数，主要以小试、中试和回顾性数据确定的，质量控制参数以企业内控标准为标准；有关工艺中关键设备如：中药粉碎机、热风循环烘箱、V型混合机都已验证。九、黄连解毒散生产工艺验证过程中所用的公用系统及设备的验证文件、操作文件：1 设备确认：1.1检查各生产设备的验证方案是否符合实际，并达到对设备进行验证的目的。1.2检查各设备验证结果及验证记录。评价标准：各设备验证记录结果显示各设备均符合生产的要求。1.3 相关资料见下表： 文件名称存放处中药粉碎机验证报告热风循环烘箱验证报告V型混合机验证报告1.4 单项验证结论： 检 查 人： 审 核 人： 检查日期： 审核日期： 2操作文件确认2.1确认各岗位操作所需文件已经齐全2.2相关文件资料：见下表文 件 资 料存 放 处黄连解毒散工艺规程干燥岗位标准操作规程中药饮片粉碎、过筛岗位标准操作规程称量岗位标准操作规程混合岗位标准操作规程分装岗位标准操作规程外包装岗位标准操作规程中药粉碎机操作规程热风循环烘箱操作规程V型混合机操作规程2.3单项验证结论：检 查 人： 审 核 人： 检查日期： 审核日期： 3黄连解毒散检验相关文件文件名称存放位置黄连解毒散成品质量标准黄连解毒散中间产品质量标准黄连解毒散成品检验操作规程黄连解毒散中间产品检验操作规程结论：_检查人： 审核人： 检查日期： 审核日期： 十、 生产要素的评价1 操作间、设备1.1 操作间清洁在每批生产前，遵照一般生产区卫生清洁程序对操作间进行实地检查，操作间内应无任何物料和文件。结果见附表1。1.2 设备清洁在生产前按照中药粉碎机、热风循环烘箱、V型混合机等设备清洁规程清洁整个生产线设备，应没有上批生产遗留下的污染物。1.3 生产文件完备黄连解毒散工艺规程完备，岗位标准操作规程、设备操作规程、设备清洁规程、设备维护保养规程、生产区清洁规程均完备，现场使用的批记录完备。1.4状态标志根据生产过程中状态标志使用程序检查，确认现场使用状态标记符合生产管理要求。2 生产环境2.1 温度、相对湿度检查在生产前记录一次各重要工序的温度、相对湿度。(见附表2)判断标准：要求项目参照生产控制区要求温度1528相对湿度3065%十一、质量系统要素的评价提供文字依据证明质量要求符合黄连解毒散质量检验、质量保证，从而保证系统条件下生产出的黄连解毒散符合国家兽药标准。系统要求项目判断标准质量保证QA检查QA对生产过程的检查及时，并记录结果，全部QA文件均完整正确质量检验QC检验所有QC检验过程、方法符合检验规范和检验标准操作规程十二、验证内容1 验证方法1.1 按照黄连解毒散生产工艺规程，主配方，批记录及岗位操作规程的要求，选择投料量分别为60kg，各连续生产三批，对生产过程各岗位的重点工艺条件和参数进行监控，测定、分析、确认、保证工艺过程的可行性及重现性。1.2 工艺流程：见“散剂生产工艺规程通则”1.3 验证结果判定：1.3.1 经检验三批全部合格，宣布本次验证成功。1.3.2 如一批不合格，应增加两个批次验证，如该两批有一批不合格，则宣布本次验证失败。2. 生产批量：按60kg/批为生产批量，批量配方：批号中药粉名称理论用量损耗率(%)实际投料量检查人复核人日期黄连黄芩黄柏栀子黄连黄芩黄柏栀子黄连黄芩黄柏栀子3 生产操作： 3.1 干燥、粉碎、过筛3.1.1 操作依据通关生产工艺规程、干燥岗位操作规程、热风循环烘箱操作规程、中药粉碎机操作规程、散剂粉碎、过筛岗位操作规程、一般生产区卫生清洁规程。3.1.2 验证标准干燥后水分：9.0% 粉碎后粒度：全部通过5号筛粉碎、过筛物料平衡：99.0%3.1.3 检测：粒度：用80目筛检测100g；干燥后水分：用快速水分测定仪检测。3.1.4 验证结果：3.1.4.1批号中药粉名称批号（编号）干燥失重残渣量结论黄连黄芩黄柏栀子黄连黄芩黄柏栀子黄连黄芩黄柏栀子检验员：_ 复核人： 日期：_3.1.4.2粉碎、过筛工序物料平衡：批号品名批号（编号）粉碎、过筛前重量理论收料量实际收料量损耗物料平衡黄连黄芩黄柏栀子黄连黄芩黄柏栀子黄连黄芩黄柏栀子 3.1.5 单项验证结论检查人： 审核人： 检查日期： 审核日期： 3.2 配料、混合3.2.1 操作依据：黄连解毒散生产工艺规程、称量岗位标准操作规程、V型混合机操作规程，散剂混合岗位操作规程、一般生产区卫生清洁规程按处方量投料后,60最佳装量，20分仲最佳混合时间对黄连解毒散进行混合，制得总混料。3.2.2 操作记录：称量岗位记录，混合岗位记录，称量、混合岗位清场记录。3.2.3 取样：混合结束后以取样钎从进料口进入V型混合机装料筒中，于不同深度在混合物料的5个点依次取样：1 左上层，2 右上层，3左中层，4 右中层，5 底部，各取20克左右，按照黄连解毒散中间产品检验操作规程分别检验。总取样量100g。3.2.4 黄连解毒散总混料检测项目标准：3.2.4.1.项目1：灰黄色的粉末；气香、味辛。方法：目测。项目2：粒度，本品应全部通过5号筛，照粉剂粒度检查法检查。项目3：干燥失重，取本品5g用水分快速测定仪测定，应9.0%。项目4：外观均匀度，照外观均匀度检查法检查，应色泽均匀，无花斑、色斑。各取样点的检测项均符合中间产品质量标准，则可证明混合的均一性。3.2.4.2.混合物料平衡应99.0%3.2.5 记录3.2.5.1.品名：黄连解毒散总混料批号性状粒度干燥失重外观均匀度结论123451234512345检查人：_ 复核人： 日期：_3.2.5.2.混合工序物料平衡：品名：黄连解毒散总混料 批 号日 期混合前总重量理论收料量实际收料量损 耗物料平衡检查人：_ 复核人： 日期：_3.2.5.3 单项验证结论：检查人： 审核人： 检查日期： 审核日期： 3.3 分装：3.3.1 操作依据：黄连解毒散生产工艺规程，散剂分装岗位操作规程、一般生产区卫生清洁规程。3.3.2检查方法：在分装不同时间段取3袋，按装量检查法操作规程操作进行装量检查，并计算出偏差范围。3.3.3验证标准：装量：应符合最低装量检查法标准规定，每袋装量100.0g-103.0g，平均装量为100.0g-101.0。物料平衡：98.0%3.3.4 验证结果：3.3.4.1.装量差异检验记录：品名：黄连解毒散批次分装后时间段检 查 结 果偏差范围结论123510分钟1020分钟2030分钟3050分钟12小时510分钟1020分钟2030分钟3050分钟12小时510分钟1020分钟2030分钟3050分钟12小时检查人：_ 复核人： 日期：_3.3.4.2.分装工序物料平衡：品名：黄连解毒散批号分装前重量kg实际产量kg废弃量尾料物料平衡检查人：_ 复核人： 日期：_3.3.5 单项验证结论：检查人： 审核人： 检查日期： 审核日期： 3.4黄连解毒散工艺验证成品质量检验3.4.1 验证标准：黄连解毒散成品质量标准3.4.2检验：按黄连解毒散成品内控质量标准检验验证产品的外观均匀度、装量、干燥失重等。3.4.2 成品检验结果：批号性状鉴别粒度外观均匀度干燥失重装量结论3.4.3 单项验证结论：检查人： 审核人： 检查日期： 审核日期： 4.混合时间4.1转速确认: 设备固定参数为12r/min，通过秒表记时确认.4.2混合时间确认:按生产工艺规程操作、以混合60最佳装量,在相同转速、不同混合时间条件下做三批实验料，分别测定其含量均匀度以确定生产工艺的最佳混合时间：第一批：混合时间设为15分钟（转速为12r/min）；第二批：混合机时间设为20分钟（转速为12r/min）；第三批：混合时间设为25分钟（转速为12r/min）； 上述分别做三批次。4.3 取样：混合结束后以取样钎分别从两个进料口进入V型混合机装料筒中，于不同深度在混合物料的5个点依次取样：1 上层，2 中上层，3中层，4 中下层，5 底部，各取20克左右，按照黄连解毒散半成品检验操作规程分别检验。总取样量100g。4.4 黄连解毒散混合料检测项目标准：项目1：灰黄色的粉末；气香、味辛。方法：目测。项目2：粒度，本品应全部通过5号筛，照散剂粒度检查法检查。项目3：外观均匀度，照外观均匀度检查法检查，应色泽均匀，无花斑、色斑。各取样点的检测项均符合半成品质量标准，则可证明混合的均一性。4.5 记录品名：黄连解毒散混合料混合时间性状粒度外观均匀度含量结论15min1234520min1234525min12345检查人：_ 复核人： 日期：_3.4.3 单项验证结论：检查人： 审核人： 检查日期： 审核日期： 十三、工艺验证结果评定与结论： 评定人: 年 月 日验证小组成员组长：组员：批准人： 年 月 日十四、 再验证再验证周期：壹年1 工艺、质量控制方法、主要原辅料改变时需要进行工艺再验证；2 生产批量数量级改变时需要进行工艺再验证； 3 更换关键设备时需做该设备适用性再验证；4 收集每年的生产数据做回顾性验证。17附表1检查日期清场检查内容无上批生产遗留物无上批生产遗留文件卫生整洁设备清洁设备状态标志齐全称量间是 否 是 否 是 否 是 否 是 否 混合间是 否 是 否 是 否 是 否 是 否 分装间是 否 是 否 是 否 是 否 是 否 检查结论确认车间主任：日 期：Q A： 日 期：附表1检查日期清场检查内容无上批生产遗留物无上批生产遗留文件卫生整洁设备清洁设备状态标志齐全称量间是 否 是 否 是 否 是